口服降糖药&新型药物课件.ppt
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1、口服降糖药物&新型药物,目 录,一、治疗指南,二、口服降糖药分类,三、新型药物,口服降糖药对糖尿病治疗的意义,在2型糖尿病人中,仅有15%30%的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。但是,一年后,这部分中多半的病人血糖逐渐升高,必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此,这意味着在2型糖尿病发病1年后,90%以上的病人必须使用口服降糖药。,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海:复旦大学出版社,2000.7:192.,选择降糖药物应注意的事项,使用口服药前提:患者须有较好的分泌胰岛素功能,只是相对不足而已。肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、肝病可影
2、响药物选择。联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物。口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖,应采用胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗。三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有待评估。严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖,减少发生糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后,可根据病情重新制定治疗方案。,中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南.北京:北京大学医学出版社,2004.,糖尿病治疗药物学上的里程碑,磺脲类 1957相继问世二代、三代磺脲类餐时血糖调节剂 瑞格列奈 1997那格列奈 2000双胍类 1957- 糖苷酶抑制剂 1990 噻唑烷二酮类 1997GLP
3、-1类似物 2006DPPIV抑制剂 2007,口服降糖药,(年),朱禧星. 现代糖尿病学. 上海:复旦大学出版社,2000.1: 1-2.,目 录,一、治疗指南,二、口服降糖药分类,三、新型药物,口服降糖药物(oral antidiabetes drugs,OAD),双胍类噻唑烷二酮类(胰岛素增敏剂)a-糖苷酶抑制剂促泌剂:磺脲类、格列萘类,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,小肠,I,G,碳水化合物,胃,Ref:Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab
4、1999; 1 (Suppl 1):S32S40.,口服降糖药的主要作用位点,双胍类药物(Biguanides),双胍类药物,苯乙双胍(phenformin,降糖灵),欧美国家已被淘汰,仅少数亚洲国家在使用(包括中国),价格低廉。每日剂量不超过100mg,易发生乳酸性酸中毒,老年患者每日剂量不超过75mg为宜。,二甲双胍Metformin,作用特点: 1、对血糖的控制主要由于对空腹血糖的降低,对餐后高血糖的降低作用不明显; 2、轻度改善高甘油三脂血症,稍降低LDL胆固醇及 升高HDL胆固醇; 3、不增加体重,可伴有体重轻度降低,可能与其轻度降低食欲有关。适应症:无肝、肾损害的DM患者。用法用量
5、:餐中服用,起始每日3次,每次250mg, 最大剂量每日3-4次,每次500-750mg或遵医嘱。,二甲双胍的禁忌症,肾功能下降:肌酐清除率60ml/min,或血肌酐男性1.5mg/dl和女性1.5mg/dl需要药物治疗的充血性心力衰竭患者年龄80岁,除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用肝脏疾患长期酗酒者脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病静脉注射造影剂期间,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:723,双胍类药物不良反应,消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人 缺氧,心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 服用苯乙双胍的患者相对
6、多见 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素B12吸收 不良,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,双胍类药物总结,由于其作用特点,故不增高血胰岛素水平,不增加体重,临床适用于肥胖患者 乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见,二甲双胍在治疗剂量使用时少见 单独使用不会引起低血糖,肾功能不全,二甲双胍以原形由肾脏排泄,二甲双胍在体内聚集,乳酸性酸中毒,肾功能不全患者禁用二甲双胍,二甲双胍,噻唑烷二酮类药物(TZDs),噻唑烷二酮类药物(TZDs),噻唑烷二酮类,降低空腹及餐后血糖主要经过肝脏代谢,从肾脏和粪胆排出适应症:无肝肾损害的T2DM不良反应: 与磺脲类
7、及胰岛素合用,可出现低血糖 部分患者的体重增加 可加重水钠瀦留 可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用 可引起贫血和红细胞减少,风险,文迪雅:增加患者心衰及骨折风险,在中国限用:2010年10月16日,中国食品药品监督管理局和卫生部联合发文,表示包括该药在内的12种同类产品仍可在中国继续使用,但新糖尿病患者或者65岁以上患者,不考虑使用;对于其他患者,必须在对于其他降糖药无法控制血糖的情况下使用。,TZD的不良反应水钠潴留,水钠潴留,水肿和体重增加加重心衰风险,与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留!,血管扩张,机制不明,直接血管活性效应,毛细血管内皮细胞通透性,激活肾小管的醛固酮敏感性钠运转通道,
8、-糖苷酶抑制剂(- glycosidase inhibitors,AGI ), -糖苷酶抑制剂(AGI),-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,a糖苷酶抑制剂,延迟CHO消化、吸收餐时碳水化合物降低糖化血红蛋白0.5%-1.0%餐前至Tid胃肠胀气肝酶升高(少见)DKA(酮症酸中毒)、肠炎、结肠溃疡,阿卡波糖,特点:抑制-糖苷酶,延缓单糖吸收;减轻餐后高血糖;单独应用不引起低血糖;不增加体重。临床应用:进餐时服药;以低剂量开始,逐渐增加至满意剂量。起始每次25-50mg(阿卡波糖),最大剂量每次100mg (阿卡波糖)或遵医嘱。 主要不良反应:消化道反应,结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀
9、、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:728,-糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症,有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者(包括炎症、溃疡、消化不良、疝等)肝、肾功能损害者妊娠期和哺乳期对此药呈过敏反应者18岁以下糖尿病患者慎用严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海:复旦大学出版社,2000.7:200.,胰岛素促泌剂(磺脲类、格列奈类),胰岛素促泌剂发展历程,第一代SU,第二代SU,第三代SU,20世纪50年代开始用于临床,20世纪60年代开始用于临床,20世纪90年代初期用于临床,20世纪90年代后期开始
10、用于临床,非SU胰岛素促泌剂,磺脲类(sullfonylureas,SUs),磺脲类促泌剂,细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中,电压门控钙通道,Ca+,葡萄糖转运子,G,K+通道,K +,N,X,K+通道阻断细胞膜建立极性,S,R,磺脲类药物作用机理,作用机理:刺激胰岛细胞分泌胰岛素 与细胞膜上的SU受体特异性结合 抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流,细胞去极化,改变膜电位。 钙离子通道开启。钙离子内流增加,细胞内结合钙分解为游离钙,刺激胰岛素分泌。 抑制磷酸二脂酶活性。 cAMP水平增加,促进B细胞内结合钙分解为游离钙,刺激胰岛素分泌。,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海:复旦大学出版社,20
11、00.7:192-193,格列齐特(Gliclazide,达美康),为中效磺脲类降糖类药在血中持续作用时间可达10-15小时对大多数患者,一日服用2次即可,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海:复旦大学出版社,2000.7:194.,格列吡嗪(Glipizide,美吡达),吸收迅速、生物利用完全,为速效、短效制剂。降糖效果等同于格列本脲。应在餐前给药,摄食对其吸收有轻度延迟。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717,格列吡嗪控释片(Glipizide XL,瑞易宁),是较特殊的胃肠道控释系统设计的控释片。每日一次,剂量为520mg,可使全天血药浓度维持在一个较稳定
12、的水平。降糖作用与速效格列吡嗪相似。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717,格列喹酮(Gliquidone,糖适平),迅速吸收。口服后2-3小时出现血药峰值,属短效。主要由肝脏代谢。对轻度肾功能损害患者可考虑应用。,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海:复旦大学出版社,2000.7:194.,格列美脲(Glimepiride,亚莫利),对细胞KATP通道的选择性更强。不能恢复1相胰岛素分泌,可增加2相胰岛素分泌。口服后1小时浓度明显上升,2-3小时达峰值,但其降糖作用在24小时仍然存在。在肝脏代谢,其代谢产物通过肾脏排泄。每日一次给药,剂量范围18mg。低血糖发
13、生率低于格列本脲。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718* Van der Wal PS, et al. Diabet Med 1997;14:556-563,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖 老年人慎用,个体差异较大 体重增加(高胰岛素血症) 5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹 少数血液学反应,血小板减少、粒细胞缺乏等,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海:复旦大学出版社,2000.7:195.,磺脲类药物的失效,原发性失效 在使用口服药治疗的第一个月内,无法达到满意的血糖控制(FPG 14mmol/L),这种情况称为原发性口服药失效或称为口服
14、药无效。 继发性失效 口服药治疗一年以上,曾经能有效控制血糖,最近2-3个月内,口服药已使用到次大日剂量但仍不能有效控制血糖,即: 空腹血糖 7.8mmol/L。,口服降糖药物需要内源性胰岛素的存在B细胞功能障碍是口服降糖药原发和继发失效的主要原因补充外源性胰岛素是糖尿病治疗的重要手段,格列奈类,瑞格列奈,治疗方案: 单一疗法 联合其他口服药治疗用法用量: 药片规格:0.5、1、2mg 餐前服用:0.5-4mg,每日2、3次起始剂量: 未使用过口服药:每餐前0.5mg 使用过口服药物:每餐前30分钟1-2mg1-2周可见最大药效,甲基甲胺苯甲酸衍生物(诺和龙),与磺脲类药物不同,该药不进入细胞
15、内,不抑制蛋白合成,不影响胰岛素直接分泌。口服后迅速吸收,15min起效,4550分钟达峰值, 半衰期1小时左右,34小时后作用基本消失。模拟胰岛素的生理性分泌。进餐时服药,发生空腹和餐后低血糖的可能性减小。主要通过肝脏代谢,形成无降糖作用的产物由胆汁排出。老年及肾功能不全患者可以安全使用。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719,服药后时间(分钟),起效时间:030分钟达峰时间:1小时半衰期:约1小时4-6小时被清除8经肾排出,甲基甲胺苯甲酸衍生物(诺和龙 ),参考SFDA批准的药品说明书,胰岛素促泌剂: 磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生物,增加基础
16、/餐后胰岛素水平依靠细胞功能减少糖化血红蛋白1%-2%用量 磺脲类:12次/天 格列奈类、苯丙氨酸衍生物:3次/天体重增加、过敏、低血糖,磺脲类药物,禁忌症 已知对该药物有低血糖反应 DKA(酮症酸中毒) 1型糖尿病推荐的剂量范围 格列美脲:1-4mg QD 格列吡嗪控释片:5-20mg QD 格列苯脲:1.25-10mg QD 或分次给药调整剂量 如有需要每周一次(取决于作用机制),那格列奈,D-苯丙氨酸衍生物刺激细胞分泌胰岛素:迅速,持续时间短,依赖葡萄糖水平餐时服用控制餐后高血糖及改善血糖控制减少低血糖风险,格列奈类VS磺脲类,与磺脲类相比优点:格列奈类促进餐后早期胰岛素分泌的作用较磺脲
17、类强,控制餐后血糖较磺脲类佳,低血糖发生率少,体重增加少。缺点:服药次数更频繁,价格高。,胰岛素促泌剂,降低空腹和餐后血糖(格列奈类主要降餐后)。适应症:胰岛尚具有一定的胰岛素分泌功能的T2DM患者。用法用量:磺脲类餐前半小时服,起始常从1片开始,格列奈类餐前即时服,1日3次。不良反应:低血糖几率高于其它口服药,有体重增加倾向。禁忌症:有严重肝、肾损害者,1型糖尿病和分泌胰岛素功能很差的2型糖尿病患者 。,Ref:1Nathan DM, et al. Diabetes Care 2006; 29:196319722Nathan DM, et al. Diabetologia 2006; 49:
18、17111721,不同降糖药物单一治疗时的作用特点,Michael T. Sheehan,et al. Clinical Medicine 1(3): 189-200,* 中国市场现有剂量,不同降糖药物总结,联合用药中口服药选择,按不同血糖控制要求选药的参考:同时改善空腹及餐后高血糖:磺脲类、双胍类、格列酮类主要改善餐后高血糖:-糖苷酶抑制剂,格列奈类,控制良好 6.5%,7.65,7.41,7.55,7.47,7.54,7.44,MET,SU,-Glucobay,MET+SU,MET+-Glucobay,SU+-Glucobay,7.5,6.5,控制一般6.5 7.5%,控制差7.5%,Re
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