HER阳性转移性乳腺癌的治疗策略ppt课件.ppt

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1、主要内容,HER-2阳性MBC的概述HER2阳性MBC的一线治疗HER2阳性MBC曲妥珠单抗治疗疾病进展后的治疗新药临床研究进展,MBC,不可治愈疾病, OS 2-3年治疗策略内分泌治疗化疗靶向治疗,HER2,17-30%过表达促进细胞的增殖和存活增加PD风险, 减少PFS,OS不良的预后因子,HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关,Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177182.,时间（月）,总生存概率,无疾病生存概率,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2扩增（

2、5个拷贝）,HER-2扩增（5个拷贝）,HER-2扩增（2个拷贝）,HER-2扩增（2个拷贝）,曲妥珠单抗改善了HER2阳性MBC总生存,Dawood et al 2010,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,60,Time from diagnosis (months),HER2 阳性, 曲妥珠单抗 (n=191)HER2 阴性 (n=1782)HER2 阳性, 不含曲妥珠单抗 (n=118),Probability of survival(%),HER2, human epidermal growth factor receptor 2,如今HER2阳性MBC

3、和HER2-阴性MBC有相当的生存结果,曲妥珠单抗单药治疗MBC的疗效,Baselga J,et al.Semin Oncol.1999;26(4 Suppl 12):78-83.Baselga J,et al.Eur J Cancer. 2001;37 Suppl 1:18-24. Vogel CL,et al.Oncology.2001;61Suppl 2:37-42.Baselga J,et al.J Clin Oncol. 2005 1;23(10):2162-71.,曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌中的研究,HERANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006,辅助,一

4、线,H0648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEA,二线,NOAHaMDACCaGeparQuattro大量 Phase II 研究,新辅助,H0649gGBG-26BO17929EGF104900大量 Phase II 研究,EBC,MBC,手术,复发,进展,主要内容,HER-2阳性MBC的概述HER2阳性MBC的一线治疗HER2阳性MBC曲妥珠单抗治疗疾病进展后的治疗新药临床研究进展,Issues,1. 一线方案的询证医学证据？2. 是否可以用三联方案？3. 是否可以和内分泌联合治疗HR,HER-2同时阳性的患者？,H0648g,目的：曲妥珠

5、单抗联合化疗治疗Her-2+ MBC的疗效和安全性首要终点：TTP次要终点：ORR、DR、TTF, OS中位随访时间：30 个月,Slamon et al. N Engl J Med 344:783-792,2001,R,HER2+(IHC2+/3+)MBC,#既往未接受过蒽环类抗生素治疗； &既往接受过蒽环类抗生素治疗。,化疗+曲妥珠单抗#化疗+曲妥珠单抗（N=143） &紫杉醇+曲妥珠单抗（N=92）,仅化疗#化疗（N=138） &紫杉醇单药（N=96）,11,H0648g: 曲妥珠单抗联合化疗相对于单纯化疗有着显著的生存获益,Slamon et al. N Engl J Med 344:

6、783-792,2001,12,H0648g: 曲妥珠单抗+紫杉醇OS延长最多(紫杉醇亚组、HER2 3+),1.00.80.60.40.20,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50,18,25,时间 (月),+40%,紫杉醇亚组分析,曲妥珠单抗 + 紫杉醇紫杉醇,总 生 存 概 率,7个月,13,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392,M77001,目的：曲妥珠单抗+多西他赛一线治疗HER2+ MBC 的疗效和安全性主要终点 ：ORR次要终点 ： 缓解时间, TTP, TTF, OS,Michel Marty et al

7、J Clin Oncol，Vol23,2005,R,HER2+(IHC 3+ / FISH +)MBC,联合组 （N=92）多西他赛100mg/m2IV,q3W,6个周期+曲妥珠单抗 4mg/kg 2mg/kg, qw，至 PD,单药组 （N=94）多西他赛 100mg/m2IV,q3W,6个周期,14,M77001: 曲妥珠单抗+多西他赛较多西他赛单药显示出疗效的优势,Michel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2005,15,M77001: OS,Michel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2005,SO,16,M77001:

8、 OS,Michel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2005,17,两项关键性研究的结论,Slamon 2001；Marty et al 2005,18,1.哪种药物联合曲妥珠单抗有最佳的循证证据 -紫杉类!,曲妥珠单抗+长春瑞滨: ORR,19,HERNATA 专题JCO 2010,研究设计患者特征有效性耐受性结论,North EuropeJCO, 2011, 264-271,曲妥珠单抗+长春瑞滨/曲妥珠单抗+多西他赛,p=0.67,P=0.98,Andersson, JCO 2010,* 2/3 的患者接受30 mg/m D1, D8 q3w ， 1/3 接

9、受 35 mg/m D1, D8 q3w,研究未能显示哪个方案更有效，但长春瑞滨联合方案的不良反应明显少,p0.0001,p=1.00,曲妥珠单抗+长春瑞滨/多西他赛,由于毒性反应而治疗中断: 多西他赛 20.1 vs 长春瑞滨 6.5% (p0.001),p0.001,p=0.81,p0.001,p=0.006,p=0.003,p0.0001,p=0.72,p=0.03,p=0.3,p=0.0053,p=0.11,Andersson, JCO 2010,亚组分析,更多试验: 曲妥珠单抗联合吉西他滨治疗生存获益,OShaughnessy et al. Clin Breast Cancer. 2

10、002;3(suppl 1):17-20Christodoulou et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003; 22:42. Abstract 166.,ORR(%) CR PR中位TTP(月)中位OS(月),OShaughnessy et al. 2004(n=61),Christodoulou et al. 2003(n=28),383355.814.7,364327.818.7,24,Issues,1. 一线方案的询证医学证据？2. 是否可以用三联方案？3. 是否可以和内分泌联合治疗HR,HER-2同时阳性的患者？,曲妥珠单抗 (qw) 紫杉醇 (175 m

11、g/m2 q3w),曲妥珠单抗 (qw) 紫杉醇 (175 mg/m2 q3w) 卡铂 (AUC 6 q3w),(a) Robert et al., San Antonio 2002 ; (b) Forbes et al, ASCO 2006,HP,194(a),36%,TTP,曲妥珠单抗 (q3w) 多西紫杉醇 (100 mg/m2 q3w),曲妥珠单抗 (q3w) 多西紫杉醇(75 mg/m2 q3w ) 卡铂 (AUC 6 q3w),HD,HDC,263 (b),73%,10.5个月,有显著差异,无显著差异,US Oncology, BCIRG 007,HPC,R,R,RR,52%,6.

12、9个月,11.2个月,73%,10.5个月,27,CHAT,目的：曲妥珠单抗+多西他赛加或不加卡培他滨一线治疗HER2+ MBC主要终点：ORR次要终点：PFS；TTP；OS；安全性,Andrew et al JCO.2008.21.6531,HER2+（IHC 3+ or FISH +）MBC/LABCN=225,曲妥珠单抗(H): 8 mg/kg 负荷剂量 6 mg/kg, q3w多西他赛(T): 75 mg/m2 , q3w卡培他滨(X): 950 mg/m2 bid Day1-14, q3w至PD,曲妥珠单抗(H) 8 mg/kg 负荷剂量 6 mg/kg,q3w多西他赛(T): 10

13、0 mg/m2 q3w至 PD,R,28,CHAT: HTX v HT,Andrew et al JCO.2008.21.6531,29,CHAT: HTX 延长 PFS,Andrew et al JCO.2008.21.6531,30,CHAT: HTX 延长 TTP,Andrew et al JCO.2008.21.6531,1.00.80.60.40.20,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50,31,亚组分析,2.曲妥珠单抗能否与双药化疗联合应用? -可以!,但是, 还取决于,Issues,1. 一线方案的询证医学证据？2. 是否可以用三联方案？3. 是否可以和内

14、分泌联合治疗HR,HER-2同时阳性的患者？,TAnDEM,患者人群绝经后IV期HER2+, ER+ and/or PgR+既往未针对MBC进行过化疗允许既往对MBC进行过内分泌治疗,随机化,曲妥珠单抗 (H)4 mg/kg 负荷剂量 2 mg/kg qw + 阿那曲唑(A) 1mg/day 直到疾病进展(n=103),阿那曲唑(A) 1 mg/day 直到疾病进展(n=104),Kaufman et al. J Clin Oncol 2009; 27: 5529-5537.,目的 ：阿那曲唑加或不加曲妥珠单抗一线治疗HR, HER-2 同时阳性的MBC主要终点：PFS次要终点：CBR, OR

15、R, TTP, DR, OS、2y年生存率、安全性 （包括心脏功能）,35,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,months,0.0,Kaufman et al. J Clin Oncol 2009; 27: 5529-5537.,PFS,TAnDEM: PFS 翻倍,36,*阿那曲唑（A）单药组中，70%（73/104）的患者后来也接受了曲妥珠单抗的治疗。,0.8,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,月,中位OS,28.5 月23.9 月,1.0,0.6,0.4,0.2,0.0

16、,A + H,A,TAnDEM: OS,OS,Kaufman et al. J Clin Oncol 2009; 27: 5529-5537.,37,Clemens M, et al. Poster presented at ASCO BC Symposium 2007 (Abstract 231),*Wilcoxon test gives more weight to early timepoints than the log-rank test used in the pre-planned analyses,TAnDEM：OS,月,排除了从阿那曲唑组转到赫赛汀组治疗组的患者,11.3,9

17、5% CI,22.8, 42.47.6, 38.1,Wilcoxonp value*,0.048,mOS(m),28.517.2,Events,5820,A + H (n=103)A (n=31),0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60,1.00.80.60.40.20,概 率,38,4.芳香化酶抑制剂是否可以联合曲妥珠单抗? -可以,但是,帕妥珠单抗,HER2,曲妥珠单抗,细胞核,帕妥珠单抗,CLEOPATRA,CLEOPATRA: PFS,主要内容,HER-2阳性MBC的概述HER2阳性MBC的一线治疗HER2阳性MBC曲妥珠单抗治疗疾病进展后的治疗新药临

18、床研究进展,曲妥珠单抗进展后再治疗：Hermine研究,HER2+ MBC患者入组（n=623),H一线治疗（n=221),H二线治疗（n=138),H三线治疗（n=243 ),未知既往治疗（n=21),第1次进展后继续H治疗30天（n=107),进展或疾病进展30天以内停止H治疗（n=70),未知进展日期（n=8),研究期间无进展（n=36),H：赫赛汀,Extra JM,et al. Oncologist. 2010;15(8):799-809,主要目的：描述和更新HER2阳性MBC患者的OS7年后开始H一线治疗,2年一线患者的 总生存率估计： 58%,年,220例患者H一线治疗的7年总生

19、存率估计是17，中位OS为2.5年,Hermine研究：曲妥珠单抗治疗进展后继续使用曲妥珠单抗的获益7年随访,E. Charles-Antoine: 2011 ASCO, Abstract 617,HER2阳性 MBC既往一线曲妥珠单抗+紫杉类 或曲妥珠单抗单药或非紫杉类(n=156),GBG-26 研究,von Minckwitz et al 2008,HER2, human epidermal growth factor receptor 2;MBC, metastatic breast cancer; R, randomisation; bid, twice a day; q21d, e

20、very 21 days; q3w, every 3 weeks,R,Trial conducted by: GBG, AGO, CEGOG, BOOG, Slovenia, DBG, CR-UK, BIG,既往使用蒽环类、紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗以前未用过卡培他滨可测量病灶LVEF正常,拉帕替尼1250 mg/d po qd + 卡培他滨2000 mg/m2/d po 1-14 q 3 wk,卡培他滨 2500 mg/m2/d po 第1-14天 q 3 wk,分层病灶部位病变分期,*转移性病变必须用曲妥珠单抗治疗,n=528,随机分组,EGF100151:曲妥珠单抗治疗进展后卡培他滨拉帕替

21、尼治疗HER2阳性MBC的随机研究,EMEA lapatinib SmPC;US lapatinib PI 2007; Ryan et al 2008,A中位TTP (月)患者既往都接受过紫杉类，蒽环类和曲妥珠单抗,EGF100151:曲妥珠单抗治疗进展后拉帕替尼+卡培他滨显著延长了HER2阳性MBC的TTP,1.3 月,时间 (周),10,0,20,40,50,60,70,80,100,30,18.3(4.2)a,23.9(5.5)a,拉帕替尼+ 卡培他滨卡培他滨,Hazard ratio=0.72p=0.008,90,0,20,40,60,80,100,进展概率(%),GBG-26研究曲妥

22、珠单抗一线治疗进展，换用卡培他滨继续联合曲妥珠单抗延长TTP,von Minckwitz et al 2007,曲妥珠单抗+ 卡培他滨,卡培他滨,TTP概率,24.3(5.6)a,36.9(8.5)a,120,10,0,20,40,50,60,70,80,100,30,90,110,时间(周),a中位随访时间: 11.8 月,1.00.80.60.40.2 0,联合赫赛汀治疗，无进展生存时间更具优势,HR 0.69,P=0.03,GBG-26：联合曲妥珠单抗改善总生存,7477,6668,5059,3347,2127,1015,86,31,21,20.4a,HR=0.76 (双侧检验 p=0.

23、26;单侧检验 p=0.13),25.5a,a中位生存月,von Minckwitz G et al. J Clin Oncol (2008; 26: abs 1025.,曲妥珠单抗+ 卡培他滨,卡培他滨,0,1.00.80.60.40.2 0,10,20,30,40,自第一次进展起时间 (月),OS概率,研究结果显示，患者一线都使用赫赛汀治疗，即时在疾病进展后，换用化疗药物继续联合使用，仍然长期有效。,拉帕替尼1000 mg qd + 继续曲妥珠单抗 2 mg/kg qw (n=148),HER2阳性MBC (FISH) 既往曲妥珠单抗为基础的方案治疗后进展(prior chemo / He

24、rceptin therapies = 4-5 / 3),拉帕替尼1500 mg qd(n=148),R,EGF104900:曲妥珠单抗治疗进展后拉帕替尼曲妥珠单抗治疗HER2阳性MBC的随机研究,OShaughnessy et al 2008,PD 4周后交叉 (73 pts),主要终点: 无进展生存(PFS),PFS概率,0,10,20,30,40,自随机后时间, 周,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,50,60,患者人数,148148,7353,4221,2713,85,20,曲妥珠单抗 + 拉帕替尼拉帕替尼HR=0.73; p=0.008,OShaughnessy et

25、al 2008,12.0,8.1,EGF104900:一线曲妥珠单抗治疗进展后曲妥珠单抗+拉帕替尼显著延长PFS,Blackwell et al 2010,a中位OS (月),时间 (月),148148,8865,4328,1,2513,6447,121102,生存概率(%),0,20,40,60,80,100,0,10,20,25,5,15,30,35,14.0a,9.5a,曲妥珠单抗 + 拉帕替尼 (n=146)拉帕替尼 (n=145),Hazard ratio=0.74p=0.026,Not within EMEA-approved indication for Herceptin,EG

26、F104900:一线曲妥珠单抗治疗进展后曲妥珠单抗+拉帕替尼显著延长OS,T-DM1,Emtansine 释放,抑制微管聚合,细胞内摄,HER2,LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.,T-DM1,溶酶体,细胞核,EMILIA 研究设计,分层因素: 全球范围, MBC或不可手术的LABC既往化疗次数, 出现内脏转移主要终点: 独立评审的PFS, OS, 及安全性 次要终点: 研究者评估的PFS, ORR, 缓解时间, 症状进展时间,1:1,HER2+ (central) 局部晚期或转移性乳腺癌 (N=980)既往紫杉类和曲妥珠单抗治疗 转移性乳腺癌治疗后疾病进展或辅助治疗6个月内的疾病进展,PD,T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV,卡培他滨1000 mg/m2 口服 bid, days 114, q3w+ 拉帕替尼1250 mg/day 口服 qd,PD,