早期转换在CML治疗中的意义课件.pptx

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1、早期转换在CML治疗中的重要意义,TAS1940513,早期转换在CML治疗中的重要意义TAS1940513,内 容,CML患者伊马替尼治疗不耐受的早期转换CML患者伊马替尼治疗疗效欠佳伊马替尼疗效欠佳的定义和影响伊马替尼疗效欠佳患者的早期转换,内 容CML患者伊马替尼治疗不耐受的早期转换,自伊马替尼应用后的CML 生存(MD Anderson 经验),Kantarjian H. et al Blood. 2019 Mar 1;119(9):1981-7,时间（年）,生存率,自伊马替尼应用后的CML 生存(MD Anderson 经,但IRIS研究证实：不良反应是导致停药的重要原因之一,5.4

2、%,而不良事件所致的依从性 降低可能带来更为严重的后果,但IRIS研究证实：不良反应是导致停药的重要原因之一5.4%,Cortes J, et al. Blood. 2019;120(21):abstract 3782.,尼洛替尼300mg 每天两次,筛选,入组,基线,评估：FISH分析，RQ-PCR,研究结束,评估：BM细胞遗传学FISH分析RQ-PCR,患者初始接受任何剂量伊马替尼治疗且筛选前至少治疗3个月，发生一次1级或2级非血液学AE在医生给予最佳支持治疗的情况下，AE持续2个月，或伊马替尼治疗期间复发3次。允许伊马替尼AE导致治疗中断。,ENRICH因慢性轻度不良事件伊马替尼转换至尼

3、洛替尼,研究设计,Cortes J, et al. Blood. 2019;1,ENRICH因慢性轻度不良事件伊马替尼转换至尼洛替尼,基线时,纳入分析的 45 个患者共182 个1/2级伊马替尼相关非血液学不良事件大多数患者转化至尼洛替尼后改善或消除了伊马替尼相关AEAE改善: n = 130 (71.4%)消除伊马替尼相关AE: n = 117 (64.3%)46 个AE级别未变,Cortes JE, et al. ASH 2019. Abstract 3782.,ENRICH因慢性轻度不良事件伊马替尼转换至尼洛替尼基线时,伊马替尼转换至尼洛替尼: 分子学反应,转换至尼洛替尼与更强分子学反应

4、相关EOC 3时中位BCR-ABL1 减少 : 3.91 log (范围: 1.45-5.04)EOC 12时中位BCR-ABL1 减少 : 4.13 log (范围: 2.36-5.32),Cortes JE, et al. ASH 2019. Abstract 3782.,伊马替尼转换至尼洛替尼: 分子学反应转换至尼洛替尼与更强分子,换用尼洛替尼后大多数患者生活质量改善,EOC：周期结束；QoL：生活质量。*反映该时间点完成调查问卷的患者数据。,Cortes J, et al. Blood. 2019;120(21):abstract 3782.,更好,无变化,恶化,患者比例（%）,1周期

5、,3周期,6周期,9周期,12周期,1周期,3周期,6周期,9周期,12周期,既往24小时,既往7天,换用尼洛替尼后大多数患者生活质量改善EOC：周期结束；QoL,小 结,大多数患者转化至尼洛替尼后改善或消除了伊马替尼相关AE转换至尼洛替尼后可获得更深分子学反应换用尼洛替尼后大多数患者生活质量改善,小 结大多数患者转化至尼洛替尼后改善或消除了伊马替尼相关A,内 容,CML患者伊马替尼治疗不耐受的早期转换CML患者伊马替尼治疗疗效欠佳伊马替尼疗效欠佳的定义和影响伊马替尼疗效欠佳患者的早期转换,内 容CML患者伊马替尼治疗不耐受的早期转换,2019 ELN定义的疗效满意,3月,6月,12、24月,

6、MR5,细胞遗传学,Log下降,BCR-ABLIS,2019 ELN定义的疗效满意MR4MR4.51012101,Hanfstein B et al., e-pub Leukemia online, March 26th, 2019,PFS率,自诊断后的时间（年）,无进展生存(PFS)3个月时的BCR-ABLIS 10% vs. 10%,BCR-ABLIS n 5年,总生存(OS) 3个月时的BCR-ABLIS 10% vs. 10%,Hanfstein B et al., e-pub Leukemia online, March 26th, 2019,OS率,自诊断后的时间（年）,BCR-A

7、BLIS n 5年OS,无进展生存(PFS) 3个月时的Ph+ 35% vs. 35%,Hanfstein B et al., e-pub Leukemia online, March 26th, 2019,PFS率,自诊断后的时间（年）,35%35% Ph+ n,注：CHR：完全血液学反应； mCyR：次要细胞遗传学反应（Ph+ 36-65%）； PCyR：部分细胞遗传学反应（Ph+ 1-35%）； CCyR：完全细胞遗传学反应（Ph+ 0%）； MMR：主要分子学反应（ BCR-ABL IS 0.1% ）,2019中国CML指南：根据中国国情加入疗效欠佳,治疗时间疗效满意疗效欠佳治疗失败细

8、胞遗传学反应分子学反应细胞,疗效欠佳意味着什么?,与疗效满意相比，疗效欠佳更接近治疗失败疗效欠佳的患者，EFS和FFS显著降低,疗效欠佳意味着什么?与疗效满意相比，疗效欠佳更接近治疗失败,伊马替尼治疗6月疗效满意者EFS/TFS明显优于欠佳及失败患者,月,月,总体 转换,总体 事件,最佳欠佳失败,最佳欠佳失败,14 39 2,P0.001,26 69 6,P0.001,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,12,24,36,48,60,72,84,Cancer 2009;115:3709-18.,伊马替尼治疗6月疗效满意者月月总体 转换总体 事件最,伊马替尼治疗12个月时疗效欠佳

9、，EFS/FFS明显降低,Castagnetti et al, on behalf of the GIMEMA CML WP, ASH 2009.,EFS,FFS,伊马替尼治疗12个月时疗效欠佳，Castagnetti et,开始伊马替尼治疗的时间（月）,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,12,24,36,48,60,72,84,6,18,丧失CCyR的概率（%）,24%,0.1-1%（n=39）（CCyR，但未获得MMR）,伊马替尼治疗18个月未获得MMR的患者丧失CCyR机率为24%,Hughes et al. Blood. 2019;116:3758-

10、65.,4%,MMR（n=159）,开始伊马替尼治疗的时间（月）0102030405060708,内 容,CML患者伊马替尼治疗不耐受的早期转换CML患者伊马替尼治疗疗效欠佳伊马替尼疗效欠佳的定义和影响伊马替尼疗效欠佳患者的早期转换,内 容CML患者伊马替尼治疗不耐受的早期转换,伊马替尼剂量增加至800 mg/d后57%的患者无获益,在接受伊马替尼中位治疗14个月（范围：3-31个月）的280例患者中，有82例（29%）患者因疗效欠佳或治疗失败而增加剂量*剂量增加后的中位治疗时间为9个月（范围：1-28个月）伊马替尼剂量增加后，有44%的患者减量或治疗中断,Data cutoff: 20Aug

11、2019,伊马替尼剂量增加后的初步结果（n = 82）,患者比例（ %）,* 只允许伊马替尼治疗组增加剂量。* 剂量增加后有47例（57%）患者未获得任何改善，6例患者在剂量增加后维持伊马替尼800mg/d治疗6个月（n=14）或中断治疗（n=27），未获得改善。,*,Saglio G, et al. Haematologica. 2019;96(s2):58-59 abstract 145.,伊马替尼剂量增加至800 mg/d后57%的患者无获益在接,患者, %,Data cut-off: 20Aug2019.,Saglio G, et al. Haematologica. 2019;96(

12、s2):58-59 abstract 0145.,伊马替尼剂量增加至800 mg/d后45%患者停药,疗效欠佳/失败,不耐受疾病进展其它原因其它原因患者, %Data cut-o,伊马替尼疗效欠佳的CML慢性期患者换用尼洛替尼治疗获得更深程度分子学反应,伊马替尼疗效欠佳的CML慢性期患者,ENESTcmr: 伊马替尼 尼洛替尼,N = 207 1:1随机化分配，根据以下因素分层： 既往伊马替尼（ 36个月， 36个月）治疗，且既往干扰素（否， 12个月， 12个月）治疗,随机化,伊马替尼继续相同剂量治疗,尼洛替尼 400 mg BID,4年研究,RQ-PCR，实时定量聚合酶链反应。,研究终点主

13、要12个月内，确认无法检测到BCR-ABL的患者比例次要 基线时未获得反应的患者的分子学反应（MR4.5，无法检测到BCR-ABL）率每3个月通过RQ-PCR对主要终点和次要终点进行检测，并由位于澳大利亚阿德莱德的中心实验室进行评估无事件生存期安全性,患者接受伊马替尼治疗 2年，获得CCyR，但仍能检测到BCR-ABL*,* RQ-PCR灵敏度 4.5 logs。,Hughes TP, et al. Blood. 2019;120(21):abstract 0694.,ENESTcmr: 伊马替尼 尼洛替尼N = 2,ENESTcmr 研究入选伊马替尼治疗2年未获得CMR的CML-CP患者20

14、7例，随机给予尼洛替尼400 mg BID和伊马替尼治疗2例患者确认丧失MMR（每组各1例）,ENESTcmr研究换用尼洛替尼治疗获得更高MMR率,2年时MMR获得率,P = .006,24,28,P=0.0342,尼洛替尼400 mg BID伊马替尼400-600 mg QD,Hughes TP, et al. Blood. 2019;120(21):abstract 0694.,随访24个月数据,ENESTcmr 研究入选伊马替尼治疗2年未获得CMR的C,101,100,无法检测到BCR-ABL*,MR4.5,患者比例，%,* 检测敏感度 4.5-log。,98,96,尼洛替尼 400 m

15、g BID,伊马替尼 400-600 mg QD,n =,42.9,20.8,31.7,17.0,P = 0.0006,P = 0.01,随访24个月,Hughes TP, et al. Blood. 2019;120(21):abstract 0694.,ENESTcmr研究换用尼洛替尼治疗获得更高MR4.5和CMR,101100无法检测到MR4.5患者比例，%* 检测敏感度,RE-NICE研究: 换用尼洛替尼后显示累积MMR率更优的趋势,尼洛替尼 400 mg BID伊马替尼 400 mg BID,中位随访12个月时，68.9%,中位随访12个月时， 22.1%,P=0.0271,治疗开始

16、后的时间（月）,累积MMR发生率,0,5,10,15,20,伊马替尼400 mg QD一线治疗18-24个月获得CCyR但未获得MMR的早期CML-CP患者，接受尼洛替尼400 mg BID（n=10）或伊马替尼400 mg BID（n=11）治疗。,Goh HG, et al. 16th EHA . Abstract 0695,RE-NICE研究: 尼洛替尼 400 mg BID中位随访,ENABL研究:伊马替尼治疗分子学反应欠佳患者转至尼洛替尼可获益,多中心，开放性，单臂研究，旨在评估尼洛替尼300 mg BID对伊马替尼治疗获得CCyR但分子学反应欠佳的Ph+ CML患者的疗效伊马替尼分

17、子学反应欠佳定义伊马替尼治疗至少1年后未获MMR（BCR-ABL0.1% IS）（组1）或者BCR-ABL升高大于1个数量级（伊马替尼治疗过程中任一时点的ABL转录水平）（组2）研究终点主要终点 尼洛替尼治疗12个月后BCR-ABL转录本与标准化基线值的对数级改变次要终点 包括MMR率和尼洛替尼的安全性/耐受性,Ailawadhi S, et al. Blood. 2019;118(21):1193 abstract 2771.,ENABL研究:伊马替尼治疗分子学反应欠佳患者转至尼洛替尼,18名患者入组，17名患者在基线时获得CCyR中位尼洛替尼治疗时间为 17 个月 (3-34个月)转换后所

18、有患者维持CCyR 83%患者获得MMR*,Ailawadhi S, et al. Blood. 2019;118(21):1193 abstract 2771.,*共15个可评估患者，其中10 个患者在3个月后获得,ENABL研究:伊马替尼治疗分子学反应欠佳患者转至尼洛替尼可获益,18名患者入组，17名患者在基线时获得CCyRAilawad,David T, et al. 2019 ASH,TIDEL-II： 24个月数据显示尼洛替尼治疗获得更高的MMR率,患者百分比（%）,66%,9%,11%,所有患者初始治疗剂量为伊马替尼600mg/d，如疗效欠佳（3，6，12个月分别小于10%， 1%

19、和0.1%），则加量至800mg/d。3个月后仍未获得相应BCR-ABL效应则换用尼洛替尼。,总体上，虽然只有20%患者换用了尼洛替尼，但与TIDEL-I单纯伊马替尼加量相比，MMR与CMR明显升高,David T, et al. 2019 ASHTIDEL-,n = 188, 1:1 随机分组,CML-CP3个月CyR6个月PCyR12个月 CCyR,随机,伊马替尼600 mg QD,尼洛替尼400 mg BID,6个月时CCyR或不耐受的患者允许换药治疗,正在进行的临床研究：LASOR,拉丁美洲，欧洲，亚洲；PI Cortes, le Coutre,n = 188, 1:1 随机分组CML-CP随伊马替尼60,总 结,伊马替尼不耐受患者换用尼洛替尼后可获益伊马替尼治疗疗效欠佳患者预后相对较差伊马替尼加量无明显临床获益伊马替尼疗效欠佳患者换用尼洛替尼后可达到更好治疗反应,总 结伊马替尼不耐受患者换用尼洛替尼后可获益,