年产5200万瓶大输液(葡萄糖注射液)车间GMP工艺设计.docx

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1、 课 程 设 计 说 明 书题目： 年产5300万瓶大输液（葡萄糖注射液）车间GMP工艺设计 院 系： 制 药 工 程 系 专业班级： 制药工程07-1班 学 号： 2 0 0 7 1 3 2 8 6 学生姓名： 张 世 平 指导教师： 江 章 应 2011年 1 月 6 日安徽理工大学课程设计（论文）任务书 化学工程学院 制药工程系学 号200713286学生姓名张世平专业（班级）制药工程07-1班设计题目年产5300万瓶大输液（葡萄糖注射液）车间GMP工艺设计设技术参数计 （1） 年工作日 255天。（2） 生产班制 一天两班，按每班6h生产计。（3） 产品规格 500ml/瓶，玻璃瓶。设

2、计要求（1） 根据上述条件设计一条完整的GMP生产线，写出完整的设计说明书，完成相关的附图。（2） 合理选择设计方案、工艺操作参数和计算公式，计算准确。（3） 设计计算说明书书写规范，文字准确简练，图标清晰规范。（4） 设备主要技术参数符合国家标准。（5） 前言、后记及参考文献。工作量设计计算说明书一份，GMP工艺流程图一份。工作计划设计时间二周2010年12月27日布置设计任务；12月28日至12月31日）完成设计方案的选定和初步设计计算；2011年1月4日至1月7日完成设计计算说明书抄写及绘图、装订。参考资料制药工艺给水系统、制药工程课程设计、药厂反应工程与车间设计等指导教师签字系主任签字

3、2010年12月20日目录第一章 前言1.1 简介 大输液为大容量注射剂，是我国医药行业五大类重要制剂之一，在临床上应用广泛。 随着我国医疗技术的进步和人民生活水平的提高，近十多年来，输液剂的研究取得了令人瞩目的成绩。目前，我国经批准上市的新品种达100余种；输液产量从1990年的6.34亿瓶增加到2003年的35亿瓶，输液剂的种类也发生了很大的变化，进一步满足了临床治疗的需要。输液又名打点滴或者挂水。是由静脉滴注输入体内的大剂量（一次给药在100ml以上)注射液。通常包装在玻璃或塑料的输液瓶或袋中，不含防腐剂或抑菌剂。使用时通过输液器调整滴速，持续而 稳定地进入静脉，以补充体液、电解质或提供

4、营养物质。由于其用量大而且是直接进入血液的，故质量要求高，生产工艺等亦与小针注射剂有一定差异。 1.2 输液的分类及临床用途1电解质输液 用以补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。2营养输液 用于不能口服吸收营养的患者。营养输液有糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳输液等。糖类输液中最常用的为葡萄糖注射液。氨基酸输液与脂肪乳输液将在后面专门论述。3胶体输液 用于调节体内渗透压。 胶体输液有多糖类、明胶类、高分子聚合物类等，如右旋糖酐、淀粉衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。 1.3 输液的质量要求1、在无菌、澄明度及无热源这三项，应更加特别注

5、意，它们也是输液生产中经常出现的主要问题。2、含量，色泽，pH也应符合要求。pH应在保障疗效和制品稳定的基础上，力求接近人体的pH，过高或过低都会引起酸碱中毒。 3、输液的渗透压应调为等渗或偏高渗，这样可不引起血象的任何异常变化。4、此外，输液还要不得含有引起过敏反应的异性蛋白和降压药物，不得损害肝、肾。5、输液不得添加任何抑菌剂，并在存储过程中质量稳定第二章 工艺设计与说明2.1 工艺流程图 2.2处方概述2.2.1 处方【5%葡萄糖输液处方】 注射用葡萄糖 25g 1% 盐酸适量 注射用水 加至500 ml2.2.2 辅料的选择原则任何药剂在制备过程中都要选用一些辅料。在片剂的处方中除主药

6、粉末外，还常常根据需要加入稀释剂、润滑剂（或助流剂）、崩解剂等附加剂。由于剂型因素对药物吸收及生物利用度等有很大的影响，片剂中药物及添入的附加剂均能影响片剂的崩解及主药的释放、吸收。因此辅料是制备片剂的重要材料，它不仅是原料赋形的基础，还由于本身具有的性质，对片剂的制备工艺、稳定性、安全性、产品质量、疗效等有重要影响。选择辅料一般基于如下原则：a) 加入辅料应增加药物的物理及化学稳定性。b) 辅料与药物混合后所得的混合物料应有适当的流动性和分散性。c) 选用辅料应能提高至少不妨碍制剂的药效d) 辅料的加入不会增添制剂的毒副反应，最好能改善制剂质量。2.3 制药用水制备本工艺制备500 ml 5

7、%葡萄糖输液，需要大量的注射用水，本工艺中以饮用水为原水，首先电渗析，运用离子交换技术，得到一定纯度的去离子水。再经过蒸馏操作，得到我们所需要的注射用水。2.3.1 去离子水制备采用离子交换方法，可以把水中呈离子态的阳、阴离子去除，以氯化钠(NaCl)代表水中无机盐类，水质除盐的基本反应可以用下列方程式表达： 1、阳离子交换树脂：R-H + Na+ = R-Na + H+ 2、阴离子交换树脂：R-OH + Cl- = R-Cl + OH- 阳、阴离子交换树脂总的反应式即可写成： RH + ROH + NaCl RNa + RCL + H2O 由此可看出，水中的NaCl已分别被树脂上的H+和OH

8、-所取代，而反应生成物只有H2O，故达到了去除水中盐的作用。 2.3.2 纯水的蒸馏本工艺中采取蒸馏的方法，因为其上一原料已是去离子水，采取高温蒸馏后再回流的方式进行制备。其方法简单，回流的速率叫快，也比较节余能源，降低设备的费用，同时得到的水的质量也是有保证，可得到注射用水。对已制备好的水，采取高度洁净的储罐储存，保证注射用水不被污染。2.4 原材料的制备 大输液系直接静脉滴注的灭菌注射剂，其原材料和溶剂都要符合注射剂的质量要求，还应调整 pH值和渗透压，配制的过程分为，先浓配，再稀配的方法。2.4.1 浓配称取注射用葡萄糖溶于适量注射用水中，加热煮沸，使成 60%左右的浓溶液，并且再加入的

9、同时，采用一定的搅拌装置搅拌。配液工序应具备10万级净化条件，防止外界空气污染，必要时用加入0.01%-0.5%的针剂用活性炭煮沸以吸附热原、杂质和色素。2.4.2 过滤过滤多采用加压过滤法，黏度较高时可采用保温过滤。在本工艺运用陶瓷滤棒或钛滤棒进行预滤，当最初的滤液澄清度不合要求时，可进行回滤。2.4.3 稀配将过滤好的葡萄糖原液进行稀配，加入已计算得到的合理水量使得达到5%的浓度，加入的是已经制备的注射用水。稀配同样也要搅拌。稀释时，原辅材料质量较好，杂质少、纯度高的注射剂的配制。2.4.4 粗滤和精滤 对稀配好的溶液进行以前的过滤时粗滤方法。采用砂滤棒进行粗滤，粗滤一般进行的时间较短，再

10、精滤中，我们采用微孔滤膜和滤器组成的过滤器，是使大输液完全达到注射剂澄明度和微粒限度要求的最重要的一步。过滤再制剂工作中，是非常重要的。 再进行完粗滤和精滤过后，再对已配好的溶液进行pH调节，加入盐酸调至pH=3.2-5.5，不仅增加活性炭的吸附力，而且可使葡萄糖中的杂质糊精水解，以及微量蛋白质凝固。2.5 输液瓶的清洗输液罐应由无色、透明、耐酸、耐碱、耐高温高压的中性硬质玻璃制成，外观光滑、透明、均匀、端正，瓶口内无毛边。输液瓶的好坏直接影响大输液的质量和产量。2.5.1 瓶外清洗瓶外的清洗是保证大输液的质量的必须，对于产品的质量要求的最基本保证。在本工艺中采用外洗机对玻璃输液瓶的外表面进行

11、清洗。玻璃输液瓶通过输送机送入外洗机内，快速旋转的毛刷对瓶外壁洗刷，并通过喷洒高压水冲洗瓶外壁，从而达到洗净目的。由于科技的发展，这部分的内容一般已采用机械快速，连续清洗已满足工业化的需求。2.5.2 清洁剂处理运用1%-2%洗涤剂刷洗瓶中内外壁，采用滚筒自动洗瓶机刷洗。洗涤剂一般多采用通用的玻璃洗涤剂。2.5.3 饮用水处理对于已用清洁剂清洗后的输液瓶，需要通过饮用水处理来出去输液瓶上残留的清洁剂或洗涤剂。在通过喷洒高压水冲洗瓶外壁，从而达到洗净目的。饮用水处理后已基本达到要求.2.5.4 纯水清洗由于饮用水处理已达到基本要求，但因为GMP的要求，水的质量还未达到应用的标准，所以在本步骤中运

12、用的纯水来处理。纯水的要求已达到了要求。本部也是有必要。2.6 隔离膜的处理将涤纶薄膜逐张浸入于0.9%的氯化钠溶液中，煮沸15-30 min后，消除静电效应对异物的吸附。倾去盐酸，加入75%乙醇液，浸入6-12 h.倾去醇液，用滤去的蒸馏水洗涤，或用纯水洗涤也可，以满足GMP要求。直至洗液中无氯离子反应为止。将洗净的涤纶薄膜放入过滤的注射用水中浸泡漂洗，临时用洁净镊子夹起，迅速盖在输液瓶口上。2.7 橡皮塞的处理输液瓶盖上的胶是PE热收缩膜。在商品包装上通常有PVC（聚氯乙烯）PE（聚酯）POF（多元复合物）热收缩膜。这些热收缩膜在使用前是经过规定的拉伸力将其拉展。在包封时通过热空气吹拂，自

13、然收缩达到紧密封口的作用。它的原料组成都会影响大输液的质量，因此，必须经过处理后，确保安全后，方可应用于实际生产使用。用常水浸泡揉搓，除去灰尘杂质等，并挑除破毁者。用1%氢氧化钠液或2%碳酸钠液浸泡并煮沸30min.除去碱液，用粗液常水冲洗。将胶塞再浸没于盐酸中约15-30min倾去酸液，用粗滤常水冲洗。用蒸馏水洗涤，直至洗液中无氯离子反应时止。再用过滤的注射用水洗涤1-2次，并浸泡再过滤的注射用水中，待用。用时再以过滤的注射用水漂洗，取出甩出的水分，立即用已垫好涤纶薄膜的瓶口中，并翻帽向下，压严。旧胶塞的处理，同上述步骤。2.8 灌装工序 在灌装前，先进行对以上各部的材料清洗。运用注射用水清

14、洗后，才进行本工艺的关键步骤，灌装。灌装需要在洁净度为100级环境下进行。药液由砂滤棒粗滤，再经微孔滤膜过滤后，便进入到自动灌装机中，最先到的滤液，弃去1000-2000ml，以后便可以灌装了，要调整灌装速度与进瓶的速度，使其同步匹配。一个班次必须将药液灌封完毕，不得留待次日处理。灌装在现代的设备上与封装机合为一体，做到了精密合理，再生产线上，更要做到连贯。与各部原材料的产出统一同步生产。用灌封的工序由灌注药液、加膜、压胶塞、轧铝盖四步连续组成。除加膜工序还是手工操作外，其余各工序已采用旋转式自动灌装机、自动翻塞机、自动落盖轧口机的联动化完成整个灌封过程，灌封完毕后，应进行检查，剔除轧口不紧的

15、输液，再进行灭菌处理。灌装压塞区域通常采用局部百级层流净化装置，并应定期检查。2.9 灭菌与质检工序 在生产中染菌，由不能及时，有效地灭菌，是导致热原的因素之一，因而输液从配制到灭菌，以不超过4小时为宜，根据输液的质量要求以及输液容器大且厚的特点，玻璃瓶包装的输液剂的灭菌条件一般为115.5度、30分钟，灭菌设备常用热压灭菌器，但保温等操作还得需要人的操作，产品的受热程度也要特别关注。凡是灭菌注射剂都要经过检验合格后，方可使用，用于临床。主要包括检查和检验。 检查：微粒检查；澄明度检查；漏气检查 检验：鉴别与含量测定；无菌试验；热原试验；毒性试验；溶血试验；刺激试验等在本工艺中，我们主要采用灯

16、检和漏气检查（即倒转瓶子看是否发生漏泄的问题。2.10 产品的包装工序将检查、检验合格的大容量注射剂，贴以标签，以示标志。标签的内容应写明品名、浓度、规格、批号、有效期、用法用量、注册商标、批准文号、生产单位。将输液瓶装入大纸箱中，放入装箱单和合格证，用打包机固定封牢，以利统计、运输、储藏。2.11 入库与贮存入库的大容量注射剂，其品种、数量应交接清楚，交接双方再入库单上签字，以备存查。应按药品的温、湿度要求将其存放于相应的库中，药品经营企业各类药品储存库均应保持恒温。对每种药品，应根据药品标示的贮藏条件要求，分别储存于冷库（2-10）、阴凉库（20以下）或常温库（0-30）内，各库房的相对湿

17、度均应保持在45%75%之间。企业所设的冷库、阴凉库及常温库所要求的温度范围，应以保证药品质量、符合药品规定的储存条件为原则，进行科学合理的设定，即所经营药品标明应存放于何种温湿度下，企业就应当设置相应温湿度范围的库房。如经营标识为15-25储存的药品，企业就应当设置15-25恒温库。对于标识有两种以上不同温湿度储存条件的药品，一般应存放于相对低温的库中，如某一药品标识的储存条件为： 20以下有效期3年， 20-30有效期1年，应将该药品存放于阴凉库中。第三章 物料衡算物料衡算是所有工艺计算的基础，通过物料衡算可以确定选用设备的容积、台数、主要尺寸，同时可以进行热量衡算、管路尺寸计算等。3.1

18、 物料衡算的基础物质的质量守恒定律是物料衡算的基础，即进入一个系统的全部物料必等于离开系统的全部物料，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。G1=G2+G3+G4式中：G1输入物料量总和；G2输出物料量总和；G3物料损失量总和；G4物料积累量总和。当系统内部积累量为零时，上式可以写为：G1=G2+G33.2 物料衡算的基准（1）对于间歇式操作过程,常采用一批原料进行计算；（2）对于连续式操作过程,可以采用单位时间产品数量或原料量为基准进行计算。物料消耗的结果应列成原材料消耗定额和消耗量表，在计算时应把原料、辅料及主要包装材料一起算入。3.3物料衡算条件年产量：5200万瓶 5%葡萄糖输液剂一

19、年按255个工作日计算，每天两个个班次，每班实际工作6小时。 处 方： 注射用葡萄糖 25 g 1% 盐酸适量 注射用水 加至 250 ml3.4 物料衡算的范围在进行物料衡算时，经常会遇到比较复杂的计算。为了计算方便，一般要划定物料衡算范围。根据衡算目的相和对象的不同，衡算范围可以是一台设备、一套装置、一个工段、一个车间、一个工厂等。衡算范围一旦划定。即可视为一个独立的体系。凡进入体系的物料均为输入项。离开体系的物料均为输出项。本设计以一个工段为单位进行计算。3.5 物料衡算：基本数据：1.输液剂年产量：5200 万瓶 5%葡萄糖输液剂2.日产量：3.葡萄糖年需求量1.0 * 107 * 5

20、% * 250 * 10-3 =1.25 * 105 kg4.葡萄糖日需求量 = 4.0 * 104 * 5% * 250 * 10-3 =5 * 102 kg5.配料中葡萄糖的总损失后得率1 = 96%6.洗涤的用水为配料用水的 2 倍7.装液时原液有效率为2 = 95%8.产品后处理的损耗后得率为3 = 94%9.每年工作250天，每天 8 h日需产量： 日需产瓶数 = 4.0 * 104 /3 = 42554 瓶葡萄糖日需产量 = 5 * 102 kg/（123）= 584 kg水的需求量 = 42554 * 0.25 * （1 + 2）= 32 t选取设备后核算 对于启盖机、外洗机、超

21、声波洗瓶机、上瓶机、卸瓶机、灯检机来说，他们的生产能力都在60200瓶/分，因而选取一台90瓶/分即可：90* 60 * 8= 43200 42554 (即安全系数 1 设计合理) 对于GFA1型灌封机来说，其生产能力为 2060瓶/分，因而选取两台45瓶/分即可：45* 60 * 8 *2 = 43200 42554 (即安全系数 1 设计合理) 对于离子交换器来说，它的处最大能力为 6 t/h，开启4 t/h：4 * 8 = 32t 32 t (即安全系数 1 设计合理)每日实际产量和原料用量:5%葡萄糖输液剂注射用水水每日的产量葡萄糖输液产量葡萄糖消耗量水的消耗量32 t43200瓶592 kg32 t