第二十三章免疫治疗ppt课件.ppt

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1、医学免疫学,第二十三章 免疫治疗,中国医学科学院基础医学研究所 何维,概述,针对机体异常的免疫功能，根据免疫学原理，利用物理、化学和生物学的手段人为地增强或抑制机体的免疫功能，达到治疗疾病目的的措施。免疫相关疾病：炎症、感染、肿瘤、过敏、移植排斥，免疫应答异常或过强而引发自身免疫性疾病，免疫系统结构缺陷致使免疫功能缺陷等。,免疫治疗（immunotherapy）,第一节 免疫治疗的分类,一、根据对免疫应答水平的影响，可将免疫治疗分为免疫增强疗法和免疫抑制疗法免疫增强疗法用于治疗感染、肿瘤、免疫缺陷等跟免疫功能低下有关的疾病。免疫抑制疗法用于治疗过敏、自身免疫性疾病、移植排斥、炎症等由于免疫功能

2、亢进引起的疾病。,二、根据治疗手段的针对性，可将免疫治疗分为非特异性免疫治疗和特异性免疫治疗,非特异性免疫治疗：不针对任何特异性的致病因素，只在整体水平上增强或者抑制机体的免疫应答水平。特异性免疫治疗：采用可引起特异性免疫应答的措施，主要包括接种疫苗，输注特异性免疫应答产物和利用抗体特异性地剔除免疫细胞亚群或进行靶向治疗。,特异性免疫治疗,接种疫苗：用减毒灭活的，对机体无害的抗原成分（疫苗）对机体进行免疫，使机体产生特异性的免疫应答或免疫耐受;输注特异性免疫应答产物：包括输注抗体或效应淋巴细胞等生物活性物质；利用特异性抗体进行治疗：包括利用抗体特异性地剔除免疫细胞亚群和进行靶向治疗。,三、根据

3、治疗制剂的特点，可将免疫治疗分为主动免疫治疗和被动免疫治疗,第二节 抗体为基础的免疫治疗,一、丙种球蛋白,丙种球蛋白是在临床上应用的最为广泛的免疫血清的主要成分，能非特异性的增强机体免疫力。丙种球蛋白包括胎盘丙种球蛋白和人血浆丙种球蛋白两种。前者由健康产妇胎盘血液中提取，主要含IgG；后者来自正常人血清，主要含IgG和IgM。有肌肉注射用和静脉注射用丙种球蛋白（IVIG）两种。IVIG置换疗法属于非特异性免疫治疗范畴，在治疗原发性免疫缺陷病和自身免疫性炎症疾病中有广泛的应用。,单克隆抗体（monoclonal antibody, McAb）简称单抗，是由一个B细胞克隆，针对单一抗原表位产生的、

4、结构均一、高度特异的抗体。,二、单克隆抗体,单克隆抗体药物的靶分子,肿瘤细胞分泌到肿瘤微环境中的一些细胞因子，如VEGF；肿瘤细胞表面高表达的与肿瘤发生发展相关的表面分子，如EGFR、CD20；免疫细胞表面的抑制分子，如CTLA-4、PD-1；细胞因子、细胞因子受体，如TNF-、IL-1、IL-6R；趋化因子、趋化因子受体，如CCR1、CCR5。,单克隆抗体药物的作用机制,靶点封闭作用：抗体作为拮抗剂，阻断受体-配体的结合，从而阻断细胞内的信号转导，终止其生物学效应；抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）：抗体通过其Fc段，与表达Fc受体的免疫细胞特异性结合，介导免疫细胞对靶细胞的细胞毒

5、作用；靶向载体作用：利用抗体的结合特异性，将特定物质靶向性地携带至病灶局部，发挥作用。,偶联抗体药物靶向治疗,偶联物的选择：化疗药物、生物毒素、放射性同位素或者生物酶；亲和素-生物素偶联系统：偶联一个亲和素分子的抗体能同时结合四个生物素化的偶联物，这大大提高了偶联效率，增强了免疫偶联物的疗效。,单克隆抗体在免疫治疗中的应用,三、基因工程抗体,通过DNA重组和蛋白质工程技术，在基因水平上对抗体分子进行切割、拼接或修饰，重新组装成的新型的抗体分子。,鼠源单克隆抗体免疫治疗存在的问题,人体会产生人抗鼠抗体效应（HAMA）体内注射的能到达肿瘤组织局部的较少抗体的分子量较大，不能有效穿透实体肿瘤肿瘤相关

6、抗原靶点存在质和量的差异药物过早脱落或在靶部位不能有效释放,抗体的基因工程改造,针对HAMA效应人源化改造针对抗体穿透性差小分子抗体其他抗体,人源化抗体,根据人源化程度分为：人-鼠嵌合抗体（chimeric antibody）人源化抗体（humanized antibody）完全人源化抗体（human antibody）,人源化改造抗体类型,包含完整抗体分子的某些功能片段（V区），分子量仅为抗体分子的1/31/12的一类基因工程抗体。,小分子抗体,其他抗体,将人抗体V区基因库与一种丝状噬菌体DNA上编码外壳蛋白的基因连接，转染细菌后在其膜表面展示各种抗体的Fab片段。通过特异性抗原筛选噬菌体抗

7、体库，即可获得携带特异性抗体基因的克隆，大量制备特异性抗体。,噬菌体抗体,胞内抗体胞内抗体（intrabody）：仅在细胞内表达并作用于胞内靶分子的抗体或抗体片段，多为ScFv 。双功能抗体/双特异性抗体双特异性抗体（bispecific antibody, BsAb）：同一抗体分子的两个抗原结合部位可分别结合两种不同抗原表位的抗体。,截至2013年2月，共有34个抗体药物获得美国FDA批准,四、抗体药物,（续上表）,（续上表）,（续上表）,（续上表）,第三节 抗原为基础的免疫治疗,针对机体异常的免疫状态，人工给予抗原以增强免疫应答或诱导免疫耐受来治疗疾病，称为以抗原为基础的免疫治疗。以抗原为

8、基础的免疫治疗有两种策略：一是增强机体对抗原的免疫应答，治疗感染、肿瘤等疾病；二是诱导免疫耐受，治疗自身免疫病、超敏反应性疾病以及移植排斥反应等。,一、定义,用于诱导机体产生免疫应答的抗原性物质统称为疫苗。用于疾病治疗的疫苗称为治疗性疫苗（therapeutic vaccine），用于疾病预防的预防性疫苗（prophylactic vaccine）。常用疫苗有表位肽疫苗、重组疫苗和核酸疫苗三种主要形式。,二、疫苗（vaccine）,表位肽疫苗,表位是抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团，同时也是被TCR或BCR识别和结合的部位，利用表位直接诱导免疫应答是有效的途径。表位多为812个氨基酸组成

9、的短肽或其他小分子，在体内容易降解，因此可将表位多肽与载体结合作为疫苗。,重组疫苗,利用重组DNA技术，产生大量微生物或肿瘤细胞某一特定的蛋白或蛋白片段，这样的疫苗叫做重组疫苗。重组疫苗免疫诱导作用的针对性强，安全性高，可大量生产，纯度高，具有广阔的应用前景。,核酸疫苗,利用DNA重组技术，将编码特异性抗原的基因插入到质粒载体中，构建重组载体，注射体内后可表达相应的抗原，此为核酸疫苗。核酸疫苗在体内可持续表达，免疫效果好，维持时间长，但其安全性仍有待进一步研究。,其他疫苗,针对自身免疫性疾病、过敏等，口服疫苗诱导免疫耐受。细胞成分及完整细胞也可作为免疫原进行主动免疫治疗。,第四节 细胞因子及其

10、拮抗剂为基础的免疫治疗,定义：应用重组细胞因子作为药物用于疾病的治疗统称为细胞因子疗法。分类：细胞因子疗法是通过人为的输入外源性细胞因子或阻断内源性细胞因子，纠正体内细胞因子网络的平衡，以达到治疗疾病的目的，分为细胞因子补充疗法，细胞因子阻断疗法和细胞因子基因疗法。,重组细胞因子或受体相关药物及适应证,一、细胞因子补充疗法,重组细胞因子或受体相关药物及适应证,细胞因子抗体阻断；细胞因子竞争物阻断；可溶性细胞因子受体阻断；细胞因子受体抑制剂阻断。,二、细胞因子阻断疗法,细胞因子阻断疗法模式,定义将细胞因子或其受体基因通过不同技术导入机体内，使其在体内持续表达并发挥治疗效应。临床上常与其他疗法结合

11、以细胞免疫为基础的细胞因子基因转染免疫效应细胞；以肿瘤疫苗为基础的将细胞因子转染肿瘤细胞；以造血干细胞移植为基础的细胞因子转染造血干细胞。,三、细胞因子基因疗法,第五节 细胞为基础的免疫治疗,定义：以细胞为基础的免疫治疗，是将自体或异体的造血细胞、免疫细胞或肿瘤细胞经体外培养、诱导扩增，或负载抗原后回输机体，以激活或增强机体的免疫应答。,是一种新型的治疗肿瘤的方式,溶瘤病毒作为肿瘤疫苗载体：针对黑色素瘤患者设计的新型溶瘤疫苗OncoVEX。肿瘤相关抗原肽荷载树突状细胞瘤苗：黑色素瘤相关抗原gp100树突状细胞瘤苗、前列腺癌疫苗provenge。,一、细胞疫苗,是促进机体恢复免疫功能的重要手段骨

12、髓造血干细胞：疗效及供体配型，移植物抗宿主病。外周血造血干细胞：数量很少但采集方便，须先将干细胞从骨髓动员到外周血，HLA配型。脐血造血干细胞：含量与骨髓相似，增殖能力强，HLA表达较低，免疫原性弱，容易达到免疫重建，且来源方便。,二、造血干细胞移植,是机体杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的重要因素,淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）树突状细胞（DC）,三、免疫效应细胞,基因工程T细胞的过继免疫治疗成为2013年最重要的科学突破,嵌合抗原受体（chemeric antigen receptor,CAR）-T细胞过继治疗肿瘤取得重大突破。克服了免

13、疫细胞在肿瘤治疗中缺乏靶向性，免疫细胞在肿瘤微环境中不能完全活化的瓶颈。CD19 CAR-T细胞治疗白血病的令人鼓舞的结果。,四、基因工程T细胞,第六节 免疫调节剂,定义：免疫调节剂是指可以非特异地增强或抑制免疫功能，临床上广泛用于肿瘤、感染、免疫缺陷和自身免疫病治疗的制剂。,免疫功能低下者用于增强免疫应答水平的辅助治疗。免疫因子：细胞因子、转移因子、免疫核糖核酸和胸腺肽等；化学合成药物：左旋咪唑、西咪替丁、异丙肌苷等；微生物或其成分，补益类（滋阴、补气、补血）中药及其提取成分等。,一、免疫增强剂,抑制器官移植的排斥反应和自身免疫病及过敏性疾病的免疫治疗。肾上腺糖皮质激素是临床上应用最早、最普遍的经典免疫抑制剂；免疫抑制的化学合成药主要有烷化剂和抗代谢类药。真菌代谢产物用于免疫抑制的主要有环孢素A和雷帕霉素。,二、免疫抑制剂,小结,本节课的知识点：免疫治疗的分类抗体为基础的免疫治疗抗原为基础的免疫治疗细胞因子及其拮抗剂为基础的免疫治疗细胞为基础的免疫治疗免疫调节剂,