端粒和端粒酶分析解析ppt课件.ppt
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1、端粒和端粒酶概述,学号 81050644,05级生物技术 张婧,前言,端粒是染色体末端由重复DNA序列和相关蛋白组成的一种特殊结构,具有稳定染色体结构及完整性的功能,会随染色体复制与细胞分裂而缩短。端粒酶是一种核糖核蛋白,能以自身RNA模板合成端粒DNA,为细胞持续分裂提供遗传基础。由于端粒和端粒酶与细胞衰老、肿瘤发生等现象密切相关,所以它也成为了科学家们当前的研究热点。,背景知识一 端粒的发现,70 年前两位著名的遗传学家Barbava McClintock和Hermann J.Muller发现:染色体的末端有一种能稳定染色体结构和功能的特殊成分。如果缺少了这种成分,染色体之间就会互相粘连、
2、出现结构的变化或其它错误的行为,以致影响到染色体的生存和正确复制并进一步威胁到细胞的存亡。,Hermann J.Muller(18901967)1946年获 Nobel Prize Physiology or Medicine 。,背景知识二 端粒的精确分析,78年,美国科学家Blackburn和Joseph G. Gall发现,单细胞生物四膜虫的端粒是由一种很短的简单重复序列TTGGGG多次重复而成。 从那以后,多种生物的端粒序列已被确定,它们均是由富含G和T的简单重复序列不断重复而成。正是这些连接在染色体末端的核苷酸重复序列和结合在其上的一些蛋白质共同构成了真核生物染色体的“末端保护帽”
3、。,主要内容,端粒及其结构功能端粒酶结构及其作用机制端粒酶与细胞衰老和肿瘤发生机制初探,一、端粒的结构和功能,通过原位杂交技术,清晰可见位于染色体末端的端粒结构,1.1 端粒的结构,端粒是由简单重复序列组成的一段核酸。 端粒以GT富集的形式延伸在CA富集链上。G尾部由于CA富集链的有限降解而产生。,几乎所有生物的端粒重复序列可以写成:n(/)m的形式。,人的端粒重复序列为TTAGGG,富含鸟嘌呤的G链在解离下来时,往往不表现出一条单链DNA,它们的电泳带有异常。 这可能是由于鸟嘌呤又相互连接的不寻常能力:端粒的G链尾能够形成“G四联体”.每个四联体含有四个鸟嘌呤彼此通过氢键形成平面结构。但是这
4、并未验证染色体末端存在这种体外观察结构。,在一种端粒结合蛋白TRF2蛋白催化下,端粒(人)的3单链末端(G尾)重复取代了双链体DNA中的同源重复以形成一个环。 TRF2蛋白与其它蛋白一起形成能稳定染色体端部的复合物。,右图真实的显示出端粒在染色体末端形成一个特殊的DNA环。,没有游离的末端可能是使染色体末端稳定的关键,1.2 端粒的功能,端粒作为染色体末端的特殊结构具有:稳定染色体结构、功能完整性的作用。随染色体复制与细胞分裂而缩短的特性。,稳定染色体结构及完整性,端粒特殊的序列经辅助因子加工,在染色体末端形成了紧密地非共价键闭合环, 可以防止染色体相互间在末端发生融合和重组,使正常的染色体末
5、端区别于受损的DNA双链,从而避免激活DNA损伤应答机制。端粒特殊的重复序列被特异性的结合了一些 端粒结合蛋白POT(protector of telomeres )形成帽子结构复合物,从而防止染色体被核酸外切酶降解。,随复制逐渐缩短,由于DNA复制存在5末端复制缺陷问题,导致了细胞的染色体末端的端粒DNA会伴随着染色体的复制与细胞分裂出现渐进性的丢失。 但在有端粒酶活性的细胞中,端粒酶可以被合成延伸。 90年,Harley等人用人工合成的(TTAGGG)3作探针,对胎儿、新生儿、青年人及老年人的成纤维细胞进行端粒长度测量,发现其长度随年龄增长而明显缩短。,二、端粒酶的结构和功能,端粒酶是一种
6、自身携带RNA模板的核糖核蛋白。,2.1 端粒酶的结构,端粒酶至少由三个组分构成,端粒酶RNA (Telomerase RNA Component, TR)端粒酶逆转录酶(Telomerase Reverse Transciptase,TERT) 端粒酶相关蛋白(Telomerase associated protein, TEP),三种不同生物的端粒酶TR二级结构绿色的代表结合 TERT的保守区. 红色的是重复序列相应的模版一般是DNA中重复序列的一个半拷贝。,TR的结构,具有一个特殊的 T 结构域和7个保守的逆转录酶结构域 。这些保守的结构域在 TERT和模板 RNA结合以及发挥端粒酶活性
7、上起着重要作用。,TERT是一个进化上高度保守的蛋白,逆转录酶的亚基经过研究发现,在体内是以二聚体的形式存在的,根据这个现象结合对HIV-1的研究成果,可以在理论上构建人工的端粒酶活性抑制剂。,2.2 端粒酶的功能,端粒酶的核心作用是延长端粒,从而维持端粒在复制分裂中保持一定长度,为细胞具有不断复制提供遗传基础。,TR和TERT是端粒酶发挥作用的核心组分,分别提供模板和逆转录合成端粒DNA。,端粒酶延长端粒的模式,端粒酶可结合到3末端上,RNA模板5端识别DNA的3端并相互配对,以RNA链为模板使DNA链延伸合成一个重复单位后在跳跃到(也可以连续移动)另一个单位;3端单链又可回折作为引物合成相
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