他克莫司治疗肾病综合征优势课件.ppt

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1、他克莫司在肾脏病中的应用进展,刘丽秋青岛大学医学院附属医院,原发性MCD治疗流程,Cattran DC, Kidney International (2007) 72, 14291447,原发性微小病变,全剂量激素,存在激素禁忌症,CsA,缓解,持续缓解,逐步减量至完全停药,抵抗或毒性,依赖,重复活检,多次复发,CTX（12周）若无效,重复激素3-8周无效,CsA,缓解,维持约2年逐步减量重复活检(12-18月),抵抗（6月以上）,考虑其它免疫抑制剂如MPA,INS对激素治疗的反应,难治性肾病综合征,激素依赖型（SDNS）和频复发型（FRNS）,激素抵抗型（SRNS）,多种免疫抑制剂依赖或抵抗

2、,肾脏病医生的难题之一,International Study of Kidney Disease in Children (ISKDC),1. 首次复发 泼尼松龙 60 mg/m2/d (最大 80 mg/d) 直到缓解, 然后 40 mg/m2/48 h 4周 , 6个月内缓慢减量至停药 2. 再次复发 如无激素副作用仍按1进行, 如存在激素副作用考虑CTX (累计剂量 168 mg/kg) 3. CTX后复发 如无激素副作用仍按1进行 如存在激素副作用考虑： a. 再次应用CTX b. 环孢素治疗,激素依赖肾病综合征的传统治疗方案,环磷酰胺治疗SDNS文献回顾,Am J Kidney D

3、is. 2007;49:592-597,Pediatr Int. 2003 Feb;45(1):65-7,Kidney Int. 1981 Mar;19(3):454-459,Pediatr Nephrol. 2001;16(3):271-282,Nephrol Dial Transplant. 2003;18(10):2054-2058,环孢素治疗SDNS文献回顾,Pediatr Nephrol. 1999;13:33-8,Am J Kidney Dis. 1998 Jun;31(6):932-9,Pol Merkur Lekarski. 2005 18:168-72,Nephrol Dia

4、l Transplant. 1993;8(12):1326-32,Turk J Pediatr. 1999;41(2):225-30,最大问题在于停药后易复发,激素抵抗肾病综合征的传统治疗方案,治疗方法非常多样缓解率均不高副作用发生率较高,环磷酰胺 瘤可宁 氮芥 硫唑嘌呤 静脉泼尼松龙 环孢素 MMF等,激素 ,Pediatr Nephrol. 2008 Sep;23(9):1483-93,Pediatr Nephrol. 2008 Sep;23(9):1495-502,Ann Saudi Med. 2004;24:27-30 Pediatr Nephrol. 2006;21:1847-53,

5、环磷酰胺治疗SRNS文献回顾,环孢素治疗SRNS文献回顾,Am J Kidney Dis. 1998;31(6):932-939 J Nephrol. 2005;18(6):711-720 Kidney Int. 1999 ;56(6):2220-2226,Nephrol Dial Transplant. 2005;20(4):735-742Kidney Int. 2001 ;59(4):1484-1490,大剂量、长疗程激素重复应用带来的风险CTX等细胞毒类药物应用受限于其严重的副作用CsA长期使用存在肾毒性，撤药后易复发对于SDNS，加用其他药物仍不能满意地改变激素依赖状态,部分患者转变为

6、CsA依赖对于SRNS，联合治疗缓解率仍偏低,部分患者出现多种免疫抑制药物治疗抵抗,肾病综合征治疗的困惑,高缓解率，且起效快速低复发率减少激素用量或无激素治疗高治疗耐受性，副作用发生率低长期的肾保护作用,理想的肾病综合征免疫抑制方案,1950 1960 1970 1980 1990 2000,XRT ALG ATG OKT3,Cyc AZA STEROIDS,-MIZORIBINE -DEOXYSPERGUALIN -FK506 -MMF -RAPAMYCIN -BREQUINAR -LEFLUNOMIDE -ANTI-IL2R -CTLA4lg -ANTI-IFA -FK778;FTY720

7、,CsA,器官移植与免疫抑制剂发展过程,器官移植生存率的提高与免疫抑制剂的发展和合理使用密切相关,肾移植免疫抑制剂应用变化,他山之石 可以攻玉,USRDS 2007,CD4,B7,CD28,CD40,CD40L,MHC II,TCR,Calcineurin,MAP kinases,IL-2,IL-2 R,OtherT cellB cell,Target of rapmycin (TOR),IL-15, IL-7, IL-9 et al.,Cyclin/CDK,M,G2,G1,S,de novo nucleotide synthesis,GC,GC,T cell,GC-R,NF-B,CTX,Az

8、a,MMF,LEF,Rituximab,Sirolimus,anti-IL-2R舒莱、赛尼哌,CsA,FK506,OKT3,anti-CD40,anti-CD40L,FTY720,诱导归巢,免疫抑制剂的作用靶点,IBa,CsA和Tacrolimus 作用于T细胞,CsA TacrolimusCyclophilin-CsA-FKBPFK506抑制T 细胞钙调磷酸酶 抑制细胞因子的产生（IL2）,他克莫司的免疫作用机制,T细胞受体,细胞外,细胞内,T细胞,细胞核,离子通道,信号,IL-2基因,脱磷酸作用,他克莫司免疫作用机制：FK506-FKBP12复合物通过抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶抑制活化T

9、细胞核因子(NF-AT)活性，从而降低IL-2的转录水平，抑制T细胞活化而发挥免疫抑制作用,Lancet 1997; 349:330,Drugs 2003; 63:1247-1297,FK506能抑制B细胞（抑制IL-10 、IL-8、VPF）,他克莫司的非免疫作用机制,足细胞,肾小球基底膜,胶原IV,层粘连蛋白,TRPC6,瞬时受体电位阳离子通道蛋白6 (TRPC6)是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子他克莫司能够与TRPC6结合，抑制其活性，发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用。,他克莫司对肾脏的非免疫作用机制：,J Am Soc Nephrol 2008; 17:1071-1075,

10、CNI作用于足细胞,使synaptopodin磷酸化，稳定足细胞actin细胞骨架，降低尿蛋白,Faul C A, Nat Med 2008;14:931-8.,CNI,他克莫司,与环孢素A比较,免疫抑制作用更强肾毒性相对较小能抑制多种细胞因子（ IL-10 、IL-8、VPF）,他克莫司治疗难治性肾病综合征，Why not？,(影响体液免疫及相关的变化),激素依赖及反复复发的肾病综合征激素抵抗的肾病综合征多种免疫抑制药物抵抗的肾病综合征特发性膜性肾病难治性狼疮性肾炎乙肝病毒相关性肾炎,他克莫司的临床应用,有效治疗各种难治性免疫性肾病,他克莫司治疗激素依赖肾病综合征,Clin Nephrol.

11、 2006;65:393-400 Nephrol Dial Transplant. 2006;21:1848-1854,Pediatr Nephrol. 2006;21:958-961J Nephrol 2008; 21:713-721,一项前瞻、开放性cohort研究,入选标准: 中国籍成年患者 (18岁以上) 符合肾病综合征诊断 经肾穿证实为微小病变性肾病 处于激素依赖状态：减药过程中或停药后14天内复发 2次以上 血清肌酐（Scr）133 mol/l.,他克莫司治疗激素依赖微小病变性肾病,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, Nephrol Dial Tra

12、nsplant 2008; 23:1919-1925,Pred 0.5mg/kg/day 直至缓解维持2周，每周减5mg/d至20mg qod 维持4周，然后在6-8周内减至完全停药,两组Pred 用法：,TAC 组：合用FK506，0.05mg/kg/day起, 目标血谷浓度： 4-8 ng/ml，维持24周,CYC 组：合用静脉环磷酰胺750mg/m2，每4周1次，共24周,他克莫司治疗激素依赖微小病变性肾病,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, Nephrol Dial Transplant 2008; 23:1919-1925,完全缓解率,N=26,TAC

13、组起效明显快于CYC组,他克莫司治疗激素依赖微小病变性肾病,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, Nephrol Dial Transplant 2008; 23:1919-1925,达到完全缓解所需时间,他克莫司治疗激素依赖微小病变性肾病,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, Nephrol Dial Transplant 2008; 23:1919-1925,血清白蛋白及尿蛋白水平变化,他克莫司治疗激素依赖微小病变性肾病,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, Nephrol Dial Transpla

14、nt 2008; 23:1919-1925,他克莫司治疗激素抵抗肾病综合征,Am J Nephrol 2006; 26: 544-551Pediatr Nephrol. 2004;19:281-287,Nephrol Dial Transplant 1993; 8:1286-1290 Pediatr Nephrol. 2009;24:1517-23Am J Kidney Dis. 2009;53:760-769,TAC 组,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,0,month,2,year,Pred (0.5 mg/Kg.d),Pred 减量期,TAC (血清谷浓度维持在 5

15、- 10 ng/mL),CTX 组,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,0,month,2,year,Pred (0.5 mg/Kg.d),Pred 减量期,随访期,随访期,静脉环磷酰胺治疗 (1.0 g/1.73m2 10 times),*,*,终点事件：1. 治疗6个月无效；2. 严重并发症,Heng Li, Xiayu Li, Jianghua Chen et al.submitted to AJKD,他克莫司治疗激素抵抗成人微小病变,浙江省多中心临床RCT研究,Fig.两组完全缓解率 (彩色) 和部分缓解率 (透明) . Tac组(N=19)缓解快于环磷酰胺组(N=1

16、4)，累计缓解率高于环磷酰胺组 (Kaplan-Meier, log-rank test, P 0.001).,缓解率,Heng Li, Xiayu Li, Jianghua Chen et al.submitted to KI,他克莫司治疗激素抵抗成人微小病变,Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 655-662Nephrol Dial Transplant 1997; 12:2433-2435,Nephrol Dial Transplant. 2008;23:910-913 J Nephrol 2008; 21:713-721,他克莫司治疗多种药物抵抗的肾病综

17、合征,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,0,weeks,Pred (0.5 mg/kg.d),Pred taper off period,Tacrolimus (trough serum level between 5 - 10 ng/mL),Follow up period,Tacrolimus (trough serum level between 3 - 6 ng/mL),Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, et al.Am J Kidney Dis, 2009;54(1):51-58,19例活检证实的成人肾病综合征患者激

18、素抵抗静脉CTX（至少6g）治疗无效,前瞻性观察性研究,他克莫司治疗激素及环磷酰胺抵抗NS,达到部分缓解的平均时间为：5.61.4 周；达到完全缓解的平均时间为：8.05.1 周,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54(1):51-58,他克莫司治疗激素及环磷酰胺抵抗NS,不同病理类型的治疗反应,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, et al. Am J Kidney Dis, 2009;54(1):51-58,他克莫司治疗激素及环磷酰胺抵抗NS,他克莫司用于治疗抵抗的M

19、CD合并AKI,10例激素治疗抵抗(标准剂量激素治疗8周无效）的成人微小病变性肾病综合征患者(其中加用CTX治疗无效5例，MMF治疗无效3例）急性肾衰竭的原因为特发性（其中6例重复肾活检)治疗方案：他克莫司：起始剂量0.05 mg/kg.d，根据血浓度调整 血肌酐恢复至133mol/L前，谷浓度3-6ng/mL 血肌酐恢复至133mol/L后，谷浓度5-10ng/ml 诱导治疗疗程为24周，维持(谷浓度3-6ng/ml) 24周,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, et al. 2010 ASN meeting,1例患者因肾功能恶化退出，9例患者完成12周的疗程

20、9例患者急性肾衰竭短期内均恢复至133mol/L， 平均恢复所需时间14.74.5 (7-21) 天完全缓解7例(70%)，部分缓解1例(10%)，他克莫司治疗抵抗1例(10%)平均取得缓解需要的时间为 完全缓解:6.12.0（4-10）周 部分缓解:2.90.8（2-4）周,他克莫司用于治疗抵抗的MCD合并AKI,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, et al. 2010 ASN meeting,他克莫司治疗特发性膜性肾病,Kidney Int 2007, 71: 924930Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 3196-320

21、1 J Nephrol 2008; 21:584-591Am J Med Sci 2010; 339:233-238,*,*,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. J Nephrol. 2008; 21(4): 584-91,他克莫司治疗大量蛋白尿膜性肾病,log-lank test P = 0.018,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. J Nephrol. 2008; 21(4): 584-91,完全缓解率,他克莫司治疗大量蛋白尿膜性肾病,他克莫司治疗狼疮性肾炎,J Am Soc Nephrol 2008

22、; 19: 2001-2010 Rheumatology 2008;47:16781681 Kidney Int 2005; 68:813-817 Am J Kidney Dis 2011, 57:335-244,他克莫司治疗重症狼疮性肾炎,前瞻性cohort研究40例V,IV,V+IV,V+型狼疮性肾炎患者用药方案：,他克莫司组(n=20)：他克莫司+激素治疗12个月 环磷酰胺组(n=20)：环磷酰胺+激素治疗,SY Wang, XY Li, JH Chen et al; Lupus, Revised,6个月后改为AzA维持治疗,他克莫司起效明显快于CTX,完全缓解率他克莫司vsCTX :

23、70%vs.40%,他克莫司治疗重症狼疮性肾炎,SY Wang, XY Li, JH Chen et al; Lupus, Revised,他克莫司治疗乙肝相关性肾炎,9例 乙肝相关性膜性肾病患者拉米夫定抗病毒治疗至少3个月， 仍表现为大量蛋白尿治疗方案：他克莫司：起始剂量0.05 mg/kg.d，根据血浓度调整，诱导治疗（谷浓度5-10ng/ml）24周，维持治疗(谷浓度3-6ng/ml) 24周泼尼松片0.4 mg/kg.d,Xiayu Li, Jianghua Chen et al ： 2011 ASN,完全缓解5例（64%），部分缓解3例（33.3%），复发1例平均取得缓解需要的时间为

24、4.23.8周 随访过程中，1例患者肝酶升高及HBV-DNA高于检测值,他克莫司治疗乙肝相关性肾炎,Xiayu Li, Jianghua Chen et al ： 2011 ASN,他克莫司治疗免疫性肾病的临床优势,缓解率高、起效快速快速升高血清白蛋白的优势合适的药物剂量与疗程，肾毒性较小副作用发生率较低较小的剂量生活质量较高(不影响容貌),他克莫司的临床优势,重症狼疮性肾炎,多种药物抵抗NS,SY Wang, XY Li, JH Chen et al; Lupus, RevisedXY Li, H Li, JH Chen, et al.Am J Kidney Dis, 2009;54(1):

25、51-58,缓解率高,他克莫司的临床优势,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, Nephrol Dial Transplant 2008; 23:1919-1925 SY Wang, XY Li, JH Chen et al; Lupus, Revised,激素依赖微小病变,重症狼疮性肾炎,起效快速,他克莫司的临床优势,激素依赖微小病变,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, Nephrol Dial Transplant 2008; 23:1919-1925,快速升高血清白蛋白水平,Xiayu Li, Heng Li, Jianghu

26、a Chen, Nephrol Dial Transplant 2008; 23:1919-1925,激素依赖微小病变,肾毒性小,他克莫司的临床优势,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen et al. J Nephrol. 2008; 21(4): 584-91,副作用发生率较低,他克莫司的临床优势,前24周：平均剂量0.060.01 mg/kg.d，平均谷浓度5.731.21 ng/ml后24周：平均剂量0.040.01 mg/kg.d，平均谷浓度3.390.52 ng/ml,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, et al. Am

27、J Kidney Dis, 2009;54(1):51-58,多种药物抵抗NS,较小的剂量,他克莫司的临床优势,脂代谢异常：向心性肥胖、满月脸、水牛背等蛋白质代谢异常：促进蛋白质分解，抑制蛋白质合成皮肤变簿、毛细血管脆性增加、紫纹、肌肉萎缩、 骨质疏松、儿童生长发育受抑制糖代谢异常：血糖升高，类因醇性糖尿病,激素副作用,电解质紊乱：潴钠、潴钾，水肿、高血压等对感染抵抗力减弱造血系统：多血质、白细胞总数及中性粒细胞数增多性功能障碍：月经减少，不规则或停经、多毛、痤疮神经、精神障碍,激素副作用,糖皮质激素性骨质疏松症 (GIOP),1.发生率：0.2-0.5%(口服3月后)2.部分决定因素: 剂量

28、 最初1-6月治疗期 最初6月骨丢失速率,最常见药物诱发的GIOP,Rumanic S et al: 2005,Spine 30:434-39Routh RH et al:2005,Osteoporos Int 16:1857-63,1.GCH骨损害出现时间快 . 常在用药后三月出现 2.不同原发基础疾病影响呈现 不同严重程度,泼尼松24万应用者分析(GPRD研究)1.大剂量组（7.5mg/天）2.中剂量组（2.57.5mg/天）3.小剂量组（2.5mg/天），4.对照组为通过皮肤、ENT途径使用患者,临床特点 骨折风险性明显增加,英国全科医师研究数据,Von Staa TP et al: J

29、BMR,2000, 15:993-1000,用药三个月后 骨损害明显，骨折风险增加 髋部1.61 （95CI 1.471.76） 椎体2.6 （95CI 2.312.92）,与服用剂量呈依赖关系,21例成人微小病变肾病患者治疗方案：研究开始静脉甲基泼尼松龙40mg(体重60Kg)或60mg(体重60Kg) 10天停用治疗第8天开始加用他克莫司起始剂量0.5-1mg q12h目标血清谷浓度为5-10 ng/ml获完全缓解后8周(他克莫司治疗至少12周）开始减量维持血清谷浓度为3-8 ng/ml总疗程约36周,他克莫司单药治疗成人微小病变肾病,Heng Li, Xiayu Li, Jianghua

30、 Chen et al.submitted,D0,D7,D10,MP 0.8mg/kg.d,FK506 0.5mg Bid（60kg以下）或1.0mg Bid（60kg以上），调整至谷浓度于4-10ng/mL,* 最早5例为完全单用FK506方案,治疗方案,他克莫司单药治疗成人微小病变肾病,Heng Li, Xiayu Li, Jianghua Chen et al.submitted,结果：20例完成至少12周疗程，1例因ARF退出临床治疗反应： 完全缓解: 15 例 (75%) 部分缓解: 4 例 (20%)达到临床缓解所需的时间: 32.421.8 (7-58) 天,他克莫司单药治疗成人

31、微小病变肾病,Heng Li, Xiayu Li, Jianghua Chen et al.submitted,D0,D7,D14,D30,D60,患者血白蛋白变化情况,他克莫司单药治疗成人微小病变肾病,Heng Li, Xiayu Li, Jianghua Chen et al.submitted,D0,D7,D14,D30,D60,患者24小时尿蛋白变化情况,24小时尿蛋白g/d),他克莫司单药治疗成人微小病变肾病,Heng Li, Xiayu Li, Jianghua Chen et al.submitted,Tamer研究,他克莫司单药方案与传统激素方案比较治疗成人微小病变性肾病的多中心、RCT研究,小 结,他克莫司治疗免疫性肾病具有高缓解率、快速起效、安全性高等独特的临床优势他克莫司具有多重的免疫及非免疫作用机制利用他克莫司的作用机制及临床优势，可能挑战免疫性肾病的传统治疗理念他克莫司的临床优势及应用突破仍需进一步临床研究证实,