疼痛机制研究进展.docx

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1、痛苦机制讨论进展2001年，国际痛苦讨论协会（IASP）对痛苦进行了新的定义：痛苦是与实际的或潜在的组织损伤相关联的不偷快感觉和心情体验，或用这类组织损伤的词汇来描述的自觉症状；对于无沟通力量的个体，决不能否认其存在痛的体验，需实行适当措施来缓解痛苦的可能性。痛苦就其生物学意义来讲是一种警戒信号，表示机体已经发生组织损伤或预示即将患病损伤而通过神经系统的调整引起一系列防备反应，假如痛苦长期持续不止，便失去警戒信号的意义，对机体构成一种难以忍受的精神熬煎，严峻影响学习、工作、饮食和睡眠，最终因生活质量降低而产生不行忽视的经济和社会问题。现就痛苦机制讨论进展作一综述。一、痛苦的解剖生理学痛苦是由肯

2、定的刺激（损害性刺激）作用于外周感受器（损害性感受器）换能后转变成神经冲动（损害性信息），循相应的感觉传人通路（损害性传人通路）进人中枢神经系统，经脊髓、脑干、间脑中继后直到大脑边缘系统和大脑皮质，通过各级中枢整合后产生痛苦感觉和痛苦反应。损害性感受器是游离于外周的神经末梢，广泛分布于机体的皮肤、肌肉、关节和内脏组织，直接接受损害性刺激或间接被致痛物质所激活。脊髓后角汇聚来自外周的传人神经及来自脑干和大脑皮质的下行投射神经，加上后角局部中间神经元，组成简单的神经网络，并含有丰富的生物活性物质，接受、传递和加工处理损害性传人信息。丘脑和大脑皮质是痛觉的高级中枢，除嗅觉冲动外，任何感觉传人信号都经

3、丘脑整合到达大脑皮质。近年来，随着正电子放射断层扫描、单光子放射断层扫描和功能磁共振技术的进展及应用，可以直观地观看痛苦发生、进展过程中不同脑区的变化，对皮质在痛苦中的作用也有更多的熟悉。有讨论表明，急性痛苦和神经病理性痛苦激活的脑区范围不同，急性痛苦激活对侧脑区，包括大脑体感区、前扣带回、脑岛和前额皮质，提示这些脑区参加急性痛苦的中枢信息加工。而下肢神经损伤所致的持续性神经病理性痛苦激活双侧的脑岛、后叶、前额叶外侧下部、后扣带皮质和右侧的前扣带回，表现为区域脑血流图增加。值得留意的是，当前扣带回皮质活动增加时，丘脑活动反而下降，提示前扣带回的痛觉信号可能并非由脊髓丘脑束传导，而由脊髓下丘脑束

4、传导，这正是介导痛觉心情成分的边缘系统，因此神经病理性痛苦总是伴随剧烈的心情反应。总之，脑成像讨论表明，不同的皮质区域参加不同性质的痛觉信息加工，生理性痛觉信息主要在丘脑的特异性核团和皮质的体感区进行加工整合，而与边缘系统有亲密联系的皮质区整合病理性痛苦的传人。二、痛觉调制机制（一）痛觉调制的外周机制损害性刺激引起外周组织释放和生成多种化学和细胞因子，参加激活和调制损害性感受器，其包括：组织损伤产物如缓激肽、前列腺素、5-经色胺、组织胺、乙献胆碱、三磷酸腺昔（ATP）、H和K等；感觉神经末梢释放的谷氨酸、P物质、钙降素基因相关肽、甘丙肽、胆囊收缩素、生长抑素和一氧化氮等；交感神经释放的神经肽、

5、去甲肾上腺素和花生四烯酸代谢物等；免疫细胞产物如白介素、阿片肽和激肽类等；神经养分因子;血管因子如一氧化氮、激肽类和胺类等。该类介质直接激活损害性感受器，使高阑值痛觉感受器转化为低闭值痛觉感受器，产生痛觉致敏。此外，损害性刺激可引起外周敏感化的形成，其机制为各种损害性刺激（机械刺激、炎症和化学刺激）使传人神经纤维末梢上特异的受体或离子通道的感受阑值降低、数量增加，或通过对电压依靠性阳离子通道的调整使初级传人神经纤维末梢细胞膜的兴奋性增加，致使正常时不能引起痛苦的低强度刺激也能激活损害性感受器，导致痛苦的发生。其主要表现为以下3种形式。1 .损害性感受器的激活依靠性敏感化：感受器上特异的受体和离

6、子通道被激活后自身特性发生转变，开放阑值降低，使损害性感受器对后续刺激的敏感性上升。如辣椒素受体（VRI）在受到热的或辣椒素刺激后，通道的开放阂值降低，相同程度的刺激引起受体放电幅度增加，与热刺激过敏的变化时相全都。2 .损害性感受器的调制：受损的组织细胞及浸润到损伤组织的炎性细胞等释放的炎症介质，如前列腺素、缓激肽、组胺、5-轻色胺、ATP和神经生长因子等，通过细胞内信号转导的级联机制使损害性感受器的受体、离子通道磷酸化，进一步使损害性感受器的感受阑值降低，细胞膜的兴奋性增加。3 .损害性感受器的改造：初级感觉神经元的递质、受体和离子通道的数量或结构的长时间转变，并与神经元的生存有关。炎症状

7、况下，感觉神经末梢上酸敏感性离子通道（ASIC）、VRI及对河豚毒耐受的钠离子（TTXR钠）通道的表达上调，增加感觉神经末梢对炎症介质和损害性刺激的敏感性。外周敏感化的形成说明传人神经纤维末梢对损害性刺激并非是简洁的换能作用，而是在换能过程中发生主动性变化。深入讨论外周敏感化发生气制对发觉新的痛苦治疗靶点及超前镇痛的临床应用可起到乐观的推动作用。（二）痛觉调制的中枢机制外周痛觉感受器激活阂值的降低导致外周敏感化，中枢敏感化则很大程度是在外周敏感化的基础上形成的，不断的外周刺激导致传人纤维在脊髓后角持续释放神经递质、细胞因子、P物质等，作用于后角神经元，导致后角神经元对外来的传人信号兴奋性增高、

8、感受野拓宽、对损害或非损害刺激的反应增加。随着时间的变更，对于痛苦中枢机制的熟悉经受了多种学说。1.闸门掌握学说：受NoordenbOS感觉交叉理论的影响，Me1Zack和Wall于1965年提出闸门掌握学说（或称为门控理论），认为节段性调制的神经网络由初级传入A和C纤维、后角投射神经元（T细胞）和胶质区抑制性中间神经元（SG细胞）组成，SG细胞起着关键的闸门作用。A、C传人均能激活T细胞，但对SG细胞的作用却有所不同，A0传人兴奋SG细胞，而A0和C传人抑制SG细胞。因此，损伤引起Aa和C纤维活动使闸门打开，结果痛传人畅通，当诸如轻揉皮肤等刺激兴奋AP传人时，SG细胞兴奋，闸门关闭，抑制T细

9、胞活动，削减或阻碍损害性信息向中枢传递，使痛苦得到缓解。20世纪70年月，生理学和行为医学的讨论更加强调痛苦体验的诱发心情和认知对痛苦的影响，并发觉体内存在独立的下行痛苦抑制通路，而这些方面的调整超出了闸门部位。因此，MelZaCk和CaSey于1968年对闸门掌握学说进行了补充，Wall等也在1978年和80年月初作了两次修正，认为影响痛苦的闸门有3个方面：输人纤维、髓内分节段反应和下行掌握。从而进一步强调心理因素对痛苦的影响和下行抑制通道的作用。30年来，闸门掌握学说得到大量试验和临床资料的支持，推动了痛苦生理、药理和治疗学的讨论和进展，理疗学中闻名的经皮电刺激神经疗法（TENS）、脊髓电

10、刺激疗法（SCS）和MCGill痛苦问卷（MPQ）都以此为依据。由于该学说的试验基础是基于生理状态下脊髓痛觉信息传递机制的讨论结果，所以对病理性痛觉过敏、触诱发痛和自发痛（包括幻肢痛）的解释仍不全面。2 .内源性痛觉调制系统阁：民间用鸦片止痛已有很长的历史，直到1973年有试验证明阿片受体的存在。1975年有讨论发觉，脑内存在内源性阿片肽亮氨酸脑啡肽和甲硫氨酸脑啡肽作为阿片受体的内源性配体。随后又相继发觉了其他阿片肽，归纳起来有脑啡肽、内啡肽和强啡肽三大类。在此基础上，20世纪70年月提出的内源性痛觉调制系统包括脑内具有镇痛作用的结构和相关的化学物质所形成神经网络，但讨论最多、了解较为清晰的是

11、下行抑制系统。在该系统中处于关键地位的是中脑中心导水管四周灰质（PAG）,有试验证明，凡激活高级中枢所产生的镇痛效应，大都通过PAG得以实现。当然，内源性痛觉调制系统不是单一的，脑内有很多结构，包括脑干的中缝背核、蓝斑，下丘脑的室旁核、视上核和弓状核，边缘系统的海马、隔区和杏仁等，都具有镇痛作用。在中枢神经系统中，除阿片肽以外，还有5经色胺、乙献胆碱和加压素等都是内源性痛觉调制的基础。3 .可塑性转变/中枢敏感化一痛觉调制的分子机制：分子生物学的进展对痛苦医学产生了极大的推动作用，查找痛苦靶分子取得肯定程度的胜利，但尚未充分发挥其优势和效能，如能选择性阻断一些受体和离子通道，有可能发挥较好的镇

12、痛作用（4。目前有讨论表明，神经元可塑性变化/中枢敏感化在痛苦的产生和维持中具有关键作用，主要表现为以下4个方面。脊髓后角神经元的敏化阁：脊髓敏化早期的快速激活作用主要由N一甲基一D一天冬氨酸（NMDA）受体介导，而后期长时程敏化主要由NMDA受体和神经激肽I（NKD受体共同参加。外周神经损伤引起兴奋性氨基酸（EAAs）在脊髓后角释放增多，激活脊髓突触后和突触前的NMDA受体，使神经元的兴奋作用放大，导致神经元敏化。同时，外周神经损伤还导致传人神经突触大量释放P物质，通过激活和增加神经元细胞膜的NKI受体密度诱导脊髓后角神经元的敏化，联合使用NKl和NMDA受体拮抗剂可以协同抑制脊髓后角神经元

13、敏化导致的持续痛苦状态，因此SP/NKI受体机制在脊髓后角神经元敏化的形成和维持中起重要的协同作用。此外，使君子酸（AMPA）受体介导的快速激活以及各种代谢型谷氨酸（mG1U）受体亚型的功能转变等机制在脊髓敏化的形成和维持中也可能具有重要作用，对此目前尚无定论，有待更深人的讨论。脊髓抑制性调制系统功能的抑制：外周神经损伤后，脊髓神经元内的阿片受体结合力降低，同时NMDA受体介导的磷酸化作用可能会转变阿片受体与G蛋白的藕合力量，或转变阿片受体依靠的离子通道的活性。爹氨基丁酸能抑制系统则可从受体激活产生的超极化抑制转变成为去极化激活现象，同样产生去极化效应，从而使抑制性功能减弱，中枢神经网络的兴奋

14、性提高，表现出中枢敏化现象。上脊髓神经元的敏化和下行调制系统活性的转变：讨论表明，脊髓以上的丘脑、大脑皮质躯体感觉区及中脑灰质的神经元参加痛觉过敏，而神经损伤后，下行易化调制系统功能的转变则可能参加脊髓敏化的维持。胶质细胞的作用：胶质细胞广泛分布于大脑和脊髓，占中枢神经细胞总数的7O%以上，与神经细胞共同构成对中枢神经系统（CNS）调控的立体网络，维持CNS内稳态，调整神经递质代谢和突触信息传导。传统的观念认为神经胶质细胞仅对神经元起支持和养分作用，而不具有细胞之间的信号传递功能，然而有讨论表明，胶质细胞在神经调制、神经养分和神经免疫方面起关键作用，而且神经胶质细胞的激活与痛觉过敏的产生和痛苦

15、持续状态有亲密关系。胶质细胞激活后能产生和释放大量细胞因子、炎性介质和神经活性物质，包括与痛苦相关的活性物质，如氧自由基、一氧化氮、ATPs花生四烯酸、白三烯、前列腺素、EAAs、神经生长因子和肿瘤坏死因子等，还可以促进神经末梢包括初级传人神经释放P物质和EAAs,触发一系列简单的反应；释放神经活性因子，包括痛苦相关的活性物质，引起一系列生化和病理反应，参加脊髓痛苦调制过程，从而导致痛觉转变或痛觉过敏。目前，小胶质细胞已经成为新型镇痛药物的靶点。综上所述，痛苦是由体内、外损害性刺激引起的一种简单的心理生物学过程。半个世纪以来，医学界对痛苦机制的熟悉有了长足的进展，但由于痛苦形成和维持的参加因素简单，目前仍旧存在很多未知领域，需要进一步深入讨论。