第四章 生物碱ppt课件.ppt

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1、天然产物化学,第四章,一、概述,十九世纪法国化学家F泽尔蒂纳自鸦片中提取分离出吗啡碱(morphine)现从自然界中分离得到约10000种植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性如：,一、概述,鸦片中的吗啡镇痛作用 麻黄中的麻黄碱止喘作用 长春花中的长春碱抗癌活性 黄连中的小檗碱抗菌消炎作用 山莨菪碱抗中毒性休克作用生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索，如：,一、概述,植物古柯中的有效成分古柯碱（cocaine）虽有很强的局部麻醉作用，但是毒性较大，久用容易成瘾,普鲁卡因procaine(合成品)局麻药,古柯碱cocaine（可卡因）,指天然产的一类含氮的有机化合物；多数具有碱性且能和酸结合

2、生成盐；大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内；多数有较强的生理活性。不包括蛋白质、肽类、氨基酸、及维生素B,一、概述,生物碱的定义,分布生物碱主要分布于植物界,在动物中发现得很少。在高等植物尤其在双子叶植物中分布为广：在双子叶植物的小檗科(Berberidaceae)，毛茛科(Rununcu-laceae)，木兰科(Magnoliaceae)，防己科(Menisperma-ceae)，罂粟科(Papaveraceae)，芸香科(Rutaceae)等植物中广为分布；,裸子植物中，在红豆杉科红豆杉属(Taxus)，松柏科松属(Pinus)，云杉属(Picia)，三尖杉科三尖杉属Cepha-lotax

3、us)，麻黄科麻黄属(Ephedra)等属植物中有分布；少数单子叶植物如石蒜科，百部科(Stemonaceae)，百合科(Liliaceae)等植物中有分布。在低等植物中，生物碱分布少，而且结构一般为简单。科属亲缘关系相近的植物，尤其是同属植物，往往含有化学结构相同或相似的生物碱。生物碱在生物体中的存在部位和含量往往差别很大，一般来说，含量在千分之一以上即为高含量。,一、概述,1.游离碱：碱性极弱，以游离碱的形式存在。2.成 盐：有机酸有：柠檬酸、酒石酸等；特殊的酸类：乌头酸、绿原酸等；无机酸：硫酸、盐酸等。3.苷 类：以苷的形式存在于植物中；4.酯 类：多种吲哚类生物碱分子中的羧基，常以甲酯

4、形式存在。5.N-氧化物：植物体中的氮氧化物约一百余种。,存在形式,一、概述,命名规则1. 类型的命名基核的化学结构，如吡啶、喹啉、萜类等；以来源植物命名，如石蒜科生物碱等。2.单体成分的命名以植物来源的属、种的名称命名；如 一叶萩碱也有以生理活性或药效命名，如：吗啡(使睡眠)以人名命名的；如：pelletierine,一、概述,分类方法1.按植物来源分类； 如：石蒜生物碱，长春花生物碱；2.按化学结构分类； 如：异喹啉生物碱、甾体生物碱；3.按生源结合化学分类； 如：来源于鸟氨酸的吡咯生物碱。,本 章 内 容,结构特点,二、分类,有机胺类（苯丙氨酸/酪氨酸） 氮原子不结合在环内的一类生物碱。

5、,麻黄碱的特点:,二、分类,有机胺类（苯丙氨酸/酪氨酸） 游离时可溶于水，能与酸生成稳定的盐，有挥发性，不易与大多数生物碱沉淀试剂反应生成沉淀。,二、分类,有机胺类（苯丙氨酸/酪氨酸）,秋水仙碱colchicine,治疗急性痛风，并有抑制癌细胞生长的作用,益母草碱leonurine,对动物子宫有增加其紧张性与节律性的作用,二、分类,吡咯衍生物由吡咯或四氢吡咯衍生的生物碱。,重要的有：简单的吡咯衍生物 吡咯里西啶衍生物（又称双稠吡咯啶） 吲哚里西啶衍生物。,二、分类,吡咯衍生物简单的吡咯衍生物,红古豆碱cuscohygrine,红古豆苦杏仁酸酯,（无活性）,（有活性）,似阿托品药物的散瞳等作用,

6、二、分类,吡咯衍生物,野百合碱monocrotaline,（有抗癌活性）,吡咯里西啶,吡咯里西啶（pyrrolizidine）衍生物,二、分类,吡咯衍生物吲哚里西啶（indolizidine）衍生物,吲哚里西啶indolizidine,一叶萩碱securinine,Tylophora alkaloids,二、分类,吡啶衍生物由吡啶或六氢吡啶衍生的生物碱。分：简单吡啶衍生物、喹诺里西啶（quinolizidine）,二、分类,吡啶衍生物,actinidine,ricinine,cytisine,二、分类,吡啶衍生物,matrine,oxymatrine,二、分类,莨菪烷（tropane）衍生物由

7、吡咯啶和哌啶骈合而成的杂环。分：颠茄生物碱（belladonna alkaloids） 古柯生物碱（coca alkaloids）,二、分类,莨菪碱是由莨菪醇（tuopine）与莨菪酸（tuopic acid）缩合而生成的酯：,莨菪醇,莨菪酸,莨菪碱（阿托品）,+,缩合,二、分类,颠茄生物碱（belladonna alkaloids）,莨菪碱hyoscyamine,阿托品atropine,东莨菪碱scopolamine,山莨菪碱anisodamine,樟柳碱anisodine,二、分类,古柯生物碱（coca alkaloids）,爱康宁ecgonine,古柯碱cocaine,二、分类,喹啉衍生

8、物,喜树碱camptothecine,治白血病和直肠癌,内酯结构,碱化开环,成盐溶于水,二、分类,异喹啉衍生物,分：1-苯甲基异喹啉型 双苯甲基异喹啉型 原小檗碱型 阿朴啡型 原阿朴啡型 吗啡烷型 原托品碱型,异喹啉isoquinoline,二、分类,异喹啉衍生物,1-苯甲基异喹啉型,1-benzyl-isoquinoline,二、分类,双苯甲基异喹啉型,唐松草碱thalicarpine,二、分类,原小檗碱型 protoberberine,二、分类,原小檗碱型,存在于中药元胡中，有显著的镇痛作用,二、分类,阿朴啡型,二、分类,原阿朴啡型,二、分类,吗啡烷型,吗啡烷morphinane,二、分类

9、,原托品碱型,原托品碱protopine,二、分类,菲啶（phenanthridine）衍生物属异喹啉类衍生物，重要的类型有：苯骈菲啶类吡咯骈菲啶类,二、分类,菲啶（phenanthridine）衍生物 苯骈菲啶类 吡咯骈菲啶类,二、分类,吖啶酮（acridone）衍生物,吖啶,二、分类,吲哚（yinduo）衍生物,吲哚,麦角新碱ergonovineergometrine,二、分类,吲哚（yinduo）衍生物,二、分类, 咪唑（imidazole）衍生物,二、分类,(十一) 喹唑酮（quinazolidone）衍生物,二、分类,(十二) 嘌呤（purine）衍生物,嘌呤,二、分类,(十三) 甾

10、体生物碱类,贝母碱peimineverticine,二、分类,(十四) 萜生物碱类,二、分类,(十五) 大环生物碱类,二、分类,(十六) 其他类型生物碱,本 章 内 容,三、理化性质（一）一般性质,（一）一般性质1.形态多为结晶固体，少为粉末；有熔点。 少数常温下液体（多不含氧，若含多成酯键）,三、理化性质（一）一般性质,2.颜色多为无色或白色，少数有色。,三、理化性质（一）一般性质,一叶萩碱成盐后则无色。,一叶萩碱（黄色）,三、理化性质（一）一般性质,3.味 觉多具苦味。4.挥发性多无挥发性，少数具挥发性。5.旋光性多为左旋光性。 有的产生变旋现象。 如：菸碱 中性溶液左旋光性 酸性溶液右旋

11、光性 多数左旋体呈显著生理活性。,三、理化性质（一）一般性质,*酸、碱均为1%。,6.溶解度 (1)游离碱 大多数游离生物碱不溶或难溶于水,类别 极性 溶解性 H2O CHCl3 H+ OH-,非酚性 较弱 脂溶性 + + ,季铵碱 强 水溶性 + + +,氮氧化物 半极性 中等水溶 + + +,两性: Ar-OH 较弱 脂溶性 + + + -COOH 强 水溶性 + + +,三、理化性质（一）一般性质,6.溶解度 (1)游离碱 少数酚性碱，由于各种原因而导致不溶碱水中。如：,三、理化性质（一）一般性质,6.溶解度 (2)成盐Alk 多易溶于水，不溶或难溶有机溶剂。 含氧酸盐的水溶性往往较大。

12、 与大分子有机酸所形成的盐水溶性差 与小分子有机酸或无机酸成盐水溶性较好。,三、理化性质（二）碱性,（二）碱性 1.碱性的来源,2.碱性强弱的表示方法,三、理化性质（二）碱性,2.碱性强弱的表示方法,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素（1）杂化方式,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应,连接供电基团则使碱性增强。,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应,氮原子附近若有吸电基团，碱性减弱。,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应,氮原子孤电子对处于P共轭体

13、系时，碱性减弱。,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素（2）电子效应,诱导场效应：碱性降低。,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素（3）立体因素,叔胺分子碱性降低但如：苦参碱使碱性增强,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素（4）分子内氢键,若能形成稳定的分子内氢键，可使碱性增强。（指成盐时接受的质子能形成稳定的分子内氢键）,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素（4）分子内氢键,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素（5）分子内互变异构,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素（5）分子内互变异构,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因

14、素（5）分子内互变异构,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素（5）分子内互变异构,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素（5）分子内互变异构,N原子处在稠环的“桥头”张力较大,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素（5）分子内互变异构 互变异构的条件： 环叔胺分子，氮原子的、位有双键； 环叔胺分子，氮原子的位有-OH； 处于稠环桥头的N，不能异构化。,三、理化性质（二）碱性,3.影响碱性强弱的因素碱性强弱：,三、理化性质（二）碱性,比较碱性强弱：,三、理化性质,（五）沉淀反应用途： 鉴别试管、TLC或PPC显色剂； 提取分离检查是否提取完全。,三、理化性质,（五）沉淀

15、反应 1.沉淀试剂金属盐类碘-碘化钾（Wagner）KI-I2 棕褐色沉淀碘化铋钾（Dragendoff）BiI3KI 红棕色沉淀碘化汞钾（Mayer试剂）HgI22KI 类白色沉淀 若加过量试剂，沉淀又被溶解氯化金(3%)（Suric chloride）HAuCl4 黄色晶形沉淀,三、理化性质,（五）沉淀反应 1.沉淀试剂酸类硅钨酸(Bertrand试剂)SiO212WO3 乳白色酚酸类苦味酸(Hager试剂) 2,4,6-三硝基苯酚黄色复盐 雷氏铵盐(Ammoniumreineckate) 硫氰酸铬铵试剂 生成难溶性复盐 紫红色,三、理化性质,（五）沉淀反应 2.反应原理：生成更大多分子复

16、盐和络盐,三、理化性质,（五）沉淀反应 3.沉淀反应条件（1）通常在酸性水溶液中生物碱成盐状态下进行； （若在碱性条件下则试剂本身将产生沉淀）（2）在稀醇或脂溶性溶液中时，含水量50%； （当醇含量50%时可使沉淀溶解）（3）沉淀试剂不易加入多量。 （如：过量的碘化汞钾可使产生的沉淀溶解）,三、理化性质,（五）沉淀反应 4.结果的判断（1）鉴别时每种Alk需采用三种以上沉淀试剂； （沉淀试剂对各种Alk的灵敏度不同）（2）直接对中药酸提液进行沉淀反应，则 阳性结果不能判定Alk的存在 阴性结果可判断无Alk存在氨基酸、蛋白质、多糖、鞣质等 + 沉淀试剂沉淀,三、理化性质,常规提纯方法（排除水溶

17、性成分的干扰）,中草药水提液,CHCl3,H2O,H+/H2O,OH- / CHCl3萃取,H2O,CHCl3,氨基酸、蛋白质多糖、鞣质等,三、理化性质,（六）显色反应,本 章 内 容,四、提取分离,（一）提取 1.酸水提取法 （离子交换树脂法、沉淀法） 2.醇类溶剂提取法 3.与水不相混溶的有机溶剂提取法,四、提取分离（一）提取,1.酸水提取法：冷提法（渗漉法、冷浸法） 酸性水0.1% 1%H2SO4、HCl、HOAc等,四、提取分离（一）提取,1.酸水提取法 此法缺点： 提取液体积较大（浓缩困难） 提取液中水溶性杂质多 解决方法： （1）离子交换树脂法 （2）沉淀法,四、提取分离（一）提取

18、,1.酸水提取法 （1）离子交换树脂法,四、提取分离（一）提取,1.酸水提取法 （2）沉淀法 酸提碱沉法,四、提取分离（一）提取,1.酸水提取法 （2）沉淀法 盐析法：适用中等弱碱。,黄藤1%H2SO4水溶液,H2O,沉淀,碱化至pH=9；加NaCl达饱和,掌叶防已碱,四、提取分离（一）提取,1.酸水提取法 （2）沉淀法 雷氏铵盐沉淀法,四、提取分离（一）提取,季铵碱的水溶液,水溶液,沉淀(雷氏复盐),雷氏铵盐沉淀,沉 淀,滤 液,滤液 (B2SO4),硫酸钡沉淀,季铵碱的盐酸盐,加酸水调至弱酸性加新配制的雷氏铵盐饱和/H2O,溶丙酮（乙醇）中加Ag2SO4饱和水溶液,加入氯化钡（BaCl2）

19、,四、提取分离（一）提取,2.醇类溶剂提取法,生 药,H+ / H2O,药 渣,醇 液,OH-/H2O,醇或酸性醇,挥醇；加酸水,碱性较弱的碱,亲水性Alk,CHCl3,沉 淀,Alk,OH-/H2O CHCl3,四、提取分离（一）提取,3.与水不相混溶的有机溶剂提取法,生 药,残 渣,CHCl3,CHCl3,H+/H2O,碱化（如NH4OH）（使Alk游离）渗滤（或浸渍）（如CHCl3等）,H+/H2O,OH-/H2O,Alk沉淀,亲水性Alk,碱性较弱的Alk,四、提取分离,（二）分离 溶解性重结晶法 碱性强弱pH梯度萃取 色谱法,四、提取分离,（二）分离,生物碱的分离,系统分离,特定分离

20、,多用于基础研究,侧重于生产实用,总 碱,单体Alk的分离,类别指酸碱性强弱,部位指极性不同,依据Alk的理化性质,四、提取分离（二）分离,1.根据Alk及其盐的溶解度不同进行分离 （1）已知成分查文献选择结晶溶剂 （2）未知成分色谱方法进行溶剂的选择 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 首先考虑的问题： 所选溶剂pH值多少为宜？ 萃取几次能完全？ 萃取溶剂的最佳体积？,四、提取分离（二）分离,3.色谱法吸附剂：柱色谱法常用氧化铝（偶用硅胶）；展开剂：游离Alk常以苯、乙醚、氯仿等溶剂洗脱化合物极性判断：相似结构：双键多、含氧官能团多则极性大在含氧官能团中：,4.利用生物碱分子中特殊功能基的性质

21、进行分离具有酚羟基（Ar-OH）的Alk；具有内脂结构（R-O-C=O）的Alk；具有酰胺键（-CO-NH-）的Alk。,四、提取分离,提取分离实例长春碱与长春新碱,长春花，又名日日春、天天开等。夹竹桃科，常绿直立亚灌木。株高30-60厘米，叶对生，长椭圆形，深绿具光译。花腋生，花冠高脚碟状，裂片5，呈轮状排列，花径3-4厘米，白色、粉红色或紫红色。 长春花的嫩枝顶端，每长出一叶片，叶腋间即冒出两朵花， 因此它的花朵特多，花期特长，花势繁茂，生机勃勃。从春到秋开花从不间断，所以有“日日春”之美名。原产西印度，早在宋代以前就传入我国。性喜高温高湿，耐半阴。多采用播种繁殖。 长春花不仅姿态忧美，花

22、期特长，还是一种防治癌症的良药。据现代科学研究，长春花中含55种生物碱。其中长春碱和长春新碱对治疗绒癌等恶性神瘤、淋巴肉瘤及儿童急性白血病等都有一定疗效，是目前国际上应用最多的抗癌植物药源。,四、提取分离,长春花全草,(干粉80目),苯渗漉液,药 渣,苯 液,H+/H2O,苯渗漉,pH=4,6%酒石酸水溶液萃取,过滤，氨水碱化至pH=67 CHCl3提,除水杂,除脂杂,除碱性较强的成分,四、提取分离,H2O,CHCl3,弱碱,Alk硫酸盐,回收氯仿，蒸干溶于无水乙醇H2SO4调pH=3.84.1Alk沉淀,溶于H2O，氨水碱化至pH=89 CHCl3萃取,除脂杂,除水杂,精制,四、提取分离,H

23、2O,CHCl3,游离Alk,长春碱,醛基长春碱,回收氯仿,溶于苯:氯仿(1:2)液中通过Al2O3吸附柱用苯:氯仿(1:2)洗脱,色谱分离,提取分离实例延胡索乙素,类别Alk的一般分离流程如下图,本 章 内 容,五、结构鉴定,（一）色谱法 测定理化常数（如：熔点），与文献报道的数据进行对照，与对照品共薄层，测定其衍生物的理化数据等。 1.薄层色谱法 2.纸色谱法,五、结构鉴定,（二）谱学法 紫外光谱、红外光谱、质谱、核磁共振UV反映分子中所含共轭系统情况；IR利用特征吸收峰，鉴定结构中主要官能团；NMR各种技术图谱测定结构；MS依据文献，结合主要生物碱类型的质谱特征进行解析。,1.难于裂解或

24、由取代基或侧链的裂解产生特征离子,五、结构鉴定,生物碱MS的一般规律： 特点：M+或M+-1多为基峰或强峰。 一般观察不到由骨架裂解产生的特征离子。主要包括两大类： 芳香体系组成分子的整体或主体结构； 如喹啉类、吖啶酮类等 具有环系多、分子结构紧密的生物碱； 如苦参碱类、秋水仙碱类等,五、结构鉴定,2.主要裂解受氮原子支配 主要裂解方式是以氮原子为中心的-裂解，且多涉及骨架的裂解。 特征：基峰或强峰多是含氮的基团或部分。 主要类型生物碱：金鸡宁类、甾体生物碱类等。,五、结构鉴定,3.主要由RDA裂解产生的特征离子 特点：裂解后产生一对强的互补离子，由此可确定环上取代基的性质和数目。 主要有：四

25、氢原小檗碱类、无N-烷基取代的阿朴菲类等。 四氢原小檗碱类型的生物碱，主要从环裂解，发生逆Diels-Alder反应(RDA反应)。如：轮环藤酚碱（cyclanoline）的裂解过程表示如下：,五、结构鉴定,轮环藤酚碱（cyclanoline）的裂解过程,五、结构鉴定,4.主要由苄基裂解产生特征离子 特点：同3。即裂解后产生一对强的互补离子 如：苄基四氢异喹啉类、双苄基四氢异喹啉类等。 如异喹啉类型中的1-苯甲基-四氢异喹啉类型的生物碱，其在裂解过程中易失去苯甲基，得到以四氢异喹啉碎片为主的强谱线。,五、结构鉴定,1-苯甲基-四氢异喹啉类型的生物碱的裂解：,THE END,苦 参,练 习 题,

26、练习试题,一、选择判断题二、是非题三、化学鉴别题四、分析比较碱性大小五、提取分离,一、选择判断题,生物碱的盐若从酸水中游离出来，pH应为（ ） A. pH Pka C. pH = PKa,某生物碱碱性很弱，几乎呈中性，氮原子的存在状态可能为( )。 A.伯胺 B.仲胺 C.酰胺 D.叔胺,一、选择判断题,季铵型生物碱分离常用( )。 A. 水蒸汽蒸馏法 B. 雷氏铵盐法 C. 升华法 D. 聚酰胺色谱法,生物碱沉淀反应是利用大多数生物碱在( )条件下，与某些沉淀试剂反应生成不溶性复盐或络合物沉淀。 A. 酸性水溶液 B. 碱性水溶液 C. 中性水溶液 D. 亲脂性有机溶剂,一、选择判断题,Em

27、de降解多用于( )的生物碱中C-N链的裂解。 A.位有氢 B.位有氢 C.位无氢 D.位无氢,将混合生物碱溶于有机溶剂中，以酸液pH由大小顺次萃取，可依次萃取出( )。 A.碱性由强弱的生物碱 B.碱性由弱强的生物碱 C.极性由弱强的生物碱 D.极性由强弱的生物碱,一、选择判断题,用Hofmann降解反应鉴别生物碱基本母核时，要求结构中( )。 A.位有氢 B.位有氢 C.、位均有氢 D.、位均无氢,生物碱的碱性强弱可与下列( )情况有关。 A.生物碱中N原子具有各种杂化状态 B.生物碱中N原子处于不同的化学环境 C.以上两者均有关 D.以上两者均无关,一、选择判断题,H梯度萃取法分离生物碱

28、时，生物碱在酸水层，应顺次调pH（ ）用氯仿萃取。 A.pH=38 B.pH=813 C.pH=17 D.pH=71,对生物碱进行分离常用的吸附剂为( )。 A.活性炭 B.硅胶 C.葡聚糖凝胶 D.碱性氧化铝,二、是非判断题,自然界所发现的生物碱都是氨基酸的代谢产物。季铵型生物碱可溶于水，它是各类生物碱中碱性最强的一类生物碱。阴离子交换树脂适用于分离生物碱类物质。所有含N的化合物，其质谱上的分子离子峰m/z均为奇数。生物碱一般是以游离碱的状态存在于植物体内。,二、是非判断题,某一中药的粗浸液，用生物碱沉淀试剂检查结果为阳性，可说明该中药中肯定含有生物碱。某生物碱PKa=7.6，若用足够的雷氏

29、铵盐使该生物碱完全沉淀，该溶液的pH值应调节到大于PKa两个单位（即pH=9.6)。生物碱都能被生物碱沉淀试剂所沉淀。,三、化学方法鉴别下列各组化合物,三、化学方法鉴别下列各组化合物,三、化学方法鉴别下列各组化合物,三、化学方法鉴别下列各组化合物,四、比较各化合物中N原子的碱性大小,四、比较下列各组化合物的碱性,四、比较下列各组化合物的碱性,四、比较下列各组化合物的碱性,四、比较下列各组化合物的碱性,四、比较下列各组化合物的碱性,五、提取分离,某中药材中主要含有生物碱类成分，且已知在其总碱中含有如下成分：季铵碱、酚性叔胺碱、非酚性叔胺碱、水溶性杂质、脂溶性杂质现有下列分离流程，试将每种成分可能出现的部位填入括号中。,苦 参 药 材,The End,