遗传因素与药物作用ppt课件.ppt

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1、遗传因素与药物作用,三环类抗抑郁药 20-50受体阻断药 15-35 血管紧张素转换酶抑制药 10-305-HT再摄取抑制药（SSRI） 10-25 5-HT受体激动药 20-45 3羟-3甲戊二酰辅酶A还原酶抑制药10-30 干扰素 30-70 抗癌药 20-70,无效率（%）,药 物,药物反应个体差异在临床极为普遍,药物反应个体差异的主要原因是遗传变异,种族差异个体差异,我国，药物剂量基本上是根据国外剂量标准使用，由于个体差异和种族差异(基因序列不同)的原因常常导致相当比例的病人药物疗效差。,在日本发生的Arava（爱若华，来氟米特）事件。法国安万特(Arentis)公司生产的治疗风湿性关

2、节炎新药Arava（爱若华）。1998年被美国FDA批准在美国上市。2003年在日本上市4个月，应用该药3412名患者，先后有5人死于间质性肺炎，还有11名患上了间质性肺炎不得不接受治疗。原因是药物剂量存在着种族差异，我国减半量应用上万例患者，无1例发生间质性肺炎。,遗传药理学PHARMACOGENETICS 研究遗传因素在药物反应个体变异中的作用。 编码药物作用靶点（受体）、药物转运体和药物代谢酶的基因个体变异引起的药物反应异常的学科。,药物基因组学 PHARMACOGENOMICS决定药物行为和敏感性的全基因谱。比遗传药理学研究的范围要广 。,人类基因组计划促进了遗传药理学的发展 1990

3、年10月美国正式启动人类基因组计划(Human Genome Project，HGP)大多数药物代谢酶系统的特征是基因和基因产物的多重性CYP450超家族由13个家族和许多亚家族组成人类基因组计划将最终提供所有P450序列、解释基因的复杂性,相 关 概 念,DNA:是细胞核染色体上遗传的主要物质基础，是携带遗传基因，传递遗传信息最基本的物质。染色体:是细胞内具有遗传性质的物体，易被碱性染料染成深色，所以叫染色体（染色质)。基因:储有遗传信息的DNA片段称为基因。等位基因:位于同源染色体的相对应位置，控制一个单位性状的基因。复等位基因：对群体而言，同一位点上存在三个以上基因则称为复等位基因,在日

4、本人群中奥美拉唑的不良反应较多。遗传药理学研究对各国新药申报审批部门也提出了新的问题。一、开发作用于相关的遗传物质和以特定基因型二卵双生(dizygotic twin,DZ)二、乙酰基转移酶的多态性Arg389 Gly389应用双生子研究三环类抗抑郁药去甲替林的血药浓度表 明，同卵双生子间的药物浓度相差极微，而异卵双生子之间的血药浓度可相差甚大。ACE基因第16内含子存在一段长度为287bp的插入/缺失（I/D）多态性片段，I/D多态性与血液ACE水平有明确关系，DD型ACE水平最高，ID次之，II最低。因此相同长度的单链DNA分子可因其碱基顺序的不同，甚至单个碱基的不同而形成不同的构象，这种

5、现象叫做单链构象多态性。肼屈嗪 PM 抗核抗体和SLE syndrom白种人 30-50%推荐剂量：提高到180%美贝拉地尔(mibefradil)（Haloperidol ）其中许多可导致慢代谢表型的出现。,基因多态性:在正常人群中，由于同一基因位点上多个不同等位基因作用而出现两种或两种以上遗传决定的基因型，如果每种基因型的发生频率超过 1% 。单核苷酸多态性:在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。表型:个体在一定环境条件下表现的性状。基因型:形成表型这种性状有关的遗传结构。,常染色体显性遗传:变异基因是显性基因， 纯合子、杂合子都表现出相应的性状。常染色体隐性遗传:变异

6、基因为隐性基因，只有 纯合子表现出相应的性状，杂合子则不表现。X连锁显性遗传:X染色体所携带的显性基因遗传X连锁隐性遗传：位于X染色体的隐性基因遗传Y连锁遗传：位于Y染色体的基因遗传,单基因遗传：某种性状的遗传主要受一对等位 基因的控制多基因遗传：性状的表达受许多基因控制，每 一个基因对表型的效应都很小。,基因频率：是指给定群体中某一基因的数量。经典意义上的基因频率是指群体中某一基因座上突变基因的频率。基因频率计算：Hardy-Weinberg遗传平衡定律，公式：P2+2pq+q2=1 ,p+q=1 p2相当于基因型AA的频率，2pq相当于杂合子Aa的频率，q2相当于纯合子aa的频率。,遗传药

7、理学的研究模式,顺式研究模式： 临床观察-药效药代-基因反式研究模式： 基因-药效药代-临床双向研究模式：顺式和反式同时进行,遗传药理学的研究方法,（一）传统研究方法（遗传学方法)双生子法(twin method) 单卵双生(monozygotic twin,MZ) 二卵双生(dizygotic twin,DZ),双生子研究,同卵双生子(monozygotic twin, MZ)具有相同的基因组，差异由母体宫内或出生后的环境因素所致，该差异可作为环境对表型变异影响的量度异卵双生子(dizygotic twin, DZ) 遗传特征不尽相同，但因有相同的出生顺序，出生时母亲的年龄相同，在环境方面比

8、非双生子有更多的相似性，为评价基因的影响程度提供了量度,17,应用双生子研究三环类抗抑郁药去甲替林的血药浓度表 明，同卵双生子间的药物浓度相差极微，而异卵双生子之间的血药浓度可相差甚大。同样，安替比林和双香豆素的血浆半衰期在同卵双生子之间相差甚微，而异卵双生子之间可相差数倍。,2）伊曲康唑抑制钙拮抗剂的代谢。无突变病人： NSCLC有效率10%地高辛的生物利用度 在TT中增高干扰素 30-70DZ 9.抗精神病 (如氟哌啶醇、氯氮平)T/T：BA ; 单剂量AUC和多剂量AUC 与 Cmax 2003年在日本上市4个月，应用该药3412名患者，先后有5人死于间质性肺炎，还有11名患上了间质性肺

9、炎不得不接受治疗。纯合子表现出相应的性状，杂合子则不表现。乳腺癌发病率高？与受体阻滞剂并用引起严重心源性休克；合子特性 安替比林t1/2 合子特性 安替比林t1/2阿司咪唑（Astemizole）1997年ICH将“国外临床研究数据可接受的种族因素”正式写入指导原则（ICH-E5）T/T：单剂量AUC 和 Cmax ,双生子安替比林半衰期与合子特性的关系 共同生活 分开生活合子特性 安替比林t1/2 合子特性 安替比林t1/2 MZ 13.3 13.8 MZ 9.6 9.0MZ 11.9 11.2 MZ 13.5 13.8MZ 11.5 10.8 MZ 14.7 12.4MZ 11.3 11.

10、2 MZ 11.0 12.3MZ 9.2 11.2 DZ 10.5 11.1MZ 13.5 11.2 DZ 15.7 13.5DZ 9.7 17.1 DZ 14.7 12.2DZ 9.1 8.3 DZ 13.3 14.3DZ 11.0 11.3 DZ 13.3 10.6DZ 14.4 16.7 DZ 9.0 14.2,MZ间几乎没有药代动力学的差异，而在DZ间差异却显著，表明遗传因素是代谢个体差异的主要决定因素。,系谱研究 经双生子法研究发现遗传因素可能在表型变异中起重要作用后，可进行系谱研究查明遗传方式。,频数分布曲线 频数分布曲线是药理学研究多态分布的常用方法。（1）多基因遗传变异用连续单

11、态分布曲线（正态分布曲线）（2）单基因遗传变异用不连续多态分布曲线（二态或三态分布）要求：（1）确定表型的方法精确性和敏感性高（2）受试者例数足够大,（二）现代研究方法（分子生物学）Southern印迹杂交 是常用的核酸分子杂交技术。（1）印迹 将待测DNA分子转移并结合到一定的固相支持物（硝酸纤维素膜或尼龙膜）上。（2）杂交 与相对应结构的已标记的探针进行杂交反应，用放射性自显影来鉴定待测DNA分子。 主要用于基因组DNA的定性和定量分析、克隆基因的酶切图谱分析、基因突变分析及限制性片段长度多态性(RFLP)等。,限制性片段长度多态性 (restriction fragment length

12、 polymorphism,RFLP ) 利用限制性内切酶能识别DNA分子的特异序列，并在特定序列处切开DNA分子，即产生限制性片段的特性。由于不同个体的等位基因之间碱基的替换、重排、缺失等变化导致限制内切酶识别和酶切发生改变从而造成基因型间限制性片段长度的差异。,等位基因特异性扩增（allele specific amplication,ASA) 一对引物之一的3，端设计一个碱基与突变碱基配对，这样经过PCR扩增时，正常DNA不能扩增，而扩增突变的DNA,将正常和突变DNA分开。,单链构象多态性分析（Single Strand Comformation Polymorphism, SSCP）

13、 是一种简便快速的检测DNA突变的技术。 单链DNA分子具有空间结构，即构象。由于这种空间构象与分子内碱基顺序密切相关。因此相同长度的单链DNA分子可因其碱基顺序的不同，甚至单个碱基的不同而形成不同的构象，这种现象叫做单链构象多态性。不同构象的DNA在聚丙烯酰胺凝胶电泳中的泳动速率不同，形成的带型则不同，故能反映出单链DNA片段的多态性。,变性梯度凝胶电泳（denaturing gradient gel electrophoresis, DGGE） 根据DNA片段的熔解性质，利用梯度变性胶来分离DNA片段。 当一双链DNA片段通过一变性剂浓度呈梯度增加的凝胶时，一旦DNA移动到某一点，达到该D

14、NA变性浓度位置时， DNA双链开始分开，从而降低了DNA的迁移速率。由于不同的DNA片段的变性条件产生差异，在凝胶上形成不同的条带，达到分离的效果。一种分离相似大小DNA片段的电泳方法。,直接测序法（direct sequencing,DS) 应用各种突变检测技术检测到的基因突变，最后都需用序列分析才能确定突变类型及突变位置，其效率可以达到100。,第二节 药物代谢酶的基因多态性,携带C1/C1基因型的个体不仅患肺癌风险增左室肥大患者中DD型频率明显增高。从而使制药公司可以结合基因分型方法拯救一合子特性 安替比林t1/2 合子特性 安替比林t1/2T/T：单剂量AUC 和 Cmax 阿司咪唑

15、（Astemizole）T/T：多剂量的稳态AUC （2）杂交 与相对应结构的已标记的探针进行杂交反应，用放射性自显影来鉴定待测DNA分子。近年来药物转运蛋白的遗传多态性研究倍受关注强心苷、免疫抑制剂、药物代谢酶 (drug metabolism enzyme)MZ 9.复等位基因：对群体而言，同一位点上存在三个以上基因则称为复等位基因1秒用力呼气容量(FEV1)染色体:是细胞内具有遗传性质的物体，易被碱性染料染成深色，所以叫染色体（染色质)。,药物代谢酶 (drug metabolism enzyme),药物的生物转化 相代谢反应 相代谢反应药物代谢酶 细胞色素P450酶；N-乙酰基转移酶；

16、N- 甲基转移酶等,一.细胞色素P450酶系基因多态性,CYP450分子构象,细胞色素P450酶系(cytochrome p450, CYP450)基因超家族编码的酶蛋白酶蛋白结构与血红蛋白相似以 Fe2+为中心的血红素血红素与CO结合后在 450 nm有最大吸收,30,细胞色素P450酶系,共同特征： * 均含一个非共价结合的血红素 * 是一群结合在细胞内膜的内膜蛋白 * 氧化底物需求氧分子、 NADPH,CYP450超家族分为家族、亚家族和酶个体3级酶蛋白一级结构中氨基酸顺序的同源程度55%者划入同一亚家族，用大写英文字母表示，如CYP1A根据同一亚家族各个酶被鉴定的先后顺序再用阿拉伯数字

17、编序，如CYP1A1;再以*1表示野生型，*2以后表示变异型，如CYP1A1*2,32,细胞色素P450酶系,命名： CYP1A1 酶系 家族 亚家族 酶个体 基因：CYP1A1,人体P450家族及其亚族家族 亚族 分子种类CYP1 1A 1A1 1A2 CYP2 2A 2A1 2B 2B1 2B6 2C 2C8 2C9 2C18 2C19 2D 2D6 2E 2E1CYP3 3A 3A4 3A5 3A7CYP4 4B 4B1,在药物代谢中起重要作用的CYPCYP3A4亚族，参与全部药物的50%代谢CYP2D6约为30%CYP2C9约占10%CYP1A2约占4%CYP2A6和CYP2C19分别

18、占2%,细胞色素P450酶特点： 选择性低 变异性大 被诱导或抑制,人类许多药物代谢CYP450s酶具有遗传变异,大量研究表明：CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1酶活性的人群分布特征呈遗传多态性。,CYP450超家族中各酶的基因多态性,CYP2D6,代谢的临床常用药物: 抗心律失常药受体阻断药抗高血压药三环抗抑郁药,Fux et al., CPT 2006,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,UM,EM,EM/het.,IM,PM,Metoprolol plasma con.(ng/ml),1.3,3

19、.9,14.2,50.8,80.5,Dose mg,100,100,100,78,74,浓度相差： 60 倍,美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6基因多态性的关系,1 产妇，因外阴切开术止痛而给予可待因60mg/q12h，产后10天喂养不佳改用母乳泵喂养，出生后第12天婴儿皮肤呈灰色，呼吸困难，于第13 天死亡。监测血浓度吗啡为70ng/ml， 而第10天时母亲的吗啡血浓度为87ng/ml。经基因酶谱检查，该产妇也是CYP2D6 基因多态性的UM 者。一般正常母亲口服可待因60mg/q6h，多次服用后吗啡血浓度为1.920.5 ng/ml，新生儿为02.2 ng/ml。曾经已有多次报告和试验证实

20、，UM 者与EM 者服用同等剂量可待因后，血清吗啡浓度至少增加50%，严重中毒者可致死，,乳腺癌发病率高？二卵双生(dizygotic twin,DZ)-58TC的TT降压显著，易发生咳嗽主要经NTA2代谢的药物及药物作用的差异基因导向个体化药物治疗的实施据此，医生可以预测各种药物的效应，并“量体裁衣”式地对病人合理用药。人类基因组计划将最终提供所有P450序列、解释基因的复杂性家族 亚族 分子种类DA受体D2,D3,D43 DZ 13.一位代谢能力缓慢的病人，为避免发生毒性反应，可能需要较低的剂量和较少的给药次数* 氧化底物需求氧分子、 NADPH使血脑屏障限制药物进入中枢神经系统P-Gly

21、coproteinCYP3A4亚族，参与全部药物的50%代谢,40,迄今已发现CYP2D6有50多处突变和70多个等位基因。其中许多可导致慢代谢表型的出现。白种人PM发生率5%-10%，中国人低于1%。中国人存在约36%酶活性稍下降的IM代谢者，分子机制为活性下降的CYP2D6*10等位基因频率在中国人中高。CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B，CYP2D6*5和CYP2D6*6A。这些突变基因使酶的活性消失，并因此产生PM表型。,22.12.2022,中国人CYP2D6*10 的高频率导致其底物代谢显著低于白人,CYP2C19,CYP2C19代谢的药物有普萘洛尔、丙米嗪、美酚妥因、

22、奥美拉唑、甲苯磺丁脲等.,43,CYP2C19存在种族差异，PM白人发生率为3-5%，东方人13-23%，中国人14.3%。 CYP2C19至少存在14种突变基因。中国人PM均为CYP2C19*2和CYP2C19*3。CYP2C19催化作用呈底物剂量依赖性和基因剂量效应。临床应用经CYP2C19代谢的药物时应进行剂量的调整及合并用药的药物相互作用。,22.12.2022,Hours after 40 mg omeprazole application,Mean95% confidence limits of omeprazole (mg/lL),CYP2C19*2/*2,CYP2C19*1/*

23、2,CYP2C19*1/*1,X,X,X,三种基因型的表型和突变等位基因拷贝数线性相关基 因 剂 量 效 应,奥美拉唑在CYP2C19 PM和EM者中血药峰浓度相差约 7 倍，而日本人中五分之一为PM者. 在日本人群中奥美拉唑的不良反应较多。,CYP2C9,CYP2C9代谢华法林、苯妥英、氯沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲及各种非甾体类抗炎药；部分激素和内源性物质（如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等。）,47,CYP2C9 PM的发生率约为1/500存在三种等位基因：CYP2C9*1 、CYP2C9*2 、CYP2C9*3 CYP2C9*2 和CYP2C9*3 均为CYP2C9 PMCYP2C9*3

24、是中国人中已知的主要突变等位基因，其频率2.1-4.5。,22.12.2022,磺脲类降糖药的清除率与CYP2C9*3,Shon 2002, Lee 2002, Kirchheiner 2002,Niemi 2002Kirchheiner 2002,Kidd 1999,Kirchheiner 2004,Niemi 2002,0,20,40,60,80,100,甲苯磺丁脲,格列本脲,格列甲嗪,格列美脲,那格列奈,CYP2C9*3/*3,CYP2C9*1/*3,CYP2C9*1/*1,清除率比较,治疗指数低，安全范围小；CYP2C9基因多态性与华法林敏感有关；CYP2C9*3纯合子病人每天只需0.

25、5mg消旋华法林，而CYP2C9野生型病人每天需5-8mg(相差十多倍)才能达到相同的治疗效果。CYP2C9*3病人治疗之初还表现更多的不良反应以及出血并发症的危险性。,华法林（Warfarin）,药物代谢酶的多态性对药代学和药效学的影响,不同病人清除药物的固有能力是不同的一位具有迅速代谢药物能力的人，为获得适宜的治疗浓度，可能需要更高的剂量、更频繁地给药一位代谢能力缓慢的病人，为避免发生毒性反应，可能需要较低的剂量和较少的给药次数对于安全范围较窄的药物尤其重要,CYP3A,CYP3A4肝脏CYP450酶总量的25，代谢38个类别约150种药物，代谢临床药物60。 CYP3A4活性存在个体差异

26、，受环境因素影响多，遗传影响相对少。诱导剂和抑制剂临床上因CYP450抑制而引起的药物相互作用远较因CYP450诱导引起的常见,可抑制CYP3A4的药物大环内酯类抗生素唑类抗真菌药物H2受体阻滞剂皮质激素口服避孕药,美贝拉地尔(mibefradil) T型钙通道阻滞剂，于1997年8月批准问世，该药为强效CYP3A4 和CYP2D6抑制剂，与美托洛尔并用，可使其血药浓度增加45倍，导致严重心动过缓；与受体阻滞剂并用引起严重心源性休克； 受影响的药物包括：普萘洛尔、纳多洛尔、缓释美托洛尔、尼索地平、环孢素、奎尼丁、特非那定、阿司咪唑、西沙比利,特非那定 为第二代非镇静性抗组胺药物，1986199

27、6年，17个国家976例严重心律失常，致死98例； 特非那定主要由CYP3A4代谢为特非那定酸，该代谢物可发挥抗组胺作用，心脏毒性也比原型药物显著为低； 抑制CYP3A4时，特非那定血药浓度明显升高，最终发生尖端扭转型室性心动过速,病例：女性患者，68岁，高血压患者3年来一直服用阿替洛尔和尼非地平，血压控制良好。为了治疗脚气，开始服用伊曲康唑，200mg,bid，每月7日为一疗程，口服3个疗程。开始服用伊曲康唑2-3天后，开始出现下肢浮肿而停止服用伊曲康唑。停药后2-3天，浮肿消失。作用机制：1）二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿。为特异性不良反应，发生率小于5%。2）伊曲康唑抑制钙拮

28、抗剂的代谢。主要与CYP3A4有关。伊曲康唑的抑制作用从给药后开始一直持续24小时，错开服药时间也不能避免相互作用。,目前一些制药公司在新药研发中已规定所有开发的新药应确定该药是否由 CYP3A 催化代谢 (药品说明书)，可见确定一种药物是否由 CYP3A 催化代谢具有重要的临床意义 。,二、乙酰基转移酶的多态性,快乙酰化：中国人 70-80% 白种人 30-50%,药物 表型 临床意义异烟肼 PM 外周神经炎 EM 肝脏毒性作用肼屈嗪 PM 抗核抗体和SLE syndrom EM 治疗高血压时需较大剂量普鲁卡因胺 PM SLE syndrom EM 易发生室性早搏醋氨苯砜 PM 血液学不良反

29、应多见 EM 治疗剂量较大,主要经NTA2代谢的药物及药物作用的差异,三、药物脱氢酶的遗传变异,ADH2基因变异产生非典型ADH，比典型ADH具有更高的活性。 5%-10%英国人，9%-14%德国人，85%东方人（中国人、日本人）具有非典型ADH。ALDH2基因变异产生无活性的ALDH。 50%中国人和日本人含有无活性的ALDH，黑人和白种人中未发现ALDH功能缺失者。 一般来说，东方人的酒量不如白种人。,药物代谢酶遗传多态性与肿瘤易感性,药物代谢酶参与许多常见致癌物的活化或解毒过程,且由于基因多态性,其活性存在个体及种族差异.有关药物代谢酶基因多态性与肿瘤易感性的研究正日益吸引了越来越多的关

30、注。,CYP1A1与肿瘤,CYP1A1多态性与肺癌发生、组织分型及分级和肿瘤的预后有关 具有CYP1A1 C基因型的个体患肺鳞癌的危险 性是其它基因型个体的7.3倍 具有CYP1A1 B型及C型个体肿瘤预后一般较差,CYP2D6多态性与肺癌易感性有关，但具体关 系仍存在较大分歧。EM人群肺癌发生率是PM的4倍，中国人99%为EM，肺癌高发人群。CYP2D6 PM表型与神经星形细胞瘤和脑脊膜瘤 的易感性相关,CYP2D6与肿瘤,携带C1/C1基因型的个体不仅患肺癌风险增 高，而且还与发癌年龄提早有关C2等位基因对肺癌和食管癌的发生有保护作 用，却又是口腔癌和鼻咽癌发生的危险因素 。,CYP2E1

31、与肿瘤,研究表明：食管癌、胃癌、肺癌的CYP2C19PM 发生率显著增高。资料表明：CYP2C19*17是避免乳腺癌发生的 一种保护因子。,CYP2C19与肿瘤,乙酰化酶多态性与肿瘤,慢乙酰化者膀胱癌发病率高 对致癌芳香胺代谢不充分 喉癌发病率高 不能有效代谢致癌性胺类物质快乙酰化者结肠直肠癌发病率高 氧位乙酰化代谢产物可掺入DNA 乳腺癌发病率高？,第三节 药物转运蛋白基因多态性(Drug transport protein),近年来药物转运蛋白的遗传多态性研究倍受关注 转运蛋白在调节药物的吸收、分布、排泄中扮演非常重要的作用。药物转运蛋白存在于细胞膜上，分为两大类， 1、三磷酸腺苷结合盒转

32、运体超家族（ATP-binding cassette transporters，ABC转运体） 2、溶质转运蛋白（Solute carriers，SLC）家族。,功能：能量依赖性外排泵（排出细胞内底物）分布：肿瘤细胞、肾脏、肝脏、 肠道、脑等。底物：包括胆红素、抗肿瘤药、 强心苷、免疫抑制剂、 糖皮质激素等。,P糖蛋白（Pglycoprotein, Pgp）,P-Glycoprotein,70,P-糖蛋白,MDR1基因型与人体Pgp的底物代谢相关 P糖蛋白是由多药耐药（multidrug resistance, MDR）基因编码。编码P-糖蛋白的MDR1基因至少有48个单核苷酸多态性，多态性分

33、布呈明显的种族差异。MDR1 3435TT 基因型个体其肠道Pgp表达水平明显低于CT和CC型个体。,P-gp 基因ABCB1 (或MDR1)的 3435CT多态性,地高辛的生物利用度 在TT中增高,3435C/T,2677G/T,ABCB1 （P-gp） 基因变异对底物代谢动力学的影响,第四节 药物靶点的基因多态性,2受体基因ADRB2 的两个多态性,27Gln/Glu,16Arg/Gly,Change in FEV1 (%),Gly16促进受体下调,Glu27抑制受体下调,基因46AG,基因79CG,Arg389,Gly389,Concentration of isoprenaline,A

34、ctivity of cAMP (pmol/min/mg),异丙肾上腺素的1 受体激动作用与基因多态性相关,1 受体多态性,美托洛尔对心血管系统的影响与 1-受体的基因型相关,Arg389 Gly389,男性病人，56岁，高血压病，公务员Metoprolol 20mg bid; 血压不能控制，交感兴奋基因型检测：1 受体 Gly389Gly（敏感性低）推荐剂量：提高到180%剂量改为40mg bid; 血压控制，交感兴奋控制,临床病例,ACE 多态性,ACE基因第16内含子存在一段长度为287bp的插入/缺失（I/D）多态性片段，I/D多态性与血液ACE水平有明确关系，DD型ACE水平最高，I

35、D次之，II最低。左室肥大患者中DD型频率明显增高。 ACE抑制药的效应在ACE的II基因型中较DD强,The efficacy rate of enalapril in the treatment of hypertensive patients with different ACE genotypes,中国临床药理学与治疗学，2009年14卷01期,影响药物效应的药物靶点基因多态性,影响药物效应的药物靶点基因多态性（续）,第五节 遗传药理学在临床药物治疗学中的意义,一、根据病人基因型选择合适的药物,基因导向性个体化用药好处：省时、省钱、疗效好 毒副作用少,2003年SFDA快速批准上市的化

36、疗新药表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(易瑞沙)，是治疗NSCLC特异性靶向药物。EGFR基因突变(点突变或小片段缺失突变)与吉非替尼的疗效密切相关，获重大突破。 基因突变病人： NSCLC有效率90% 无突变病人： NSCLC有效率10% N Engl J Med, 2004. 350(21): 2129-39. (IF=40.016) Science, 2004. 304(5676): 1497-500. (IF=29.162),二、根据个体的基因型确定药物剂量,UM,EM和IM,PM,三、早期发现疾病

37、的遗传易感因子， 及早预防发病和采取有效治疗。,了解遗传密码后，可及早采用合适的生活方 式，避免环境危险因子。经常不断地深审慎观察，在适当的时机，采 用最有效的治疗。,临床医生可以根据病人的基因型资料实施给药方案，并“量体裁衣”式地对病人合理用药；以提高药物的疗效和降低药物的毒副反应，同时减轻病人的痛苦和经济负担。,实现个体化药物治疗,临床诊断,基因检测和诊断CYP2D6CYP2C9-receptorAT1-receptorACE,“一病一药”传统治疗,量体裁衣药物治疗,基因导向个体化药物治疗的实施,个体化药物治疗中心,New Era of Personalized Medicine,个体化药

38、物治疗基因诊断芯片,我们开发的首张个体化用药基因诊断芯片可用于临床推广基因导向性个体化药物治疗,高血压个体化基因诊断书,DNA 身份证,在不远的将来，病人就医时随身带上一张智能卡，上面除了姓名、性别、年龄、生活史等常规资料外，还存储着与药物代谢以及与疗效有关的各种基因型资料。据此，医生可以预测各种药物的效应，并“量体裁衣”式地对病人合理用药。,第六节 遗传药理学在新药研制和开发中的意义,一、开发作用于相关的遗传物质和以特定基因型 病人作为治疗对象的药物,新的药物设计模式是以作用于相关遗传物质为基础，以特定基因型病人为对象，开发针对性强、对特定疾病和特定人群更安全、更有效的新药。,明确氯氮平对精

39、神分裂症患者疗效不佳是否与 突变的多巴胺受体有关，以寻找针对多巴胺突 变受体的抗精神分裂症药物。研制一种脂蛋白E基因突变有关的治疗早老性痴 呆的新药。有些药物被某种基因型人群使用时，可发生严 重不良反应，但是可以选择性地使用于不含这 种基因型人群中，是安全的。从而使制药公司可以结合基因分型方法拯救一 些由于临床实验过程中 因大量不良反应事件而 被取消上市的“死药”。,6050403020100,1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006,批准新药数,22,28,53,39,30,35,27,24,17,21,

40、36,20,17,美国FDA每年批准的新药（1994-2006）,二卵双生(dizygotic twin,DZ)在日本人群中奥美拉唑的不良反应较多。2003年SFDA快速批准上市的化疗新药表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(易瑞沙)，是治疗NSCLC特异性靶向药物。地高辛的生物利用度 在TT中增高Reducti0n in systolic Pressure (mmHg)主要与CYP3A4有关。CYP2C9*1/*1是一种简便快速的检测DNA突变的技术。I型血管紧张素受体AGTR1 (A1166C)Southe

41、rn印迹杂交 是常用的核酸分子杂交技术。The efficacy rate of enalapril in the treatment of hypertensive patients with different ACE genotypes* 氧化底物需求氧分子、 NADPH双生子法(twin method)Kirchheiner 2004ACE genotypes,最近20年美国FDA从市场撤出的药品,1990年以来因基因多态性引起部分病人毒性而从市场撤出的药物,遗传药理学研究对各国新药申报审批部门也提出了新的问题。在审批由其它国家和地区申报的新药时，要求研制单位除了提供药物的有效性、安全性和产品的质量外，还需提供活性化合物是否还具有种族敏感性或不敏感性特征以及活性化合物的代谢和效应是否具有种族差异。,二、新药研制管理方面的意义,1997年ICH将“国外临床研究数据可接受的种族因素”正式写入指导原则（ICH-E5）,美国FDA、ICH、我国等相继规定新药临床试验和国外药品注册需考虑种族因素。,谢谢观看！,