药理学性激素类药和避孕药课件.ppt
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1、第三十章 性激素类药与避孕药,性激素(sex hormones)是性腺分泌的一类甾体激素,包括雌激素、孕激素和雄激素。临床多用人工合成品及其结构改造物。目前常用的避孕药contraceptives)大多为雌激素和孕激素的复合制剂。,第一节 性激素类药,性激素的分泌受下丘脑-垂体前叶-性腺轴调节控制。下丘脑分泌促性腺释放激素(GnRH),促使垂体前叶释放卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)。FSH能刺激卵巢中的卵泡发育,并使之分泌雌激素,对男性则刺激睾丸中精子的形成,故在男性有精子生成素之称。LH对女性促进卵巢黄体的生成,对男性可促进睾丸间质细胞分泌雄激素故又称为间质细胞刺激素。性激素对垂体
2、前叶和下丘脑都有负反馈调节作用。女用口服避孕药的作用机制与这种负反馈作用有关。,妇女的月经周期的形成,妇女的月经周期是受神经内分泌调控的。青春期时下丘脑周期性释放GnRH,引起LH和FSH释放的增加。早期卵泡期时,约每小时产生1次GnRH释放,血清雌激素处于最低水平,至中期排卵期血清雌激素迅速升高越过阈值150200pg/ml),约36h。雌二醇的持续升高,不再抑制LH和FSH释放,相反地变成了正反馈作用,使LH和FSH大大增加。刺激卵泡破裂、排卵,发展成黄体。,妇女的月经周期的形成,进入黄体期,黄体分泌较多的孕酮和雌激素,尤其是孕酮,从而抑制GRH释放,LH释放的量和频率亦减少。若未怀孕,几
3、天后黄体停止功能,甾体激素水平下降,产生月经。雌激素和孕激素分泌减少,垂体FSH和LH的分泌又开始增加,重复另一个周期。如怀孕,胎盘分泌绒毛膜促性腺激素,使黄体功能维持一定时间,适应妊娠的需要。,一、雌激素类药,天然的雌激素(estrogens)有雌二醇(estradiol)、雌酮(estrone)和雌三醇(estriol),其生理活性强度比为100:10:3。雌二醇有卵巢分泌的主要雌激素,雌酮、雌三醇多为代谢产物。天然雌激素口服效价很低,需注射给药。临床常用品主要是以雌二醇为母体的合成衍生物;具有可口服或长效的优点,如炔雌醇、炔雌醚和戊酸雌二醇等,,雌激素类药,尼尔雌醇是雌三醇的衍生物,是一
4、种长效的雌激素。还有一些非甾体化合物,如己烯雌酚、己烷雌酚。它们结构简单,与雌二醇立体结构相似,有很强的生物活性。其中氯烯雌醚活性约为己烯雌酚 的1/10,但作用较持久,耐受性较好。,【药动学】,雌二醇口服吸收后,在血液中主要与性激素结合球蛋白特异性结合。在肝代谢快,主要经17-羟甾氧化还原酶作用代谢成雌酮,再经16位羟基化,形成16-羟基雌酮和雌三醇,代谢产物大部分以葡萄糖醛酸酯或硫酸酯形式从尿排出。部分经胆汁入肠,形成肝肠循环。,【药动学】,炔雌醇、炔雌醚等乙炔衍生物及氯烯雌醚吸收后贮存在脂肪组织,然后再缓慢释放,加之其肝内代谢慢,因此口服效果好,维持时间长。经酯化的雌激素如苯甲酸雌二醇、
5、戊酸雌二醇和环戊丙酸雌二醇,肌肉注射后吸收缓慢,故维持时间长,己烯雌酚口服后在肝内代谢慢,口服疗效亦好。大多数雌激素易从皮肤和粘膜吸收,故可制成贴片经皮给药。,【作用机制】,雌激素主要通过与靶细胞内雌激素受体特异结合,形成复合物,然后与核内靶基因中特异性核苷酸序列-雌激素反应元件(hormone response elements)相互作用,产生基因组效应:基因组转录或抑制特定基因转录。,雌激素类药的作用,1、促使未成年女子第二性征的发育和性器官的成熟。对成年女子,除保持第二性征外,参与月经周期形成,并能促使子宫内膜和肌层的代谢,使内膜增生加厚,阴道上皮增生,表皮细胞发生角化,维持性器官的正常
6、功能。雌激素还能增强子宫活动,提高子宫平滑肌对催产素的敏感性。,雌激素类药的作用,2、小剂量雌激素,有促进促性腺激素释放,促进乳腺导管和腺泡生长发育的作用,而大剂量雌激素,则有抑制促性腺激素分泌,抑制催乳素的作用,抑制排卵以及对抗雄激素的作用。3、代谢方面,有促进水钠潴留、骨钙沉积、降低血清胆固醇和降低糖耐量等作用。4、增加血凝度,在应用较高含量的雌激素避孕药丸时有增加血栓发生的可能性,低含量雌激素避孕丸则不会发生。,【用途】,1、补充女性激素分泌不足 卵巢发育不全或功能低下,雌激素分泌不足,可引起子宫、外生殖器和第二性征不发育、闭经等。序贯应用雌激素与孕激素,可产生人工月经周期。功能性子宫出
7、血可由多种原因引起,对于体内雌激素分泌不足,子宫内膜创面修复不良所致的小量持续性阴道出血,宜用雌激素治疗。,【用途】,2、绝经期综合症 妇女更年期雌激素分泌减少,使GnRH分泌增加,FSH和LH分泌亦增加,引起面颊红热、恶心、失眠、肥胖和情绪不安等一系列症状,称为绝经期综合症,适量补充雌激素,可反馈抑制GnRH、FSH和LH分泌,减轻上述症状。,【用途】,3、回乳 大剂量雌激素可抑制催乳素作用而抑制生乳,使乳汁分泌减少。4、乳腺癌 乳腺癌的发生可能与雌酮有关,而雌二醇与雌三醇并不致癌。绝经期妇女卵巢停止分泌雌二醇,肾上腺分泌的雄烯酮在周围组织可转化为雌酮,后者对乳腺的持续作用,可能是导致乳腺癌
8、的重要原因。大剂量雌激素能抑制促性腺激素分泌,使内源性雌酮减少,用于绝经后5年以上晚期乳癌,缓解率达40%,但经验表明,不宜用于绝经期5年以内的患者,否则,反而会促肿瘤生长。,【用途】,5、避孕 因大剂量雌激素可抑制FSH分泌,可达避孕作用。6、前列腺癌 利用大剂量雌激素抑制促性腺激素分泌,拮抗雄激素的作用。7、预防心血管疾病8、其他 雌激素能增加骨骼钙沉积,可与雄激素合用治疗老年性骨质疏松。痤疮常为过多雄激素使皮质腺分泌增多,引起堵塞继发感染所致,故可利用雌激素的抗雄激素作用治疗。雌激素尚有升高白细胞作用,可用于治疗放射线引起的白细胞降低症。,【不良反应及防治】,1、常见厌食、恶心、呕吐及头
9、昏等,宜从小剂量开始,逐渐加量。2、长期大量应用可引起子宫内膜过度增生及子宫出血,增加子宫癌的发生率。绝经期妇女应用雌激素,可使子宫癌发生增加57倍,且与所用剂量和时间有关,故有有子宫内膜炎患者慎用。在治疗更年期综合征时,应使用最低有效量,并尽量缩短疗程。,【不良反应及防治】,3、长期大量应用,可致水钠潴留,引起高血压、水肿及加重心力衰竭。4、除前列腺癌及绝经期后乳腺癌患者外,禁用于其他肿瘤患者。5、雌激素主要在肝内代谢,肝功不良者慎用。此外,妊娠早期亦不宜应用。,二、孕激素类药,孕激素类(progestins)主要由黄体分泌,妊娠3个月后黄体萎缩,改由胎盘分泌,直至分娩。近排卵期的卵巢及肾上
10、腺皮质也分泌少量孕激素。天然孕激素为黄体酮(progesterone),体内含量极少,临床多用其人工合成品。按化学结构孕激素分二类: 1、17-羟孕酮类:由黄体酮衍生而来,活性谱与黄体酮相似,如甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、氯地孕酮(chlormadinone)和己酸孕酮(hydroxyprogesterone caproate)等。,孕激素类药,2、19-去甲睾丸酮类:由炔孕酮(ethisterone)衍生而来,如炔诺酮(norethisterone)、炔诺孕酮(norgestrel)、醋炔诺酮(norethisterone acetat
11、e)、双醋炔诺酮(ethynodiol diacetate)等。这类药除有孕激素作用外,还都具有轻微雄激素样作用。17位添加较长酯链,可延缓破坏,起到长效作用,其典型例子除17 -羟孕酮类的己酸孕酮外,19-去甲睾丸酮类的庚酸炔诺酮亦是如此。,【药动学】,黄体酮在胃肠道及肝破坏失效,需注射或舌下给药。血浆t1/2仅15min。其衍生物口服有效,且代谢较慢,17位带酯链的往往制成油剂或微晶体混悬剂作肌内注射,延缓吸收,起长效作用。,【作用】,1、生殖系统:主要为助孕、安胎作用。在月经后期,在雌激素使子宫内膜增生的基础上,孕激素则进一步使子宫内膜腺体生长与分支,内膜充血、增厚。由增殖期转变为分泌期
12、,为受精卵着床和胚胎发育做好准备,有利于着床后胚胎继续发育。在行经期,可使子宫内膜全部脱落,避免因脱落不全造成的出血。在妊娠期,能降低子宫肌对垂体后叶缩宫素的敏感性,抑制子宫活动,使胎儿安全生长。,【作用】,2、乳腺:促进腺泡生长,为哺乳做准备。3、神经内分泌:生理量孕激素降低下丘脑GnRH分泌神经元脉冲活动频率,增加LH每次释放量。但大剂 量孕激素使LH分泌减少,起到抑制排卵的作用。,4、影响下生脑体温调节中枢,产生轻度升温作用:月经周期中期排卵时体温较平时约高056持续到月经来临,此作用与孕激素密切相关。5、对代谢的影响:为肝药酶诱导剂,可促进药物代谢;对抗醛固酮,促进钠氯排泄;促进蛋白分
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