药物制剂工程概述课件.ppt

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1、第一章 绪论本章学习要求： 了解：本门课程的性质、任务及其发展辅料的重要性及其选择制药机械设备的分类与发展动态 掌握：概念：药物、剂型、药物制剂、 GMP、 药典等药物为什么要制成剂型？药物制剂工程的任务GMP的必要性、三要素、总要求及主要内容,第一节 概 述一、药物制剂工程的性质与任务 (一) 名词概念： 1、药物（Drug; Medicine）：用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人地生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的产品。,2、剂型(Dosage form)：药物供使用之前制成适合于医疗或预防应用的形式。如：片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂等。同一种药物可以制成多种剂型同

2、一种剂型可以有多种不同药物,3、药物制剂(Pharmaceutical preparation)：根据药典或药政管理部门批准的标准，为适应治疗或预防的需要而制备的药物应用形式的具体品种，称为药物制剂，简称制剂（preparations）。 原料药：供配制各种制剂使用的、起主要药效作用的物质 辅料：生产药品和调配处方时，出其主要药效作用的原料药以外所用的赋形剂和附加剂 方剂：按医师处方专为某一病人配制的或为治疗某种疾病的，并明确指出用法和用量的药剂 饮片：经过加工炮制的中药材，可直接用于调配或制剂,4、药物制剂工程（Engineering of drug preparation）：一门以药剂学、

3、工程学及相关科学理论和技术来综合研究制剂生产实践的应用科学,（二）药物制剂的发展1. 传统药物制剂：（1）我国：神农尝百草原始的用药方法商代出现汤剂（公元前1766年），以后逐渐形成酒剂、洗浴剂、丸剂、膏剂、栓剂、糖浆剂、散剂等。本草纲目（16世纪）收载药物1892种、剂型61种,（2）国外：伊伯式纸草本（公元前1552年）：古埃及与巴比伦，记载了散剂、膏剂、丸剂等 格林制剂：罗马，散剂、丸剂、浸膏剂、酒剂、酊剂等,2. 现代药物制剂在传统制剂基础上发展起来1843年，Brockedon制备了模印片1847年，Murdock发明硬胶囊剂1876年，Remington发明压片机机械化生产1886

4、年，Limousin发明安瓿注射液1947年，缓释制剂，70年代用于临床20世纪70年代，靶向制剂,Tomlinson于1983年将现代药物制剂的发展分为：第一代制剂：普通制剂，如片剂、注射剂、胶囊剂、软膏剂、栓剂等第二代制剂：缓释制剂，20世纪40年代开始第三代制剂：控释制剂，20世纪70年代开始第四代制剂：靶向制剂，20世纪70年代开始,当前发展热点：经皮吸收制剂缓（控）释制剂粘膜给药制剂 靶向给药制剂,（三）药物制剂的分类(1) 按形态分类：液体药剂：芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、擦剂等固体剂型：散剂、丸剂、片剂、膜剂等半固体剂型：软膏剂、糊剂等气体剂型：气雾剂、喷雾剂等,(2)

5、 按分散系统 溶液型：芳香水剂、溶液剂、糖浆剂、甘油剂、醑剂、注射剂等 胶体溶液型：胶浆剂、火棉胶剂、涂膜剂等 乳剂型： 口服乳剂、静脉注射乳剂、部分搽剂等混悬型：合剂、洗剂、混悬剂等 气体分散型：气雾剂等 微粒分散型：微球剂、微囊剂、纳米囊、纳米球固体分散型： 散剂、颗粒剂、丸剂、片剂,(3) 按给药途径 经胃肠道给药剂型（口服给药）：溶液剂、乳剂、混悬剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等 非经胃肠道给药剂型 注射给药： 静脉注射 肌肉注射 皮下注射 动脉注射,呼吸道给药：喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等 皮肤给药：外用溶液剂、洗剂、搽剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等粘膜给药：滴眼剂、 滴鼻剂、眼用软膏、含漱剂

6、、舌下片剂等 腔道给药：软膏剂、栓剂、气雾剂；用于直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等,（四）药物制剂的重要性 药物制剂在药物生产和临床应用过程中起着至关重要的作用，药物必须制成一定的剂型才能有效的发挥作用： 剂型可改变药物作用性质剂型能调节药物作用速度改变剂型可降低或消除药物的毒副作用某些剂型可产生靶向作用剂型可直接影响药效,我国新药审批办法：新药系指我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理（原四类）。,（五）药用辅料辅料：除活性成分或治疗成分之外的，相对惰性的物质美国国家药品集中有100多篇关于辅料的专题美国自1986年出版了4版药用

7、辅料手册，该手册是国际公认的具有权威性的综合性药用辅料工具书1990年初，国际药用辅料协会(IPEC)成立。这是一个由辅料生产者和使用者组成的世界性组织，其任务是促进制订药用辅料的质量标准，并在制订过程中协助管理者、其他卫生部门及药典委员会工作，最终促进药用辅料标准在世界各国的统一协调和承认,IPEC的欧盟和美国方面以ISO9000的格式制订了药用辅料的GMP管理章程，为辅料质量的管理和审查提供了参考，但这不是执行标准，不具有管理作用IPEC针对辅料生产的变化制订了“重要改变指导”(significant change guidance)，即辅料生产过程中，若地点、规模、设备、程序、包装、规格

8、中的一项或几项发生变化导致辅料的物理或化学性质变化，或在制剂中的性能有变化时，都被认为是重要改变，生产商有义务通知客户，以便客户判断这种改变对其产品的影响。,口服固体制剂的一般生产工艺,中国药典2005年版二部将药用辅料另设为正文品种第二部分国家食品药品监督管理局(SFDA) 2005年底出台了药用辅料注册管理办法试行稿,口服固体制剂的一般生产工艺,辅料在药物制剂中的地位辅料是药物制剂的重要组成成分辅料不同，剂型不同，疗效不同辅料能够影响药物稳定性辅料能够改变药物理化性质一些辅料能够控制药物释放速度及释放部位辅料能够增加药物制剂的可接受性辅料是新剂型、新制剂开发、提高药物制剂质量的重要环节,我

9、国药物辅料的现状沿用老辅料品种少，规格不齐全专业化生产能力低辅料应用研究欠缺观念上不够重视,齐二药事件,药物辅料发展趋势开发重点微囊、微球、脂质体、透皮给药系统等新剂型的优良新辅料胃溶、肠溶等包衣材料优良的缓、控释材料快速崩解材料和速释材料可压性、流动性和抗黏性优良的填充剂适合某类剂型或制剂通用的优良复合材料或辅料处方优良的透皮促进剂及其相关材料生物降解高分子辅料,2. 开发的特点 多功能与专一性兼备 高质量与高性能并重 通过化学修饰或高分子聚合，在原有辅料基础上开发更优良的新辅料 在创制一个新辅料之后，进行系统产品的研究，推出不同规格、型号的新产品，使其理化性质各具特点，以适应各种制剂需要,

10、辅料的选择根据剂型选择固体制剂：填充剂、黏合剂、可压性辅料、娇味剂等液体制剂：增溶剂、pH调节剂、乳化剂等,根据主药及辅料的性质选择（1）物理性质固体制剂：晶型、溶解度、吸湿性等液体制剂：味道、气味、刺激性等（2）化学性质抗氧化剂、非水溶剂等,根据药物的吸收部位特性选择栓剂：促进药物快速扩散至黏膜表面,根据生产工艺选择粉末直接压片：可压性、助流性要好干法制粒压片：需考虑干燥状态的黏结性,根据价格选择根据辅料在处方中的配比选择混合溶媒必须比例适当，才能最大限度提高药物溶解度,（六）药物制剂工程的任务在GMP规则的指导下，各操作单元有机联合作业，以规模化、规范化、现代化的生产方式将药物制成适合临床

11、需要并符合一定质量标准的制剂产品。,研究药物制剂的研制及工程设计 加速新剂型产业化和产品结构调整 开发应用新材料、新技术、新装备 加快过程开发，缩短新技术工业化周期 加速中药制剂产业现代化 加强企业管理，发展规模经济,二、药物制剂工程相关政策法规（一）药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice， GMP ） 20世纪50年代，“反应停”事件 1963年，美国首次颁布GMP法令 1967年，WHO制订修改了GMP 1988年，我国卫生部正式颁布GMP 1995年，我国GMP认证开始截至2004年底，全国5071家药品生产企业中，已有3731家通过GMP认证，未通

12、过认证的1340家企业已全部停产2008年1月1日，中药饮片认证期限,实施GMP的必要性药品与人的健康、疾病和生命有直接的关系，在它的生产和使用过程中，不允许有“万一”的错误产生药品从本质上讲，对机体是一种异物，在使用方法上必须予以极大的关注药品多数是给病人使用，与正常人比较，病人身体较弱，抵抗力不强，因此对药品需要有更高的质量要求药品质量在多数情况下，不能通过外观进行判断，因此在它的生产和使用过程中，必须加强质量上的管理,2. GMP总要求 所有医药工业生产，在投产前，对生产过程必须规定明确，所有必要设备必须经过检验，所有人员必须经过适当培训，要求符合规定的厂房建筑及装备，使用合格原料，采用

13、经过批准的生产方法，而且还必需具有符合条件的仓储及运输设施。,所有操作方法均应明文规定，且知道达到预期效果 提供一切必要的装备，包括：经过培训的合适人员；合适的设备及维修服务；正确的材料、容器标签；经过批准的方法；合适的储存及运输 操作方法应书写成文，用词简洁明了 操作人员经常培训，能正确操作。,3. GMP的三大要素 硬件设施：良好的厂房设备、完善的硬件设施是基础条件防止对医药品的污染和低质量医药品的产生 软件系统：一套经过验证的、具有实用性、现行性的软件是产品质量的保证。标准操作规程（Standard Operation Procedure，SOP）、工艺验证等 高素质人员：具有高素质的人

14、员是关键将人为产生的错误减小到最低,三者中，人是主导因素。软件是人制定、执行的，硬件是靠人去设计、使用的。离开高素质的GMP人，再好的硬件和软件都不能很好地发挥作用。,4. GMP的主要内容所有的工艺过程都一清二楚，根据经验进行有不紊的检查，说明生产厂有能力前后一致地生产符合选题要求的药品并符合规格标准。生产工艺的关键工序和工艺的重大改变都能得到验证。所有的必要设施都能提供，包括：资历合格并受过培训的人员；具有足够的厂房和空间；合适的设备有维修设施；合格的物料、容器和标签；经批准的程序和指令；合适的贮存和运输设备；在生产管理人员负责的情况下，有足够的工作人员、实验室和设备，可以在生产过程中对生

15、产加以控制。,指令和程序应用清楚明了而不是模棱两可的语言写成，是专门使用于所提供的设施的。操作人员经过培训，能正确地按程序操作。生产要有记录（手写和/或记录仪）以示根据规定程序和指令要求的所有步骤都已采用、产品的数量和质量都是预期的；出现的任何重大偏差都应完全记录下来并进行调查。有关生产（包括销售）记录，都应记录在案，以便对每一批产品的历史都有案可查。记录应全面、查阅方便。产品应妥为储存、销售，把影响产品质量的危险降到最低限度。建立一套完整的体制，可从销售和供货，由回任何一批产品。分析上市产品的用户投诉；调查质量缺陷的原因；提出改进缺陷的措施的防止再发生缺陷的预防措施。,GMP认证程序,（二）

16、药品生产企业许可证具有国内未生产的二类以上（含二类）新药证书中药生产企业具有国内未生产的两个以上（含两个）三类新药证书,（三）药品非临床安全性研究质量管理规范（Good Laboratory Practice, GLP） 主要内容是在规定试验条件下，进行药效、毒性动物试验的准则：对急性，亚急性，慢性毒性试验，生殖试验，致癌，致畸，致突变以及其它毒性试验等临床前安全试验作出规定，是保证药品安全有效的法规。,（四）药品临床安全性研究质量管理规范（Good Clinical Practice, GCP）在任何人体（病人或健康的志愿者）进行的药品系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用及不良反应等。制

17、定GCP的目的：保证临床试验过程规范，结果科学可靠，保证受试者的权益并保障其安全。（五）药品经营质量管理规范（Good Supply Practice，GSP）控制医药商品流通环节所有可能发生质量事故的因素，从而防止质量事故发生的一整套管理程序,（六）中药材生产质量管理规范（Good Agricultural Practice of Medicinal Plants and Animals，GAP）从保证中药材质量出发，控制影响中药材质量的各种因子，规范药材 各生产环节乃至全过程，以达到药材“优质、稳定、可控”的目的,（七）药典(pharmacopoeia)一个国家记载药品规格、标准的法典。由

18、国家组织的药典委员会编写，并由政府颁布实施，具有法律的约束力一个国家的药典在一定程度上反映了这个国家药品生产、医疗和科学研究的水平药典中收载药效确切、副作用小、质量较稳定的常用药物及其制剂，规定其质量标准、制备要求、鉴别、杂质检查与含量测定等，作为药品生产、检验、供应与使用的依据,我国的药典：唐新修本草（公元659年）：世界上首部全国性药典中华人民共和国药典：1953年版：收载各类药品531种 1963年版：分一、二两部，收载中西药品1310种 1977年版：收载中西药品1925种，一部收载中药材和中成药1152种，二部收载773种。增加了气雾剂、冲剂、滴丸剂、糖丸、耳丸、汤剂、眼药水和滴耳液

19、等剂型1985年版：共收载中西药品1489种， 药材和中成药713种，化学药品、抗生素、生化药品、生物制品、放射性同位素药品及各类制剂776种,1990年版：共收载中西药品1751种，收载中药材、植物油脂、中药成方及单味制剂等784种，化学药、生化药、抗生素、放射性药品、生物制品及各类制剂共967种 1995年版：共收载中西药品2375种，一部为920种，二部为1455种增加了茶剂、露剂、颗粒剂、口服液和缓释制剂等剂型药名有较大变动，一部大多为天然药物，采用国际上通用拉丁文学名。二部则取消拉丁文药名而改为英文药名,2000年版：收载中西药品2691种，一部为992种，二部为1699种。首次收载

20、了：药品标准分析方法验证指导原则；药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则；药物稳定性指导原则；缓释、控释制剂指导原则；微囊、微球和脂质体制剂指导原则；细菌内毒素检查法应用指导原则,2005年版：于2005 年7 月1 日起正式执行。共收载中西药品3214 种，其中新增525 种。中国药典 2000 年版收载而本版药典未收载的品种共有9 种。2000 年版中国生物制品规程及2002 年增补本收载而未收载人药典的品种共有123 种。,一部收载药材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等，收载品种1146 种，其中新增154 种、修订453 种,二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射

21、性药品以及药用辅料等收载1967 种，其中新增327 种、修订522 种,三部收载生物制品，收载101 种，其中新增44 种、修订57种,2010年版：已由国家食品药品监督管理局第九届药典委员会主持编制完成，中国医药科技出版社于2010年1月正式出版发行，2010年7月1日起在全国实施。,一部收载药材及饮片、植物油脂和提取物、成方和单味制剂，品种共计2136种，其中新增990种、修订612种；二部收载化学品、抗生素、生化药品、放射性药品及药用辅料等，品种共计2348种，其中新增340种、修订1500种；三部收载生物制品，品种共计131种，其中新增28种、修订103种。在2005版的基础上，收载

22、品种大幅增加，共收载品种4615种，新增品种1358个，增幅达42%，修订幅度达69%，为历版最高,其它国家药典：美国药典（Pharmacopoeia of the United Stated，U.S.P.）英国药典（British pharmacopoeia，B.P.）日本药局方（Pharmacopoeia of Japan，J.P.）欧洲药典（European Pharmacopoeia，E.P.）国际药典（Pharmacopoeia Internationalis，Ph. Int.），对各国无法律约束力，仅供各国编纂药典时作为参考标准,（八）国家药品标准中华人民共和国卫生部药品标准国家药

23、品监督管理局药品标准收载由卫生部或国家药品监督管理局新批准生产的药物及药剂，作为这些药品的质量标准某些已生产多年、疗效肯定，但质量标准仍需进一步提高的药品也收载,（九）处方、处方药与非处方药,三、制药机械设备分类及其发展动态（一）制药机械设备的分类： 主要用于制药工艺过程的机械设备称为制药机械和制药设备。按GB/T 15692分为8类：原料药设备及机械（L）：发酵罐、结晶机、过滤设备、提取设备等制剂机械（Z）：片剂机械、水针剂机械、胶囊剂机械、软膏剂机械等药用粉碎机械（F）：万能粉碎机、超微粉碎机、组合式粉碎机、球磨机等饮片机械（Y）：选药机、洗药剂、切药机、炒药机等,制药用水机械（S）：多效

24、蒸馏水机、电渗析设备、离子交换纯水设备、纯蒸汽发生器等药品包装机械（B）：小袋包装机、瓶装机、贴标签机、硬胶囊壳生产自动线等药物检测设备（J）：溶出试验仪、脆碎度仪、崩解仪等其他制药机械设备（Q）：空调净化设备、送料传输装置、提升加料设备、卫生泵等,（二）药物制剂机械与设备的分类：按照剂型分为14位：片剂机械：将原料药与辅料经混合、制粒、压片、包衣等工序制成各种形状片剂的机械与设备水针剂机械：将灭菌或无菌药液罐封于安瓿等容器内，制成注射针剂的机械与设备西林瓶粉、水针剂机械：将无菌生物制剂药液或粉末罐封于西林瓶内，制成注射针剂的机械与设备大输液剂机械：将无菌药液罐封于输液容器内，制成大剂量注射剂

25、的机械与设备,硬胶囊剂机械：将药物充填于空心胶囊内的制剂机械与设备软胶囊剂机械：将药液包裹于明胶膜内的制剂机械与设备丸剂机械：将药物细粉或浸膏与赋形剂混合，制成丸剂的机械与设备软膏剂机械：将药物与基质混匀，配成软膏，定量灌装于软管内的制剂机械与设备栓剂机械：将药物与基质混合，制成栓剂的机械与设备,口服药剂机械：将药液罐封于口服液瓶内的制剂机械与设备药膜剂机械：将药液溶解或分散于多聚物薄膜内的制剂机械与设备气雾剂机械：将药物与抛射剂灌注于耐压容器内，使药物以雾状喷出的制剂机械与设备滴眼剂机械：将无菌药液罐封于容器内，制成滴眼药剂的制剂机械与设备糖浆剂机械：将药物与糖浆混合后制成口服糖浆剂的机械与

26、设备,（三）药物制剂机械与设备的发展动态 围绕如何符合GMP为前提，向密闭生产、高效、多功能、提高连续化、自动化水平的方向发展,（四）GMP对药物制剂机械与设备的要求设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒和灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错或减少污染与药品直接接触的设备表面应光洁、平静、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷剂等不得对药品或容器造成污染。纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水储罐的通气

27、口应安装不脱落纤维的水性除菌滤器。注射用水的储存可采有80以上保温、65以上保温循环或4以下存放。,设备安装、维修、保养的操作不得影响产品的质量生产中发尘量大的设备如粉碎、过筛、混合、制粒、包衣等设备宜局部加设捕尘、吸粉装置和防尘围帘无菌药品生产中，与药液接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连（焊）接处。过滤器材不得吸附药液组分和释放异物。禁止使用含有石棉的过滤器材与药物直接接触的干燥用空气、压缩空气、惰性气体等均应设置净化装置。经净化处理后，气体所含微粒和微生物应符合规定的空气洁净度要求。干燥设备出风口应有防治空气倒灌的装置无菌洁净室的设备，除满足上述要求外，还应满足灭菌要求,思 考 题,