常见自身免疫性疾病的药物治疗ppt课件.ppt

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1、第二十章常见自身免疫性疾病的药物治疗366,西安医学院药剂教研室冯锁民,自身免疫性疾病（autoimmune diseases)是指机体对自身抗原产生免疫反应而导致自身组织损伤所引起的疾病。共同特点：病因大多不明，女性多于男性；血液中存在高效价自身抗体和/或能与自身组织成分起反应的致敏淋巴细胞；病程反复，呈慢性迁延的过程；有明显的家族倾向性；可在实验动物中复制出疾病模型。治疗策略：早诊断，早对症治疗，防止疾病进展（至今无根治方法）,自身免疫性疾病概述366,自身免疫性疾病概述,包括：类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Er

2、ythematosus , SLE)系统性硬化病(systemic sclerosis,SSc)强直性脊柱炎（AS）皮肌炎 自身免疫性溶血性贫血 溃疡性结肠炎白塞氏症Still病,RA：一种以关节滑膜炎为特征，主要侵犯周围关节的慢性全 身性自身免疫性疾病。临床特征：慢性、对称性、多关节炎，受累关节疼痛、肿 胀，功能下降，病变呈持续性、反复发作的过程 ，严重时可造成关节畸形。病理变化：慢性滑膜炎（synovitis），侵及下层的软骨和骨，造成关节破坏。,RA概述,流行病学:患病率0.32-0.36%,低于欧美白人1，好发于中年 女性,成人任何年龄均可发病 ,30-45岁最常见,男 女之比1:2-

3、4病因：未完全明确.(1)遗传易感性:同卵孪生共同患病率约27%,双卵孪生为5%；(2)感染因素:A组链球菌长期存在于体内；巨细胞（EB）病毒(3)性激素：雌H促进RA发生，孕H抑制，RA患者体内雄H及其代 谢产物水平明显降低。,RA概述,发病机制,临床表现,1、关节表现:表现在一些特有关节。 主要侵犯腕、掌指关节、近端指间关节 其次是足趾、膝、踝、肘、髋、肩、颞 颌关节等。 远端指间关节很少受累。1.1 晨僵(Morning Stiffness) 95的RA患者早晨清醒关节发僵和紧绷感（1h以上)，晨僵持续时间和关节病变的程度成正比，可作为观察疾病活动性的指标之一。,临床表现,1.2 肿胀和

4、疼痛 呈持续性,对称性,反复发作性,疼痛关节常伴有压痛 关节肿胀:由关节腔积液、周围软组织炎、滑膜炎 软组织肿胀:为早期表现,在近端指间关节典型的呈梭型肿胀 关节活动受限1.3 关节畸形:多见于晚期。为破坏骨结构所致。 尺侧偏斜和半脱位 天鹅颈 纽扣花 肌肉萎缩,关节肿胀,呈梭形肿胀,由于关节积液和滑膜炎引起的,是类风湿关节炎的特征性改变,关节表现-畸形,左手尺侧偏斜、半脱位, 双手背肌有肌肉萎缩,关节表现-畸形,第,手指关节天鹅颈样畸形,第纽扣花样畸形,关节表现-畸形,关节表现,1.4 关节功能障碍级：能照常进行日常生活和各项工作.级：可进行一般的日常生活和某种职业工作， 但对参与其它项目活

5、动受限。级：可进行一般的日常生活，但参与某种职业 工作或与其它项目活动受限。级：日常生活自理和参与工作的能力均受限。,关节表现,1.5 关节X线检查 对诊断、分期、监测病情变化以及疗效的判定均有重要意义。期关节端骨质疏松期关节间隙狭窄期出现骨质破坏期关节半脱位、纤维性或骨性强直,关节表现,关节外表现,2.1类风湿结节2030的患者出现，主要出现于关节隆突部位和受压部位之皮下，如前臂、肘鹰嘴突附近、枕和跟腱。表明疾病活动。,类风湿结节,.关节外表现,2.血管炎:重症RA表现之一,血管炎,血管炎,2.关节外表现,2.3肺,pulmonary interstitial fibrosis,Large

6、nodules are seen in the pulmonary,关节外表现,2. 其它系统 如：心、肾、胃肠、神经、血液等干燥综合征约3040，口干、眼干不著,实验室检查,血象:轻中度贫血、血小板计数偏高,血沉ESR加快（疾病活动时）C反应蛋白：水平升高（疾病活动期），无特异性类风湿因子RF1:64、抗角蛋白抗体（AKA）、抗核抗体阳性。,治 疗,RA病因不明，至今无根治方法和预防措施。治疗目的:控制关节炎症，缓解症状 保持关节功能，防止畸形 促进关节修复，改善关节功能治疗原则:早期诊断，早期治疗 联合用药 功能锻炼，防关节强直,药物治疗,1. 改善症状抗风湿药 （symptom modi

7、fying anti-rheumatic drugs, SM-ARDs)1.1非甾体抗炎药(NSAIDs）: 一线,最常用。起效快，对症治疗可缓解关节疼痛及晨僵等症状，但不控制病情进展，不能更改病程和预防关节破坏从小剂量开始，只有在一种足量使用1-2w无效才换另一，避免合用。老人选T1/2 短的，有溃疡者用选择性COX-2抑制剂（美洛西康，塞来西布）机制：环氧化酶抑制剂，具有退热、止痛、抗炎、消肿作用不良反应：胃肠反应（糜烂、溃疡、出血穿孔）， 外周血细胞减少，出血， 肾、肝损害，哮喘等。目前常用：布洛芬、双氯芬酸、美洛昔康、 COX-2选择抑制剂等。,1.改善症状抗风湿药,1.2慢作用抗风湿

8、药（SAARDs）或称疾病改善药（DMARD ，免疫抑制剂）： 较NSAIDs发挥作用慢（起效时间长），临床症状的明显改善大约需1-6个月，故称SAARDs。 有改善、延缓和阻止病情进展作用，防止关节破坏，故称DMARD为二线，临床诊断明确的RA尽早用2合用1。 作用机制较复杂，通过影响RA的不同病理过程，有控制病情进展的可能。,NSAIDs的作用机制,1.2慢作用抗风湿药,如抗疟药：氯喹，羟氯喹；金制剂；D-青霉胺，硫唑嘌呤，柳氮磺胺吡啶；抗代谢药:环磷酰胺/CTX，甲氨蝶呤/MTX（早期,首选,合用基础药）免疫抑制剂：环孢素，来氟米特植物药：雷公藤多苷片，白芍总苷，对缓解疼痛，晨僵效果好。

9、,SAARD的重要作用机制,1.2慢作用抗风湿药,甲氨蝶呤MTX ： 是治疗RA的首选药物。机理：抑制二氢叶酸还原酶，影响DNA合成。起效：23周用法：每周一次，每次1015mg。副作用：不大，个别人恶心、过敏,1.2慢作用抗风湿药,DMARDs联合用药方案 MTX+柳氮磺吡啶 MTX+羟氯喹 MTX+环磷酰胺 MTX+青霉胺 MTX+金诺芬 MTX+硫唑嘌呤 MTX+植物药（雷公藤多甙、白芍总苷）如MTX不能耐受,可改用来氟米特或其他DMARDs 早期DMARDs联合治疗是减少致残的关键,1.2 慢作用抗风湿药,生物制剂及展望SAARDs还包括起效迅速的生物制剂，均有抗炎和缓解病情作用。宜与

10、MTX合用。如（1）肿瘤坏死因子抑制剂(TNF-)： 单克隆抗体、可溶性受体融合蛋白 （2）白介素（IL-1）受体拮抗剂Note：感染、停药后反复展望：干细胞移植 ，基因治疗,1.改善症状抗风湿药,1.3糖皮质激素：三线抗炎 ：迅速减轻关节肿痛，不能阻止病情进展。适应症（1）改善生活质量（小剂量泼尼松每日10-15mg）（2）严重血管炎（3）局部应用。 （重症患者，剂量视病情而调整）桥梁 ：可作为DMARDs起效前的“桥梁”作用，或疗效不满意时的短期措施。重视副作用：须纠正单用激素的倾向，不做长期用药,2.控制疾病的抗风湿治疗药,(disease controlling anti-rheuma

11、tic therapy,DC-ART） 能改善RA的病程，其作用为：改善并维持关节功能，减轻滑膜炎症；防止或明显降低关节损伤的进展，且至少维持一年。 迄今尚无有效的DC-ART药物,RA常用药物治疗方案,金字塔方案 下台阶桥方案 锯齿模式,金字塔方案（Therapeutic pyramid）,RA滑膜炎及关节损害主要集中在疾病最初2年内发生，此方案不仅不能治愈疾病，反而延误治疗时机,下台阶桥方案,锯齿模式,二藤风湿药酒,本品由雷公藤、鸡血藤、白芍、甘草、卫矛等组成。具有解热镇痛.抗炎、抗风湿，抑制细胞免疫和体液免疫作用.用于RA、强直性脊柱炎、干燥综合症、Still病、白塞氏综合症、系统红斑狼

12、疮等.,二藤风湿药酒,二藤风湿药酒,二藤风湿药酒,二藤风湿药酒,益赛普,通用名：注射用重组人型肿瘤坏死因子受体抗 体融合蛋白商品名：益赛普文名：Recombinant Human Tumor Necrosis Factor- Receptor:IgG Fc Fusion Protein for Injection主要成份：每瓶含重组人型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白（rhTNFR:Fc）12.5毫克或25毫克，甘露醇40毫克，蔗糖10毫克，三羟甲基氨基甲烷1.2毫克。用1毫升灭菌注射用水溶解。,药理作用,【药理毒理】TNF是RA病理过程中的一个主要炎性介质，其参与调控的炎症反应可导致关节的病理改

13、变。益赛普能竞争性地与血中肿瘤坏死因子(TNF)结合，阻断它和细胞表面TNF受体结合，降低其活性。 急毒结果：给予小鼠静脉注射160mg/kg的益赛普，未见毒性反应；给予猴4周的长毒试验结果显示，15mg/kg剂量的益赛普，无明显毒性反应。,益赛普,【性状】白色冻干粉针剂，加水溶解后溶液为无色或微带黄色的澄清、透明液体【规格】12.5mg/瓶、25mg/瓶。【用法用量】成人推荐剂量为每次25mg，皮下注射，每周二次。注射前用1毫升注射用水溶解，溶解后可冷藏72h。,适用症和不良反应,【适应症】1. 中度及重度活动性类风湿关节炎； 2. 18岁及18岁以上成人中度至重度斑块状银屑病；3. 活动性

14、强直性脊柱炎。【ADR】常见注射局部中度红斑、搔痒、疼痛和肿胀等，常发生在开始治疗的第一个月内，在随后的治疗中频率降低。注射部位反应平均持续35天 其它不良事件：头痛、眩晕、皮疹、咳嗽、腹痛、淋巴C增多、白C减少、中性粒C减少、鼻炎、发热、关节肌肉酸痛、困倦、面部肿胀、面部过敏、肝功异常、肾结石、左肺纤维化等。,特 点,益赛普是运用生物工程技术，研制的新型生物制剂，被称做“肿瘤坏死因子拮抗剂”。它能特异性抑制病人体内的肿瘤坏死因子，从而发挥抗炎、抑制骨破坏等作用，是治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病等自身免疫性疾病的突破性药物。 已知肿瘤坏死因子是类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病等自身免疫性疾病的病理过程中的一个主要炎性介质，其参与调控的炎症反应可导致关节的病理改变。益赛普能竞争性地与血中TNF-a结合，阻断它和细胞表面TNF受体结合，降低其活性，从而发挥抗炎，抑制骨破坏等作用。 益赛普是全人源的成分，在人体内不易产生抗体，因而疗效稳定，副反应也较少，不会有依赖性。,治疗药物的相互作用,糖皮质H与MTX合用可加重后者的毒性作用 糖皮质H联用可提高免疫抑制作用 NSAIDs可抑制MTX肾排泄，增加MTX毒性,Thank You !,