天然药物化学 第八章 甾体及其苷类ppt课件.ppt
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1、2022/12/27,1,第八章 甾体及其苷类 STEROIDES AND GLUCOSIDES,2022/12/27,2,Section One Introduction,天然广泛存在的一类化学成分,种类很多,包括动植物甾醇(也称固醇)、胆酸、维生素D、动物激素、肾上腺皮质激素、 植物强心苷、蟾酥毒素、甾体生物碱、甾体药物、昆虫激素等。虽然这些成分来源不同、生理活性不同,但它们的化学结构中都具有甾体母核-环戊烷骈多氢菲。这类成分涉及到生理、保健、节育、医药、农业、畜牧业等多方面,对动植物的生命活动起着重要的作用。,2022/12/27,3,C17位有侧链。,一、甾体的定义,又名类固醇化合物(
2、steroids),因其结构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾核,1936年给这类化合物提出一个总称“甾体化合物”,“甾”字很形象化地表示了这类化合物的骨架,即在含有四个稠合环“田”字上面连有三个支链“”。C10、C13上各有一个甲基,称为角甲基。,2022/12/27,4,二、研究进展,1903-1932年,甾醇及胆酸的研究阐明了甾体的碳架结构。1928-1960年,动物激素的发现和工业生产。1960-80年代末,避孕药物的合成及其应用与昆虫激素的发现。,2022/12/27,5,三、基本结构和分类,在甾体母核上,大都存在C3羟基,可和糖结合成苷。而C17侧链有显著差别,根据C17侧链结构的不同,可
3、将天然甾类分为不同类型。,2022/12/27,6,羰,2022/12/27,7,四立体化学,甾体母核有七个手性碳原子,C5、C8、C9、C10、C13、C14、C17,故理论上应有27=128种光学异构体,但由于稠环的存在及其引起的空间阻碍,实际上可能存在的异构体大大减少,一般只以稳定的构型存在。,2022/12/27,8,1.母核的构型:,甾体化合物的四个环之间,每两个环以碳碳单键稠和时,可以是顺式的,也可以是反式的。 A/B环有顺式(5-H)或反式(5-H)稠和。 B/C环是反式稠和(8-H/9-H)。 C/D环有顺式(14-H)或 反式稠和(14-H)。,2022/12/27,9,(1
4、)正系:A/B环为顺式,B/C反式,C/D反式,C5-H及C10-CH3处于环平面同一边,以粪甾烷(coprostane)为代表。,2022/12/27,10,(2)别系或异系:A/B为反式,B/C反式,C/D反式。C5-H及C10-CH3 不处于环平面同一边,以胆甾烷(cholestane)为代表。,2022/12/27,11,许多甾体化合物,于C5处形成双键,故区分A/B环稠和时构型的因素不存在,故无正系、别系的区别。,2022/12/27,12,2.取代基的构型:,天然甾类成分C10、C13、C17侧链大多为-构型,以实线表示。由于C3上有羟基,故取代基的构型实质上是指C3羟基的空间排列
5、,有两种类型的异构体: C3 -OH, C10-CH3 顺式:型(实线表示) C3OH, C10-CH3 反式:型或epi(表)型(虚线表示),2022/12/27,13,五、甾类成分的颜色反应,甾类成分在无水条件下,用酸处理,能产生各种颜色反应,用这些反应来初步鉴别该类成分或供比色分析。,1.Liebermann-burchard反应 样品溶于冰醋酸,加浓硫酸-醋酐(1:20),产生红 紫 蓝 绿 污绿等颜色变化,最后褪色。,2022/12/27,14,2.Salkowski反应 样品溶于氯仿,沿管壁滴加浓硫酸,氯仿层显血红色或青色,硫酸层显绿色荧光。 3.三氯化锑或五氯化锑反应 将样品醇溶
6、液点于 滤纸上,喷以20%三氯化锑(或五氯化锑)氯仿溶液(不应含乙醇和水)干燥后,60-70加热,显黄色、灰蓝色、灰紫色斑点。,2022/12/27,15,25%三氯醋酸乙醇液,红色、紫色,B.25%三氯醋酸乙醇液:3%氯胺T水液(4:1),样品,荧光反应,毛地黄强心苷类的区别,毛地黄毒苷类:黄色 羟基毛地黄毒苷类:兰色 异羟基毛地黄毒苷类:灰黄色,4.Rosenheim反应:,A.样品,分子中有共轭双烯结构或经三氯醋 酸作用,生成物具共轭双烯结构。,2022/12/27,16,胆甾醇( cholesterol),三氯化锑反应,黄红色,3,3双(2,4)胆甾二烯,3,5-胆甾二烯,其反应机理较
7、复杂,无色的甾体化合物在无水条件下和浓酸作用,首先是C3含氧小基团的质子化而形成烊盐(此时加水稀释可回收甾醇),进一步则脱水形成共轭双键,然后产生双键移位或双分子聚合或氧化等过程,生成有色物,故有色物多为复杂混合物。例:,2022/12/27,17,一、C21甾体化合物(一)定义,C21甾(C21-steroides)是一类含有21个碳原子的甾体衍生物,由植物中分离出的C21甾类都是以孕甾烷(pregnane)或其异构体为基本骨架。是目前广泛应用于临床的一类重要药物,具有抗炎、抗肿瘤、抗生育等方面生物活性。,Section TwoSteroides,2022/12/27,18,2022/12/
8、27,19,(二)存在形式,C21甾类在植物体中除游离存在外,可与糖结合成苷C21甾苷类。其苷类糖链多和C21甾的C3-OH相连,少数连于C20-OH上。其苷类分子中除2-OH糖外,还有2-去氧糖。,2022/12/27,20,1C21甾苷类大都与皂苷、强心苷共存于中药中如洋地黄叶和种子中,含有强心苷、皂苷及C21甾苷(称为洋地黄醇苷或洋地黄醇苷类)。其无强心作用,水解可生成糖及苷元。杠柳的根皮及树皮称北五加皮,其中含多种甾苷,除强心苷-杠柳苷外,还含C21甾苷。 2有些植物,不含强心苷,而含C21甾苷,多存在于萝摩科。如从牛皮消中得到的牛皮消苷元、本波苷元、林里奥酮等均属C21甾苷。,202
9、2/12/27,21,A/B反;B/C反;C/D顺。C5、C6位大多有双键; C20位可能有羰基; C17位上的侧链多为a构型。 C3、C8、C12、C14、C17、C20等位置可能有 OH;C21位可能有OH。 C11、C12羟基可能和醋酸、苯甲酸、桂皮酸等结合成酯。C3OH有时和糖缩合成苷类存在。,(三)结构特点,2022/12/27,22,(四)结构类型, ,20,21,2022/12/27,23,2022/12/27,24,五理化性质,1大都是结晶形化合物;一般亲脂性较强(分子中往往存在酯键)。可溶于石油醚、乙醚等亲脂性溶剂中,不溶于水;C21甾苷类水溶性增大。,2022/12/27,
10、25,界面及醋酸层颜色变化(蓝、蓝绿色),苷元不同而不同,2具甾体化合物的颜色反应。 由于C21甾苷类分子中2-去氧糖的存在,故存在Kellerkiliani 颜色反应(强心苷类颜色反应) C21甾苷类溶于含少量Fe3+(FeCl3或Fe2(SO4)3) 的冰醋酸,沿管壁滴加浓H2SO4,二、海洋甾体化合物,2022/12/27,26,Section Three Cardiac Glycosides,一、定义,强心苷(cardiac glycosides)是存在于植物中具有强心作用的甾体苷类化合物,由强心苷元和糖缩合而产生的一类苷。,2022/12/27,27,目前临床应用的有二、三十种,用于
11、治疗充血性心力衰竭及节律障碍等心脏疾病,如西地兰、地高辛、毛地黄毒苷等。 但强心苷类能兴奋延髓催吐化学感受区而引起恶心、呕吐等胃肠道反应;且有剧毒,若超过安全剂量时,可使心脏中毒而停止跳动。 其中某些强心苷对动物肿瘤有效,主要是细胞毒作用。,2022/12/27,28,1785年,W.Withering 使用洋地黄叶治疗水肿,到现在已从十几个科一百多种植物中发现强心苷类,主要有夹竹桃科、玄参科、萝摩科、卫矛科、百合科、大戟科等等。 较重要的植物有黄花夹竹桃、紫花洋地黄、毛花洋地黄、杠柳、铃蓝、海葱、福寿草、羊角拗等。 动物中尚未发现有强心苷类成分,蟾蜍中所含的蟾毒也对心肌有兴奋作用,具强心作用
12、,但其非苷类,而属甾类。,2022/12/27,29,二、生物合成,以甾醇为母体经多次转化而逐渐生成涉及到大约20种酶的作用,如还原酶、氧化还原酶、苷化酶、乙酰化酶等。毛地黄中的强心苷的形成过程:,2022/12/27,30,强心苷生物合成途径:,2022/12/27,31,三、化学结构和分类(一)苷元部分,1.基本结构 强心苷是由强心苷元(cardiac aglycone)与糖(sugar)二部分构成。,2022/12/27,32,(1)苷元母核,苷元母核A,B,C,D四个环的稠合构象对强心苷的理化及生理活性有一定影响。天然界存在的强心苷元B/C环是反式,C/D环是顺式,A/B环大多数为顺式
13、-洋地黄毒苷元(digitoxigenin),少数为反式-乌沙苷元(uzarigenin).,2022/12/27,33,(2)取代基,苷元母核上的C3,C14位上都有羟基: C3位-OH多为-型-洋地黄毒苷元,少数为-型(命名时冠以“表”字)3-表洋地黄毒苷元(3-epidigitoxigenin)。C14位-OH都是-型(C/D环顺式)。 C10,C13,C 17位有侧链,C10,C13多为-CH3。 C 17位侧链为不饱和内酯环。 C11,C12和C19位可能连羰基;C4,5、C5,6、C9,11、C16,17可能有双键。,2022/12/27,34,2.结构类型,根据C17位侧链的不饱
14、和内酯环不同分为: 甲型:C17位侧链为五元环的-内酯 乙型:C17位侧链为六元环的, -内酯 这两类大都是-构型,个别为-构型,-型无强心作用。,2022/12/27,35,甲型强心苷元:,C17位上连五元不饱和内酯环,即-内酯-强心甾烯型。以强心甾(cardenolide)为母核命名。,2022/12/27,36,乙型强心苷元,C17位上连六元不饱和内酯环,即,-双烯-内酯,分为海葱甾二烯和蟾蜍甾二烯。以海葱甾(scillanolide)或蟾蜍甾(bufanolide)为母核命名。,2022/12/27,37,(二)糖部分,构成强心苷的糖又20多种,根据C2位上有无-OH分为2-OH糖及2
15、-去氧糖两类。后者主要见于强心苷。 2-羟基糖 除广泛分布于植物界的D-葡萄糖、L-鼠李糖外,还有:(1)6-去氧糖如:L-夫糖、D-鸡纳糖等。 (2)6-去氧糖甲醚如:L-黄夹糖、D-洋地黄糖等。,2022/12/27,38,2-去氧糖 (1)2,6-二去氧糖如: D-洋地黄毒糖等。 (2)2,6-二去氧糖甲醚如:L-夹竹桃糖、 D-加拿大麻糖等。,CH3,2022/12/27,39,(三)构成强心苷的糖对强心作用的影响,构成强心苷的糖数目和种类不同,对强心苷活性影响不同。 甲型强心苷元及其苷的毒性规律一般为: 苷元二糖苷三糖苷 单糖苷的毒性次序为: 葡萄糖苷甲氧基糖苷6-去氧糖苷2, 6-
16、去氧糖苷,乙型强心苷元及其苷的毒性规律一般为: 苷元单糖苷二糖苷 乙型强心苷元的毒性相应的甲型强心苷元,2022/12/27,40,(四)糖和苷元的连接方式,强心苷中,多数是几种糖结合成低聚糖形式再与苷元的C3-OH结合成苷,少数为双糖苷或单糖苷。糖和苷的连接方式有三种: 型: 苷元-(2,6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y 型: 苷元-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y 型:苷元-(D-葡萄糖)Y 一般初生苷其末端多为葡萄糖。,2022/12/27,41,毛花洋地黄叶含有40余种强心苷。总强心苷含量为0.4%1.17%。由五种不同强心苷元与不同的糖缩合而成。五种强心苷元的结构式为:,洋地黄毒苷
17、元(digitoxigenin):R=R=H羟基洋地黄毒苷元(gitoxigenin):R=OH,R=H异羟基洋地黄毒苷元(digoxigenin):R=H,R=OH双羟基洋地黄毒苷元(diginatigenin):R=R=OH吉他洛苷元(gitALoxigenin):R=-O-CO-H,R=H,(五)结构举例,2022/12/27,42,2022/12/27,43,乙型强心苷,2022/12/27,44,四、强心苷的理化性质(一)理化性质,1. 性状与溶解度性状:强心苷多为无色结晶或无定形粉末,中性物质,有旋光性,C17 侧链为-构型的味苦,-构型味不苦,但无效。对粘膜有刺激性。,2022/
18、12/27,45,溶解度:强心苷的溶解性与所连糖的种类和数目有关,一般可溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等极性溶剂;难溶于乙醚、苯、石油醚等非极性溶剂。 弱亲脂性苷微溶于氯仿-乙醇(2:1),亲脂性苷微溶于乙酸乙酯、含水氯仿、氯仿-乙醇(3:1)。,2022/12/27,46,洋地黄毒苷,一般糖基多的原生苷比次生苷或苷元的亲水性强、亲脂性弱,可溶于水等高极性溶剂而难溶于低极性溶剂,多为无定形粉末。 洋地黄毒苷是一个三糖苷,但3分子糖都是洋地黄毒糖,整个分子只有5个羟基,故在水溶液中溶解度小(1:100000000),溶于氯仿(1:40)。,2022/12/27,47,当糖基与苷元上的羟基数目相同时,苷
19、元上的羟基不能形成分子内氢键的比能形成分子内氢键的水溶性大。 如毛花洋地黄苷乙和毛花洋地黄苷丙,都是四糖苷,整个分子中有8个羟基,四个糖的种类也相同,苷元上羟基的数目也相同,仅位置不同,前者是C14, C16二羟基,其中C16羟基能和C17内酯环的羰基形成分子内氢键,后者是C12,C14 二羟基,不能形成分子内氢键,所以毛花洋地黄苷丙在水中的溶解度(1:18500)比毛花洋地黄苷乙大。在氯仿中的溶解度,毛花洋地黄苷丙(1:1750)小于毛花洋地黄苷乙(1:550)。,2022/12/27,48,乌本苷,但糖基和苷元上羟基数目的多少对溶解性也有一定的影响。如乌本苷是一个单糖苷,却有8个羟基,水溶
20、性很大(1:75),难溶于氯仿。,2022/12/27,49,2.内酯环的水解 NaOH或KOH的水溶液使内酯环开裂,酸化后又闭环。但在强心苷的醇溶液中加NaOH或KOH内酯环开裂,酸化后不能闭环。,2022/12/27,50,甲型强心苷在醇性KOH溶液中,通过内酯环的双键转移和质子转移形成C22活性次甲基,C14羟基质子对C20的亲电性加成作用而生成内酯型异构化苷,再经皂化作用开环而生成开链型异构化苷。,2022/12/27,51,乙型强心苷在醇性KOH溶液中,不发生双键转移,但内酯环开裂生成酯,再脱水形成开链型异构化苷。,2022/12/27,52,3脱水反应,强心苷混合强酸(3%-5%H
21、Cl)加热水解时,苷元往往发生脱水反应。(1)C14-OH最易发生脱水反应生成缩水苷元。(2)同时存在C14-OH和C16-OH,也易脱水,得到二缩水苷元。,2022/12/27,53,(3)如将C3-OH氧化为酮基,则更使C5叔羟基活化,在温热条件下即可脱水而形成烯酮。同样,C16被氧化为酮基,也能促使C14-叔羟基脱水而形成烯酮。 (4)若C4位有双键,可促使C3-OH与C4-H脱水,生成共轭双键。,2022/12/27,54,A.温和酸水解: 用稀酸(0.02-0.05mol/L) 的盐酸或硫酸在含水醇中经短时间(半小时至数小时)加热回流,可使型强心苷水解成苷元和糖。,(二)苷键的水解1
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