肾淀粉样变性疾病发病机制及诊断治疗进展ppt课件.ppt

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1、概 述,17世纪，发现肝、脾表面蜡样覆盖物，“西米脾”1854年，德国科学家Rudolf Virchow用碘磺酸染色，首次提出“淀粉样物质”(amyloid)的概念1883年, 刚果红被发现，1922年用于淀粉样变诊断1959年, Cohen用电镜观察淀粉样物质，呈纤维样,形态学：1969年，Cohen等通过X线衍射分析，发现所有类型的淀粉样变其多肽主链呈现共同的片层折叠的构象，肽链轴与纤维轴呈直角，并在组织匀浆中发现血清淀粉样物质P（SAP）形成的直径约9nm的五边形五聚体分子生物学：发现20余种不同淀粉样物质前体蛋白，它们氨基酸序列、结构、功能各异，但形成相同的纤维,概 述,淀粉样物质（a

2、myloid）,刚果红染色后，偏振光下呈苹果绿双折射光 电镜下纤维直径约810nm, 不分支 细胞外成分满足以上两项中的任意一项称为淀粉样物质，淀粉样物质沉积于全身不同脏器，即称为该脏器的淀粉样变性疾病。,流 行 病 学,(%),尸检患病率,活检患病率,1968年,1987年,1993年,2001年,AA在活检或尸检中的患病率,流 行 病 学,部分地区AL的发病率,(/百万人/年),流 行 病 学,美国,英格兰,苏格兰,荷兰,流 行 病 学,青少年慢性关节炎(JCA)诊断15年后发生AA的比率,流 行 病 学 特 点,淀粉样变性疾病属发病率、患病率较低的一类疾病近年来，因慢性感染引起的AA逐渐

3、减少，慢性风湿性疾病成为AA的主要原因欧洲国家AA发病率高于美国国内流行病学资料较少，北大医院肾内科活检病例中，有淀粉样变性者占0.21%,内 容,概述、定义及流行病学肾淀粉样变性的分类及病因肾淀粉样变性的临床表现肾淀粉样变性的诊断、治疗及预后,分 类,按病因分类：原发性、继发性较陈旧的分类方法部分病因明确的病变仍归为原发性病变：如MM一些遗传性淀粉样变性疾病无法归类按淀粉样物质沉积部位：全身性（系统性，除脑） 和 局灶性 按形成淀粉样变的前体蛋白分类：AA、AL、A等随着分子生物学的进展逐渐出现的分类方法覆盖面广，有助于指导治疗判断预后 原纤维的蛋白类型分类最常用,分 类,分 类,分 类,病

4、 因,一、AA型淀粉样变性疾病慢性风湿性疾病：青少年慢性关节炎(JCA)、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病性关节炎、Reiters综合征、白塞病、成人Still病、克隆病慢性感染：结核、麻风、骨髓炎、支气管扩张、褥疮恶性肿瘤：Hodgkins淋巴瘤、卡斯尔曼症、肾透明细胞癌、毛细胞白血病遗传性：家族性地中海热、Muckle-Wells综合征、TRAPS,病 因,一、AA型淀粉样变性疾病在过去40年中，AA的病因在变迁，慢性风湿性疾病逐渐取代慢性感染称为首要病因，而在许多发展中国家，结核、麻风、骨髓炎等仍是最重要的相关原发病SLE、多发性肌痛、溃疡性结肠炎中，AA淀粉样变性特别少见，可能与这

5、些疾病中SAA升高较少有关近年有皮下注射海洛因成瘾者发生AA淀粉样变并囊性纤维化和皮肤脓肿的报道,病 因,二、AL型淀粉样变性疾病多发性骨髓瘤，约占AL病因的1/3浆细胞良性（或恶性）增生原发性AL,发病机制,蛋白折叠紊乱使正常可溶性蛋白成为不溶性的原纤维，体内20多种蛋白可形成异常原纤维，沉积组织中，逐渐破坏器官的结构和功能。,一级结构,四级结构,三级结构,二级结构,折叠,螺旋,发 病 机 制,一、蛋白水解增加所有淀粉样物质均由不同蛋白的水解产物组成免疫球蛋白轻链、重链AL、AH蛋白前体AL、AH炎症反应血清淀粉样物质A（SAA） AA蛋白前体AA水解疏水区暴露少量纤维形成大量纤维加速形成可

6、能还与蛋白特性、PH值、离子浓度、温度等有关,发 病 机 制,二、相关蛋白合成增加或排泄减少SAA为一急性期反应蛋白，常与CRP同时增高，慢性炎症性疾病患者SAA增多，导致淀粉样变性疾病慢性肾衰竭患者血中2微球蛋白排泄减少，导致A2M但单纯的合成增加似乎并不一定形成淀粉样变，慢性炎症性疾病中许多患者SAA增加，但并不形成淀粉样变,发 病 机 制,SAA合成部位：肝细胞、巨噬细胞、粥样硬化的血管平滑肌细胞、类风湿性关节炎滑膜在活动性炎症中，可在24-48h内由10mg/L上升至1000mg/L在发展为AA的RA患者中，4.5kd和6kd的SAA碎片较非AA的RA患者浓度高,PrionCystat

7、in C甲状腺素转运蛋白,发 病 机 制,三、基因突变基因突变氨基酸序列改变淀粉样变性形成几乎所有的家族性淀粉样变均由基因突变引起甲状腺素转运蛋白：野生型老年人心脏淀粉样变，突变型中青年人心脏及外周神经淀粉样变仅仅氨基酸序列的改变并不一定形成淀粉样沉积，在人群中由相同基因突变的不同家系并不都形成淀粉样变,发 病 机 制,四、淀粉样物质加速因子(Amyloid enhancing factor)血清淀粉样物质P（SAP）载脂蛋白E硫酸糖胺多糖层粘连蛋白纤维连接蛋白已经形成的纤维,SAP一种正常的血清蛋白，是穿透素家族的成员与CRP相关，但并非一种急性期蛋白AP为所有淀粉样物质中共有成分，与SAP

8、分子量均为25000Da，能促进纤维形成，并避免已形成纤维被降解AP有形成五聚体的趋势，在EM下呈五边形SAP基因敲除的小鼠淀粉样变发生延缓,发 病 机 制,SAP五聚体,淀粉样变性的发病机制,肾脏易发生淀粉样变性病的原因,最常见的淀粉样物质为AA和AL，其蛋白前体分子量分别为16kD和22kD这样的分子量对肾小球滤过膜来说，刚好可以被滤过，但不是很容易地自由滤过因此，这些物质通过肾小球毛细血管时速度较慢，有聚合形成纤维的可能纤维一旦形成，这个过程将加速进行。,内 容,概述、定义及流行病学肾淀粉样变性的分类及病因肾淀粉样变性的临床表现肾淀粉样变性的诊断、治疗及预后,AA型淀粉样变性,肾脏表现蛋

9、白尿：累积小球的患者都存在，量从无症状蛋白尿到肾病范围，与淀粉样物质沉积量多少无关，甚至有约5患者，肾小球有大量淀粉样物质沉积，蛋白尿微量或无血尿：约1/3患者存在管型：少见肾功能：自诊断开始，以1ml/min/m速度下降，偶有ARF小管功能损伤：少见，如沉淀在小管，可有各类型小管损伤表现,肾入球小动脉淀粉样物质沉积（刚果红染色 400）,AA型淀粉样变性,肾小球少量淀粉样物质沉积，肾病综合征（刚果红染色，250）,AA淀粉样变性,脾脏：早期累及，脾功能减退症肝脏：肿大肾上腺：1/3患者累及，临床上有显著的肾上腺功能抑制表现，与并发症和死亡率相关。在50%患者中发现促皮质激素试验异常粘膜、神经

10、肌肉、自主神经：胃肠出血、吞咽困难、胃轻瘫、吸收不良、便秘,AA淀粉样变性,AA淀粉样变性,心脏累及：多无临床症状（与AL相区别），偶见限制性心肌病、传导阻滞内分泌腺：甲状腺功能减退、全垂体功能减退症皮肤：少见巨舌：少见周围神经病变：少见,AL淀粉样变性,发病年龄：40岁以下少见，发病中位年龄约65岁性别：男性稍多于女性起病隐匿，诊断平均延误1-2年，但引起肾病综合征和心衰者延误时间较短，平均为2.3m和3.6m常有不典型症状：疲倦、体重减轻、水肿（可抵消体重减轻）、呼吸困难等根据主要累及器官，可分为四个亚型：肾病型、心脏病型、消化病型、神经病型,AL淀粉样变性,肾脏病型（约占AL患者40）蛋

11、白尿：70该组患者存在，范围0.1-22.4g/24h，3g/24者约3050，如诊断时无蛋白尿，一般不会进展至肾综高血压：一般不严重，可能与自主神经病或肾上腺机能减退有关肾静脉血栓：腰痛、血尿、肾功能损害，严重但少见大量蛋白尿、活检间质纤维化、皮质小管减少是预后不良的标志，而淀粉样物质沉积量与预后无绝对关系诊断到透析中位时间约18月,AL淀粉样变性,心脏病型：约占AL患者的25心力衰竭：最常见的表现限制型心肌病：常见于心脏淀粉样变性室性心律失常：见于57患者，29为致命性二联律超声心动图：可见心肌上明亮的斑点，心房壁常增厚预后较差，中位生存期 623个月，心衰和猝死是最常见死因,AL淀粉样变

12、性,超声心动图，心脏横切面，明亮的白色斑点为淀粉样物质沉积,AL淀粉样变性,消化病型肝脏：肿大，可伴有碱性磷酸酶升高，但胆红素和肝酶不高脾脏：较少肿大，但可出血而迅速肿大小肠：吸收不良，可有类肿瘤表现，肠梗阻，肠出血舌：该组15可见巨舌，伴侧面齿痕,AL淀粉样变性,AL患者，因脾脏出血在3天内迅速增大，发现后即行脾切除术,无脾脏肿大,3天后，脾脏明显增大,AL淀粉样变性病患者,AL淀粉样变性,巨舌,巨舌侧面齿痕,AL淀粉样变性,神经疾病组有15AL患者以神经病变为最主要的临床症状主要表现为肢端麻木、疼痛、直立性低血压、恶心、呕吐、阳痿等,其它临床表现紫癜：可发生在眼周、面部、颈部腕管综合征、肩

13、垫征骨痛、脊椎塌陷：需与MM引起的骨骼浸润鉴别口干、眼干：淀粉样物质浸润唾液腺、泪腺,AL淀粉样变性,AL淀粉样变性,AL淀粉样变性患者面部紫癜,正面,侧面,内 容,概述、定义及流行病学肾淀粉样变性的分类及病因肾淀粉样变性的临床表现肾淀粉样变性的诊断、治疗及预后,诊 断,临床特点：根据临床表现可怀疑推测淀粉样变性疾病，但不能确诊组织学检查：光镜（HE、刚果红、偏振光下刚果红染色）、免疫组化、电镜检查血清淀粉样物质P（SAP）标记显像,临 床 线 索,有慢性感染或慢性风湿性疾病患者出现不明原因的蛋白尿中老年患者出现不明原因的肾病综合征家族性蛋白尿透析患者出现骨、关节病变,组织学诊断,肾活检阳性率

14、：90脂肪抽吸活检阳性率：6080直肠活检阳性率：5070皮肤活检阳性率：50,组织学诊断,有学者建议采用脂肪抽吸或直肠活检预测肾脏病变，因二者损伤较小但如果结果阴性，又无法确定肾损伤原因，则必须进行肾活检，故我们建议对怀疑淀粉样变性引起肾损害患者首选肾活检B超引导下穿刺和Biopty 自动活检枪活检风险较Tru cut or BecktonDickenson 针活检小。,光镜检查,H&E染色：粉红色、无定型玻璃样物质刚果红染色普通显微镜观察：红色无定型玻璃样物质刚果红染色偏振光观察：特征性的苹果绿双折射光观察双折射光最佳的切片厚度为68um，而不是常规的23um,光镜观察,肾病理切片上的分布

15、肾小球系膜区：常见，有分叶状表现，类似膜增殖肾炎或糖尿病肾病，但银染阴性沿毛细血管壁：较常见，偶可引起毛细血管外针状突起，形成“刷状”，与膜性肾炎钉突结构相似，但这种刷状突起更长更不规则小血管和小管浸润：较少见,光镜观察,HE染色（250），粉红色玻璃样物质沿系膜区不均匀分布,光镜观察,刚果红染色，普通显微镜（250），淀粉样变组织能摄取刚果红，但这种摄取不特异,光镜观察,刚果红染色，偏振光观察（250），苹果绿双折射光对淀粉样变有特异性,免疫组化,因治疗大不现同，区分淀粉样物质种类非常必要传统采用刚果红染色前高锰酸钾预处理法，认为可以使AA失去对刚果红的亲和力，而AL不会，临床实践证明不可靠

16、免疫组化是目前区分不同类型淀粉样变性最可靠的方法大多数蛋白前体的抗体都可商业化购买,免疫组化,对AA、ATTR、A2M来说，免疫组化的结果非常可靠AL淀粉样变中，和轻链抗体染色阳性率仅约50%AL纤维主要由轻链可变区组成，而抗血清的特异性位点往往针对恒定区AL的诊断往往依靠AA抗体染色阴性来推断,免疫组化,酸性磷酸酶标记的AA蛋白抗体免疫组化（250） 淀粉样沉淀沿系膜区和毛细血管襻分布,免疫组化,荧光素标记的轻链抗体免疫组化（250），冰冻切片,电镜观察,细胞外不分支、杂乱排列的纤维直径约8-10nm，长度大小不一纤维样肾小球病、触须样免疫性肾小球病、纤维蛋白原肾小球病、糖尿病肾病（偶尔）中

17、也可见纤维沉积，这些情况下，沉积纤维直径更大，刚果红染色阴性,电镜观察,肾小球系膜区、基底膜淀粉样纤维沉淀（30000）,组织学检查缺点,取样误差-假阴性不能判断淀粉样变性的进展或分布不能通过反复活检判断疾病进展或观察疗效,血清淀粉样物质P标记显像,原理：SAP水解产物是所有淀粉样物质共有成分体内SAP可被淀粉样物质就迅速摄取沉积，摄取量与淀粉样物质量呈正比将SAP注入人体，正常人SAP被迅速代谢并排出体外用放射性物质123I标记SAP，可观察SAP沉积代谢情况,SAP标记显像优点,无创可发现不便活检或有活检禁忌患者淀粉样变可测定淀粉样沉积的量和组织分布可重复进行，观察病情进展和治疗效果,SA

18、P扫描,SAP扫描提示肝、脾淀粉样物质沉积，脾脏沉积量更大,前面观,后面观,SAP扫描,对AA淀粉样沉积的诊断敏感而特异Vigushin等报道，100例组织学检查证实为AL患者，SAP扫描仅85例阳性对心脏淀粉样沉积检查的重复性较差透析相关淀粉样变中，肩部沉积不能很好显示,诊断方法小结,临床特征仅能起推测作用，确诊需要进一步检查组织学检查是目前诊断淀粉样变性的金标准，但有创且有假阴性的可能SAP扫描仅在国外数个中心展开，国内目前尚无，可作为一种补充诊断方法AL无论以免疫组化还是SAP扫描检查都有一定的假阴性率，诊断需结合临床、组织学检查、血尿免疫球蛋白电泳、SAP扫描等,治 疗,不同类型的淀粉

19、样变性治疗有较大差异AA淀粉样变性治疗以控制原发病、抗炎治疗为主AL淀粉样变性以化疗和对症治疗为主肾脏是各种类型淀粉样变性易累积的器官，进展至ESRD时选择肾替代治疗注重支持治疗,AA淀粉样变性的治疗,一、控制原发病二、抗炎治疗：苯丁酸氮芥、CTX、强的松等三、肾脏替代治疗四、其他治疗：DMSO、抗TNF-抗体、CPHPC,控制原发病,结核：抗结核治疗肿瘤：肿瘤切除骨髓炎：抗生素、外科截肢慢性风湿性疾病：激素、抗炎药物、免疫抑制剂等,AA淀粉样变性,免疫抑制治疗,AA淀粉样变性,抗炎治疗有引起不育、继发恶性肿瘤等危险可有效控制炎症，显著改善患者生存期目前仍是AA治疗中最重要的治疗方法,免疫抑制

20、治疗,AA淀粉样变性,其他药物治疗,秋水仙碱：在FMF中治疗有效，可能对AS、银屑病性关节炎、溃疡性结肠炎引起的AA有益二甲亚砜（DMSO）：有报道对AA治疗有效，但因有恶臭患者依从性差，限制了其应用抗TNF-抗体： TNF-在SAA形成中起重要作用，该药对RA引起的AA有效，长期疗效尚需进一步观察CPHPC：一种有机物，罗氏公司未上市新药，可结合SAP，促进其被肝脏代谢，防止淀粉样物质形成，促进淀粉样物质解聚,AA淀粉样变性,CPHPC,AA淀粉样变性,SAP,CPHPC,Ca2,因淀粉样变性而进行肾替代治疗患者占所有肾替代治疗患者比例0.210.6%不等（data from EDTA）欧洲

21、从南到北，肾替代治疗的原发病中，淀粉样变性所占比例逐渐上升，美国该比例低于欧洲淀粉样变性患者肾替代治疗的预后较其他患者差,肾脏替代治疗,AA淀粉样变性,肾脏替代治疗,透析患者生存曲线（Data from 19901999 EDTA）,肾脏替代治疗,肾移植患者生存曲线（Data from 19901999 EDTA）,肾脏替代治疗,移植肾生存曲线（Data from 19901999 EDTA）,肾脏替代治疗,长期应用免疫抑制剂对某些患者来说难以依从无论采用何种治疗，许多患者不可避免走入终末期肾病透析后，部分应用免疫抑制剂的抗炎方案可停用，除非停药可引起严重肾外淀粉样变症状肾移植后肾外淀粉样变很

22、少发展，肾脏淀粉样变性可复发，但有严重临床症状者较少,AA淀粉样变性,遗传性AA治疗,FMF：秋水仙碱可预防肾脏AA的发生，如已进展至ESRD，口服秋水仙碱患者透析和移植的成功率都更高MuckleWells 综合征：约有1/3患者有肾脏AA淀粉样变性，因肾衰竭死亡常见TRAPS：约25患者可发展为肾脏AA淀粉样变，强的松、抗TNF-抗体治疗有效,AA淀粉样变性,AL淀粉样变性的治疗,一般及支持治疗清除浆细胞治疗化疗+干细胞移植其他药物：大剂量强的松+干扰素碘化双羟阿霉素反应停CPHPC,一般及对症支持治疗,心衰：对常规治疗较抵抗心律失常：抗心律失常治疗肾病综合征：常规限水、利尿、能耐受最大剂量

23、的ACEI直立性低血压：缓慢站起，小剂量氟氢可的松周围神经痛：卡马西平或阿米替林,AL淀粉样变性,清除浆细胞治疗中位生存期观察,AL淀粉样变性,清除浆细胞治疗,MP、MPC、VBMCP等方案优于秋水仙碱或不治疗Comenzo等报道，205例“化疗干细胞移植”患者1年约47患者血液学完全缓解，4年生存率约20，但这部分患者剔除了心衰和一般状况差这，且尚无临床对照试验目前清除浆细胞的化疗方案仍是最主要的治疗方法,AL淀粉样变性,其他药物治疗,大剂量强的松+干扰素：在小样本观察中有效碘化双羟阿霉素：较阿霉素疏水性、亲脂性强可减少蛋白尿可能结合于淀粉样纤维阻止新的纤维沉淀反应停应用于MM有效，现在AL患者中进行II期临床试验25患者蛋白尿减少，但无血液学缓解报道CPHPC：对其他治疗方式抵抗的AL患者可能有效，尚在进行II期临床试验。,AL淀粉样变性,预 后,在肾替代治疗广泛开展之前，淀粉样变性疾病患者70死于肾衰竭，随着肾替代治疗技术的进展，感染成为第一位死亡原因与其他肾小球疾病相比，淀粉样变性预后轰鸣AA的中位生存期为2431月，其中血清肌酐150umol/L者，中位生存期为18月不经治疗的AL，中位生存期约为6月,