重症感染的救治课件.ppt

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1、重症感染的救治,复旦大学附属中山医院 何礼贤,提 纲,重症感染的界定重症感染救治的难点抗菌治疗要点重症感染的抗炎治疗问题,重症感染脓毒症+急性器官功能不全脓毒症 SIRS +感染（临床或微生物学确认）严重脓毒症 SIRS 急性器官功能不全,Dr. He Lixian,4,Sequential Organ Failure Assessment (SOFA)Score,器官衰竭： SOFA 3,Sepsis hand book 2007,36,肺部感染是脓毒症最常见的来源,CAP并发脓毒性休克的发生率520，而HAP并发脓毒性休克的发生率似乎要低，可能的解释是脓毒性休克是前炎症因子驱动的炎症反应，

2、而危重患者虽然易于发生HAP，但大多存在免疫麻痹，炎症反应常被抑制。,重症社区获得性肺炎（SCAP）,主要标准：有创机械通气；脓毒性休克需要血管加压素 .次要标准：呼吸频率30次/分；PaO2/FiO2250；多肺叶浸润；意识模糊、定力向障碍高尿素血症（尿素氮20mg/dl）；感染致白细胞减少（周围血白细胞4109/L）；血小板减少（血小板计数100109/L）；低体温（肛温36）；低血压需要积极的液体复苏。诊断: 符合1项主要标准或3项次要标准.,重症医院获得性肺炎（SHAP） 缺少前瞻性研究.可参考SCAP,修正的 ATS 重症标准,2个主要标准任何一项需要机械通气出现败血性休克3 项次要

3、标准中符合任何2项:收缩压 90 mm Hg多叶段肺炎PaO2/FiO2 250,BTS2004 CURB65 ,共 5分,ConfusionUrea 7 mmol/l(19.6 mg% BUN) Respiratory rate 30/minBlood pressurelow systolic (90mmHg) diastolic ( 60 mmHg)Age 65 years SCAP :CURB-65 2,提 纲,重症感染的界定重症感染救治的难点抗菌治疗要点重症感染的抗炎治疗问题,急性呼吸衰竭,脓毒症/菌血症,发病时间,病情严重性,病人类型,诊断策略,治疗确当,死 亡,病原体,诊断技术,病

4、人类型,先期抗菌治疗,HAP(VAP)死亡相关因素的内在联系(Niederman MS，ed.Severe Pneumonia,2006),诊断技术难点,病原学检测技术缺少突破；在我国新诊断技术研发不被重视，引进存在困难；生物标志物的价值仍然有待进一步评价。,Acuarial 28-day Survival Among 413 Patients Assigned to the Invasive (solid line) or Clinical (dashed line) Management Strategy,Fagon JY et al. Annals of Internal Medicin

5、e 2000; 132:621-30,有创或无创细菌学检验对临床用药的意义,New Engl J Med 2006;355:2619-2630,前瞻双盲随机对照研究，包括了：美国、加拿大27家ICUs，740例VAP设定假说：对于VAP治疗，有创检查比无创检查好,两组：纤维支气管镜定量培养经气管插管吸痰，非定量培养,有创诊断方法可以安全的减少可疑VAP患者的抗生素使用？,各种生物标记物的比较意义,标记物 脓毒症诊断 脓毒症严重性 脓毒症预后PCT 5 + 4 + 3 +CRP 4 + 3 + 3 +sTREM 5 + 2 + 2 + IL-6 4 + 4 + 3 +IL-8 2 + 3 + 3

6、 +TNF- 2 + - -,Sepsis Handbook 2008,CRP的诊断价值,诊 断 临界值 敏感性 特异性 阳性预测值 阴性预测值 （） （%） （% ） （% ） （%）脓毒症 50 99 75 91 95脓毒症 79 72 67 75 63脓毒症 100 71-74 74-78 75-90 47-74脓毒症 150 68 73 89 41脓毒症休克 100 93 40 64 85胰腺脓毒症 300 86 75 64 90,Sepsis Handbook 2008,PCT的诊断价值,诊 断 临界值（）敏感性（%）特异性（%）阳性预测值（%）阴性预测值（%）败血症 0.35-1

7、80-100 60-100 65-100 55-100感染 0.1-2 75-97 60-100 75-100 60-97脓毒症 1-8.1 56-100 87-100 59-100 33-100脓毒症休克 0.1-1.0 76-100 65-83 70-100 45-91,Sepsis Handbook 2008,sTREM-1对肺炎的诊断价值（肯定）,sTREM-1对肺炎的诊断价值（肯定）,Oudhuis GJ, Inten Care Med 2009;35:1432-38,sTREM-1对肺炎的诊断价值（否定）,AUC=0.58,DIAGNOSTIC STRATEGIES AND APP

8、ROACHES,Clinical StrategyBacteriologic Strategy,Clinical Strategy,Clinical StrategyThe presence of a new or progressive radiographic infiltrateat least two of three clinical features fever greater than 38_C, leukocytosis or leukopenia, purulent secretionsrepresents the most accurate combination of c

9、riteria for starting empiric antibiotic therapy.,Bacteriologic Strategy,Quantitative cultures can be performed on endotracheal aspirates or samples collected either bronchoscopically or nonbronchoscopically, and each technique has its own diagnostic threshold and methodologic limitations. The choice

10、 of method depends on local expertise, experience, availability, and cost (Level II),临床策略与细菌学结合,ATS-IDSA Guidelines. AJRCCM 2005; 171:388-416,策略实施上的困难,侵袭性采样和定量培养实施困难；细菌学诊断检测敏感性和特异性低；4872h 作为评价时间点仍然是理论上界定，临床实践中例外情况太多；医疗风险，保险政策的限制等。,治疗难点,病原学诊断技术发展滞后，造成临床主要依赖“广覆盖”治疗来应对重症感染；细菌耐药日趋严重；与医疗保险政策、抗生素政策的不一致及其引

11、发的种种问题。,提 纲,重症感染的界定重症感染救治的难点抗菌治疗要点重症感染的抗炎治疗问题,怎样认识和实践 “降阶梯”策略？,确当(appropriate)和足够(adequate)的抗生素治疗可以降低GNB感染病死率,Bochud P-Y et al. Intensive Care Med 2001;27:S33-S48.,0.001,49%(47-51%),28%(22-32%),0.001,29%(23-31%),10%(0-13%),非致死,0.001,67%(63-72%),42%(39-45%),最终致死,NS,85%(71-100%),84%(80-86%),迅速致死,P值,非适

12、当抗生素治疗的病死率（范围）,适当抗生素治疗的病死率（范围）,基础疾病,总计,预后：挽救生命,Infection Setting, Resistances and Inadequacy of Treatment,RISK OF RESISTANCE,RISK OF INAPPROPRIATE TREATMENT,Antibiotic treatment in the ICU,A balancing act,Appropriate initial antibiotic treatment,Avoidunnecessaryantibiotics,Empiric Antibiotic Treatme

13、nt in Severe Sepsis,*P.001Dhainaut JF et al. Crit Care Med. 2003;31(9):2291-2301. Garnacho-Montero J et al. Crit Care Med. 2003;31(12):2742-2751. Harbarth S et al. Am J Med. 2003;115(7):529-535. Micek ST et al. Pharmacotherapy. 2005;25(1):26-34.,*,*,*,*,Dr. He Lixian,32,延误恰当抗生素治疗时间病死率, 24小时后才开始恰当治疗的

14、患者死亡率最高,Marin H. Kollef, Lee E. Morrow, Michael S. Niederman, et al. Chest 2006;129;1210-1218,小时,死亡率,Early Appropriate Antibiotic Therapy in Septic Shock and Survival,2154 patientsTime to appropriate antibiotic treatment is strongest predictor of survivalSurvival 79.9% with effective antibiotic in t

15、he first hourEach hour delay over next 6 hours mean decreased survival of 7.6% per hourOnly 50% received appropriate treatment in the first 6 hours,Kumar A, et al. Crit Care Med. 2006;34:1589-1596.,Survival fractionCumulative effective antimicrobial initiation,Fraction of total patients,Time from hy

16、potension onset (hrs),0-0.49,0.5-.99,2-2.99,1-1.99,3-3.99,4-4.99,5-5.99,6-8.99,9-11.99,12-23.99,24-35.99,36,Odds ratio of death (95% confidence interval),Time from hypotension onset (hrs),2-2.99,1-1.99,3-3.99,4-4.99,5-5.99,6-8.99,9-11.99,12-23.99,24-35.99,36,100,10,1,Dr. He Lixian,34,延误起始充分治疗的原因,未能认

17、识重症感染和及时治疗的极端重要性；未能认识和评估细菌耐药；未给于抗生素静脉应用即转入病房;未能即时启动医嘱;未能执行“多药方案”同时给药(单路输注);管理/后勤的延误(护理/药房/工勤人员).,Sepsis hand book 2007, p.124,降阶梯在临床实践中的应用,0,60,100,20,40,80,喹诺酮,% 调整抗生素的比例,头孢吡肟,碳青霉烯,哌拉/他唑,Kollef MH. Chest 2006; 129: 1210-1218,Dr. He Lixian,36,降阶梯策略:释义,广谱覆盖以改善结局 减少耐药选择性压力 平衡 不得已而为之 又不得不为 妥协 经验性治疗 靶向治

18、疗 辩证统,Dr. He Lixian,37,降阶梯策略:目前临床问题,既有认识和执行力度不足 认为违背“抗生合理应用素原则” 受抗生素政策限制又有过度治疗 过度覆盖(“大万能”) 不敢降级,恰当覆盖，避免过度,每一种（类）感染病原谱分布频率；覆盖所有可能的病原体还是前34位？特定病原体感染的危险因素评估；但是不少病原体的危险因素有重叠怎么办？快速诊断筛查，但是我们没有试剂盒，而且筛查增加医疗费用或成本，怎么办？,重症CAP的病原体,Chest. 2007; 132:515-522,199 例入ICU的CAP24h内经气管吸引物病原体,40,Chest. 2006;130:93-100,CAP

19、O第二次分析,NOCOM 65y、有合并症 P总病死率 2.8% 20.7% 0.0001CAP病死率 2.8% 13.8% =0.008MV(次要标准诊断） NSPSI 3.21.0 4.10.8 0.001CURB-65 0.850.75 0.880.82 0.001肺炎链球菌 43.4% 63.8%肺炎支原体 6.7% 0 0.001 GNB(含P.a) 0 15% 0.039,共4952例CAP，419例入住ICU.65例为65y、无合并症组（NOCOM）,结论：SCAP可以应用比较简单的抗生素，甚至可以单药治疗。（？） 2009 ICAAC p2387,抗微生物治疗不足的类型,Kol

20、lef MH et al. Chest 1999;115:462-474,VAP都覆盖铜绿假单胞菌？危险因素评估,Leone et al. Crit Care Med 2007;35:379-385,*,*：3周内未住过院和10天内未用过抗菌药物，不覆盖铜绿假单胞菌,Leone et al. Crit Care Med 2007;35:379-385,与后来分离到的病原菌药敏对照，区分为治疗确当和不确当两种，VAP相关病死率分别为10%（10/100）和27%（4/15）。经验性治疗超广谱抗生素36例中，15例为不确当治疗。,Leone et al. Crit Care Med 2007;35

21、:379-385,严重脓毒症/脓毒症休克的抗菌治疗,覆盖GNB 院内感染，粒减免疫抑制，慢性器官衰竭 覆盖GPC MRS高流行（医院或社区）静脉导管感染 HAP/VAP 真菌 粒减伴发热抗菌无效的其他免疫抑制感染长期广谱抗生素治疗真菌培养阳性,Sepsis hand book 2007, p.123,意大利Udine教学医院：VAP经验性抗MRSA治疗,2项：加入抗MRSA经验性治疗,Dr. He Lixian,48,如何降阶梯?,责任病原体诊断明确 靶向治疗狭义降阶梯微生物检测真阴性 停药治疗反应很好 短程治疗其他参考指标 CPIS PCT,Clinical Pulmonary Infect

22、ion Score(CPIS),ARRD 1991;143:1121,Figure：Duration of antibiotic therapy according to CPIS,EUR RESPIR REV2007;16:43,Burkhardt O, et al. Eur Respir J. 2010; epublished ahead of print, Feb 25.,Procalcitonin-Based Strategy For Antimicrobial Management in Acute Respiratory Tract Infections,怎样优化抗生素治疗？,抗生

23、素应用:合理or优化?,合 理 优 化 目标 消除感染 尽可能优良的疗效 治愈患者 避免和防止耐药 防止不良反应 降低费用 依据 MIC PK/PD,参考指南，结合所在科室、医院或地区病原体分布和耐药监测治疗选择药物根据病情和PK/PD制定正确的给药方案（剂量、分配、给药途径）掌握联合治疗的指征确定合理疗程,PK / PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,AUC,BC,青霉素/头孢菌素 TMIC % 60%- 70% 碳青霉烯类 TMIC % 40%喹诺酮类 AUC/MIC(AUIC) G+ 25-3

24、5 G- 100-125 Cmax/MIC 10-12氨基糖苷类 Cmax/MIC 8-10,应用PK/PD优化治疗,-内酰胺类、碳青霉烯类 宿 主 / 感 染 TMIC% 正常，轻、中度 40-60 重症感染 60 中性粒细胞减少 90-100 铜绿假单胞菌感染 100,Tumidge J. CID,1998McNabb BL. Pharmacodynamics, 2002,病理生理学或医源性条件影响药物的分布和代谢,Pea D, Viale P. Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71,晚发或MDRHAP、VAP和HCAP抗生素给药剂量,联合

25、抗生素治疗的适应症 增加覆盖的有效性（面对耐药增加） 协同或相加作用防止抗药性的產生(?)多种細菌感染严重感染症的经验性疗法 联合抗生素治疗可能的弊端 增加抗药性增加毒性拮抗作用增加花費,联合与单药治疗的随机试验,参加中心:美、加28个ICU.病例数:740例疑诊VAP患者.方法: 美罗培南1.0q8h+环丙0.4q12h Vs 美罗培南1.0q8h 结果: d28 病死率 RR 1.05; 95%CI 0.78-1.42;P=0.74 住ICU时间 住院总时间 临床和细菌学有效率 细菌耐药率 艰难梭菌出现率 亚组分析 (铜绿,不动,MDR-GNB) 细菌清除率 61.9% Vs 29.9%,

26、 P=0.05 临床有效率 NS 结论 : 1.低危难治性GNB:单药与联合治疗结果相似; 2. 高危难治性GNB :联合治疗可以获得较好细菌学和临床疗效. Weistein RA . 2008 Joint ICAAC/IDSA,NS,Dr. He Lixian,68,治疗铜绿假单胞菌感染的VAP 充分初始治疗率,Jose Garnacho-Montero, Marcio Sa-Borges, et al. Crit Care Med 2007 , 35(8):1888-1895,( the rate of appropriateinitial antibiotic treatment),对于

27、铜绿假单胞菌感染的VAP，联合抗生素治疗可以大大降低不恰当治疗率,CRAB combination therapy,AAC, 2007，51,In vitro activities of MeropenemSulbactam combination against carbapenem-resistant A. baumannii,Diagn Microbiol Infect Dis. 2005: 52 :317322,协同部分协同相加无关拮抗,Carbapenenem+Sulbactam for A. Baumannii,Have synergy effect Successful case

28、s report：Combination carbapenem-sulbactam therapy for critically ill patients with multidrug-resistant Acinetobacter baumannii bacteremia,Pharmacotherapy. 2007 Nov; 27(11): 1506-11.,Primary expected in vitro effect of antibiotic combinations.,+:common;+:moderate;+:rare;*:not observed# Ranges from no

29、t obseved to common and depends on the specific beta-lactam,AMG: toxicity by days of therapy,联合用药可能产生拮抗,克林+大环内酯类(竞争靶位)碳青霉烯类+ -内酰胺类(前者为酶诱导剂)?美罗培南+FQs(共同耐药机制:泵出),需要参考 病原体:如MRSA、非发酵菌疗程2-3周 病情严重程度和病程（急、慢性） 宿主免疫状态 感染部位：如心内膜炎、骨髓炎疗程需要数月为避免耐药，应尽可能缩短疗程,抗菌治疗的疗程,Dunbar LM, RG Wunderink, Habib MP et al. Clin In

30、fect Dis. 2003;37:752-760.,Clinical and Microbiologic Results*,*Patients evaluable at 7- to 14-day posttherapy visitClinical success includes cured + improved,Patients (%),92.4n=198,91.1n=192,93.2n=103,92.4n=92,Dunbar LM, RG Wunderink, MP Habib et al Clin Infect Dis. 2003;37:752-760.,Microbiologic E

31、radication,Clinical Success,Symptom Resolution at 3 Days,Clinically Evaluable PopulationsTennenberg AM, et al. Presented at 99th American Thoracic Society International Conference, May 16-21, 2003, Seattle, Washington. Abstract 2452.,欧洲多中心随机研究(N=401), VAP抗生素治疗：8d Vs 16d疗程疗效相似： 病死率18.8 Vs 17.2 复发率28.

32、9 Vs 26.0 短程治疗组无抗生素组天数多(13.1 Vs 8.7d, P0.001 ) 。 复发病例出现多耐药G-杆菌感染频率显著减少(42.5 Vs 62.0, P=0.04)。 但是，铜绿假单胞菌等非发酵菌例外。 JAMA 2003;290:2588,成功短程治疗所需要的条件,Antibiotic Optimasation P494,2005,提 纲,重症感染的界定重症感染救治的难点抗菌治疗要点重症感染的抗炎治疗问题,Yes：指患者接受了特定治疗No：指没有,脓毒症3项干预性治疗对死亡率的影响Treatment Affects Mortality in Patients With S

33、epsis: Three Interventions,Bernard GR et al. N Engl J. Med 2001;344:699-709Annane et al. JAMA 2002;288:862-871Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624,肺炎死亡尸检分析,第一类： 过剧免疫炎症反应。表现严重脓毒症、休克、ARDS、MOF。CAP死亡特别是住院早期死亡大多属于此类。第二类： 获得性免疫麻痺。诸如伴有老年、酗酒、糖尿病、心力衰竭和肝硬化等基础疾病。死于VAP的患者多数也归入这一类。,Torres A, Ewig S, Mandell

34、L, et al. Respiratory infections. London: Hodder Arnold.2006.157-164,CAP患者中的严重脓毒症,PORT 19911994年在北美4个医学中心急诊科(ED)收集CAP 1343例，有器官功能状态资料的1399例。结果显示：48%病人伴有严重脓毒症，39%有肺外器官功能不全，4.5%有脓毒休克。所有急性器官功能不全(AOD)中60%发生在到ED就诊或病程第1d，但随后的发生过程各系统有变化，大多数肾功能不全发生较早，心血管和血液学紊乱出现较晚。,在ED就诊者28%和住院者39%出现肺外器官功能不全。520例肺外AOD中15%为2

35、天后出现，10%为5天后出现。1个以上器官功能不全占所有病例的19%。严重脓毒症患者30天或出院病死率13.1%，若按PORT严重度定义为15.5%。结论：严重脓毒症在CAP是常见的。SIRS标准似乎不能预测CAP严重脓毒症患者的预后。Chest2006;129:968,GC:重症肺炎,欧美肺炎指南不主张应用GC,特别是HAP,认为没有任何裨益，除非出现血流动力学不稳定日本肺炎指南推荐在选择性病例使用GC:肺炎并发呼吸或循环衰竭PaO60Hg病毒性肺炎随着肺炎病理生理研究深入，认识到炎症反应对于疾病的结局较特定病原体或抗生素更具决定性影响抗炎治疗愈益显示其重要性传统认为免疫抑制作用对控制感染不利现在认为高剂量GC具有免疫抑制作用；而低剂量则呈现免疫调节作用目前研究还是初步的，有待深入,日本呼吸学会：CAP指南,GC的预期作用 退热和改善一般状况 改善气体交换能力 抑制纤维化 抗休克 抑制过度的CKs产生用法：参考PCP D1-5 1mg/kg.d 分2次 D6-10 0.5mg/kg.d D11-210.25mg/kg.d,Respir 2006,11(supl 3):s107-s108,GC：重症细菌性肺炎,Torres A. et al. Respi Infect2006，P.707-717,谢谢,