药物分子设计全解课件.ppt
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1、2022年12月21日星期三,1,药物分子设计,2022年12月21日星期三,2,主要内容,一 药物分子设计的概况 二 药物分子设计的几种方法 1.QASR的理论及计算过程 2.神经网络的理论及计算方法 3.Docking的理论及计算方法三 药物分子设计的展望,2022年12月21日星期三,3,2022年12月21日星期三,4,人们的理想梦想能否设计药物?,理论化学,计算机和信息科学,分子生物学,药物设计,2022年12月21日星期三,5,我国药物设计现状,2022年12月21日星期三,6,而新的世纪,对于我国来说这是一个机遇与挑战并存的时代。因此,把握机遇,创造我国的新药并进入国际市场是我们
2、现在要做的。,2022年12月21日星期三,7,锁钥原理,药物设计中最基本的原理是“锁钥原理”( Emil Fischer,1894年),即药物在体内与特定的靶标作用,并引起靶标分子的结构和功能的变化,2022年12月21日星期三,8,药物设计方法,间接药物设计基于药物小分子结构2D-QSAR3D-QSAR药效基团模型方法,直接药物设计基于受体生物大分子结构从头设计方法数据库搜寻,2022年12月21日星期三,9,定量构效关系(QSAR),定量构效关系(QSAR)是一种借助分子的理化性质参数或结构参数,以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代
3、谢、排泄等生理相关性质的方法。这种方法广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计,在早期的药物设计中,定量构效关系方法占据主导地位,1990年代以来随着计算机计算能力的提高和众多生物大分子三维结构的准确测定,基于结构的药物设计逐渐取代了定量构效关系在药物设计领域的主导地位,但是QSAR在药学研究中仍然发挥着非常重要的作用,2022年12月21日星期三,10,发展历史,定量构效关系是在传统构效关系的基础上,结合物理化学中常用的经验方程的数学方法出现的,其理论历史可以追溯到1868年提出的Crum-Brown方程,该方程认为化合物的生理活性可以用化学结构的函数来表示,但是并未建立明确的
4、函数模型。最早的可以实施的定量构效关系方法是美国波蒙拿学院的Hansch在1962年提出的Hansch方程。Hansch方程脱胎于1935年英国物理化学家哈密顿提出的哈密顿方程以及改进的塔夫托方程。哈密顿方程是一个计算取代苯甲酸解离常数的经验方程,这个方程将取代苯甲酸解离常数的对数值与取代基团的电性参数建立了线性关系,塔夫托方程是在哈密顿方程的基础上改进形成的计算脂肪族酯类化合物水解反应速率常数的经验方程,它将速率常数的对数与电性参数和立体参数建立了线性关系。,2022年12月21日星期三,11,Hansch分析(1962)Hansch分析实际上是性质性质关系模型,定量构效关系(QASR),现
5、代药物设计的尝试是由定量构效关系研究开始的,2022年12月21日星期三,12,结构与物性的关系是结构化学的重要内容, 也是化学中一个带有根本性的基础理论问题。获取所需的结构信息,并与物性数据关联,得到定量构效关系(QSAR)或定量构性关系(QSPR),进一步指导化学实践,这个问题涉及计算化学、化学信息学、化学计量学等多种学科。 认识到化合物的性质与其结构相关,并可借数学来描述,是19世纪后期的事。20世纪40年代,Hammett提出线性自由能关系, 开QSAR研究之先河。但真正推动这种研究大规模开展的是Hansch等人在20世纪60年代对药物分子QSAR的创造性研究,其主要目的是减少药物合成
6、与试验的盲目性,提高研发效率,降低研发费用。,2022年12月21日星期三,13,活性参数,活性参数是构成二维定量构效关系的要素之一,人们根据研究的体系选择不同的活性参数,常见的活性参数有:半数有效量、半数有效浓度、半数抑菌浓度、半数致死量、最小抑菌浓度等,所有活性参数均必须采用物质的量作为计量单位,以便消除分子量的影响,从而真实地反应分子水平的生理活性。为了获得较好的数学模型,活性参数在二维定量构效关系中一般取负对数后进行统计分析,2022年12月21日星期三,14,结构参数,结构参数是构成定量构效关系的另一大要素,常见的结构参数有:疏水参数、电性参数、立体参数、几何参数、拓扑参数、理化性质
7、参数以及纯粹的结构参数等,2022年12月21日星期三,15,数学模型,二维定量构效关系中最常见的数学模型是线性回归分析,Hansch方程和Free-Wilson方法均采用回归分析,2022年12月21日星期三,16,经典的Hansch方程形式为:其中为分子的疏水参数,为哈密顿电性参数,Es为塔夫托立体参数,其中a,b,c,k均为回归系数,2022年12月21日星期三,17,日本学者藤田稔夫对经典的Hansch方程作出一定改进,用抛物线模型描述疏水性与活性的关系:这一模型拟合效果更好。Hansch方程进一步,以双直线模型描述疏水性与活性的关系:其中的P为分子的脂水分配系数,a,b,为回归系数,
8、D代表方程的其他部分。双直线模型的预测能力比抛物线模型进一步加强。,2022年12月21日星期三,18,Free-Wilson方法的方程形式为:其中Xij为结构参数,若结构母环中第i个位置有第j类取代基则结构参数取值为1否则为0,为参照分子的活性参数,Gij为回归系数。除了回归分析,遗传算法、人工神经网络、偏最小二乘分析、模式识别、单纯形方法等统计分析方法也会应用于二维定量构效关系数学模型的建立。,2022年12月21日星期三,19,发展,二维定量构效关系的研究集中在两个方向:结构数据的改良和统计方法的优化。传统的二维定量构效关系使用的结构数据常仅能反应分子整体的性质,通过改良结构参数,使得二
9、维结构参数能够在一定程度上反应分子在三维空间内的伸展状况,成为二维定量构效关系的一个发展方向。引入新的统计方法,如遗传算法、人工神经网络、偏最小二乘回归等,扩展二维定量构效关系能够模拟的数据结构的范围,提高QSAR模型的预测能力是2D-QSAR的主要发展方向,2022年12月21日星期三,20,三维定量构效关系,三维定量构效关系是引入了药物分子三维结构信息进行定量构效关系研究的方法,这种方法间接地反映了药物分子与大分子相互作用过程中两者之间的非键相互作用特征,相对于二维定量构效关系有更加明确的物理意义和更丰富的信息量,因而1980年代以来,三维定量构效关系逐渐取代了二维定量构效关系的地位,成为
10、基于机理的合理药物设计的主要方法之一。应用最广泛的三维定量构效关系方法是CoMFA (比较分子场方法) 和CoMSIA(比较分子相似性方法),除了上述两种方法,3D-QSAR还有DG 3D-QSAR、MSA、GERM等众多方法,2022年12月21日星期三,21,三维定量构效关系,一般采用化合物周围的静电场、范德华力场、氢键场和疏水场的空间分布作为化合物结构描述变量Distance Geometry(GM Crippen, 1979)CoMFA(RD Cramer III, 1988)CoMSIA( Gerhard Klebe 1994),2022年12月21日星期三,22,1. CoMFA与
11、CoMSIA CoMFA (比较分子场方法)是最负盛名的3D-QSAR方法。这种方法没有直接考虑受体环境,而是通过分子场间接考虑药物分子与生物大分子(受体)的非键相互作用,比2D-QSAR更合理、获取的信息更丰富、物理意义更清楚,对新药设计的指导原则也更明确。 CoMSIA (比较分子相似性方法)是其改进方法,分子场的能量函数采用与距离相关的Gauss函数形式,定义了立体场、静电场、疏水场、氢键给体场和氢键受体场共5种分子场。,2022年12月21日星期三,23,2. CoMSIA建模和预测的基本步骤 CoMSIA与CoMFA处理问题的步骤大体相同。有人曾用Sybyl程序中这两种方法,对99个
12、鬼白毒素类化合物抑制KB细胞生长的活性进行3D-QSAR研究。下面以此为例,介绍CoMSIA建模和预测的基本步骤: (1) 将样本划分为训练集和测试集(本例以80个分子组成训练集,19个分子组成测试集)。对所有分子进行结构优化,并确定药效构象; (2) 根据某种规则或公共子结构,将训练集的所有分子向着一个选定的模板分子叠合起来。本例选取活性最高的92号分子为模板,叠合结果如下图,图中部的稠环为公共子结构;,2022年12月21日星期三,24,2022年12月21日星期三,25,(3) 在叠合的分子周围产生一个包容所有分子的矩形盒, 并按一定步长划分成三维网格,产生规则排列的大量格点; (4)
13、用某种原子、分子或基团作为探针在矩形盒中移动, 计算探针在每个格点上与每个分子的各种作用能, 作为描述符; (5) 输入活性指标; (6) 用偏最小二乘法(PLS)进行回归,以获得QSAR模型; (7) 将计算结果用不同色彩显示成各种分子场的3D等值面图。,2022年12月21日星期三,26,2022年12月21日星期三,27,(a) 立体场用绿、黄两色表示, 在绿色区增大基团体积或黄色区减小基团体积,有利于提高活性; (b) 静电场用红、蓝两色表示,在红色区增加负电荷基团或蓝色区增加正电荷基团,有利于提高活性; (c) 疏水场用桔黄、白两色表示,在桔黄色区有疏水基团或白色区有亲水基团,有利于
14、提高活性; (d) 氢键给体场用蓝绿、紫两色表示,蓝绿色区域的取代基为氢键给体有利于提高活性,紫色区域的取代基为氢键给体不利于提高活性;,2022年12月21日星期三,28,(e) 氢键受体场用紫红、紫罗兰两色表示,紫红色区域的取代基为氢键受体有利于提高活性,紫罗兰色区域的取代基为氢键受体不利于提高活性。 据此可知,为提高分子的活性,哪个区域应当具有,或者应增加或取代哪种基团。,2022年12月21日星期三,29,CoMSIA模型的分子场3D等值面图(a)立体场, (b)静电场, (c)疏水场, (d)氢键给体场, (e)氢键受体场,为看得清楚,可以分别画出单个分子的每一种分子场的3D等值面图
15、:,2022年12月21日星期三,30,Q2接近于0.00时得到的模型完全没有用处;Q2 0.40时方可谨慎地使用模型;Q2越接近于1.00统计意义越显著。 (8) 利用训练集得到的3D-QSAR模型,对测试集的活性进行预测。,2022年12月21日星期三,31,CoMFA和CoMSIA已得到广泛应用,但有一些严重缺陷,首先是模型对叠合规则非常敏感,模板分子选择不当,或叠合分子的空间取向、格点数目的微小变化,都能使模型的性能发生明显变化。,2022年12月21日星期三,32,3D以上的QSAR简介,为克服3D-QSAR的某些缺陷,近年来出现了3D以上的QSAR。 4D-QSAR基于3D-QSA
16、R,最终也以3D-QSAR方式表达计算结果。所谓第四维,主要是“集成采样”,即不仅采集最低能量构象,而且采集与此构象能量差在2kcal/mol以内的所有构象,形成最优能量构象集合。 5D-QSAR又增加了受体对配体的诱导契合,6D-QSAR进一步增加了不同的溶剂合模型。,2022年12月21日星期三,33,基本过程,2022年12月21日星期三,34,一个QSAR研究成功的例子是治疗早老性痴呆症(AD)药物E2020(donepezil,2)的开发,商品名为Aricept。Cardozo等,通过对一系列二氢茚酮和苄基哌啶类化合物进行了构象分析、分子形状比较和QSAR研究,获得了一系列对乙酰胆碱
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