肾上腺皮质激素类药物课件.ppt
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1、1,30. 肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical Hormones,毛一卿Tel:82805003Email:,肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical Hormones,2,本章内容,1、肾上腺皮质激素概况2、糖皮质激素 2-1 糖皮质激素的生物学作用 2-2 糖皮质激素的药理作用 2-3 糖皮质激素的临床应用 2-4 糖皮质激素应用的不良反应3、盐皮质激素4、皮质激素抑制药,3,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。 肾上腺分为两部分:外周部分为皮质,占大部分;中心部分为髓质,占小部分。,4,肾上腺皮质: 球状
2、带:盐皮质激素 (Mineralocorticoids, MC) 束状带:糖皮质激素 (Glucocorticoids, GC) 网状带:性激素(sex hormones),5,Adrenocortical Hormones,【化学结构及构效关系】,1、共同的结构特点: C3有酮基, C4-5有双键, C17上的二碳侧链(即C20羰基和C21羟基)为生理活性所必需。,6,Adrenocortical Hormones,C1-2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强, 水盐代谢作用减弱; C9引入-F,C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强,水盐代谢作用更弱。,经过结构改造,合成的糖皮质激素
3、的结构特点:,糖皮质激素化学结构,C17上有-OH,C11上有= O或-OH; C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,可的松,氢化可的松,C9引入-F,C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,9,糖皮质激素的分泌受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴(hypothalamo-pituitary-adrenal axis, HPAa)的调节。 CRH由下丘脑正中隆起部位的神经细胞分泌,由垂体门静脉进入垂体前叶,促进ACTH的合成和分泌。,10,Adrenocortical Hormones,肾上腺皮质激素的调节,11,正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性,午夜12时血浓度最低
4、,凌晨渐升高,上午8-10时最高,此节律性变化受ACTH影响。,12,体内过程 口服、注射均可吸收,90%与血浆蛋白结合(其中 80%与CBG结合(皮质固醇结合球蛋白),肝中浓度较高,70%经肝代谢。 如 可的松 肝转化 氢化可的松 泼尼松 肝转化 泼尼松龙,14,药理作用,【生理作用】-物质代谢的影响 1、糖代谢 2、蛋白质代谢 3、脂肪代谢 4、对水盐代谢的影响,15,二、生理效应1. 糖代谢:升高血糖。,2. 蛋白质代谢:,3. 脂肪代谢:激活四肢皮下的酯酶,使四肢脂肪减少,并使脂肪重新分布,形成满月脸和向心性肥胖。,糖皮质激素在维持血糖的正常水平和肝、肌糖原含量方面起着重要作用。能增加
5、肝、肌糖原含量而升高血糖。 (1) 促进糖异生;(2) 减慢G.S分解;(3)减少机体组织对G.S的摄取和利用。,促进皮肤、肌肉等蛋白质分解、抑制其合成。超生理剂量可导致肌肉萎缩,久用可致生长缓慢和伤口愈合延缓等,并可引起负氮平衡。,16,4水和电解质代谢:,潴钠排钾、低钙。 与噻嗪类合用易引起低钾血症。另外,促进肾脏排钙、减少小肠吸收钙和抑制肾小管对钙的重吸收,长期大量使用导致骨质疏松。,17,Glucocorticoids, GC,【药理作用】4+3 1、抗炎作用 Anti-inflammatory action 2、抗免疫作用 Immunosuppression 3、抗毒作用 Anti-
6、endotoxin 4、抗休克作用 Anti-shock 5、对血液和造血系统的影响 6、中枢作用 7、其它作用,18,1. 抗炎:糖皮质激素具有很强的抗炎作用。特点:强大、非特异性;无抗菌、抗病毒作用,但能抑制感染性炎症和非感染性(如物理性、化学性、机械性、过敏性、无菌性)炎症。,药理作用(主要为四大抗),19,对急性炎症早期:抑制局部血管扩张,降低毛细血管通透性,使血浆渗出减少,白细胞浸润及吞噬作用减弱,从而改善红、肿、热、痛等症状;,对慢性炎症或急性炎症后期:抑制毛细血管和成纤维细胞的增生及肉芽组织的形成,减轻炎症引起的疤痕和粘连,减轻后遗症。,同时可降低机体的防御功能,导致感染扩散、阻
7、碍创口愈合,20,Glucocorticoids, GC,【作用机制】 糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应。糖皮质激素(GCS)与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体(GR cytosolic glucocorticoids receptors)相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。,21,COOH,H2N,Zn2,调节区,活化基因转录,DNA结合区,铰链区,与进入核内,活化转录基因,形成二聚体有关。,激素结合区,与进入核内,形成二聚体有关。,糖皮质激素受体示意图,22,mRNA,mRNA,GRE,GRE,细胞因子合成减少,炎症,脂皮素1合成增加,抑制磷脂酶A2,GCS,GR,Hsp
8、90,23,Glucocorticoids, GC,【抗炎作用机制】 (1)抑制致炎物质的产生和释放:PG;白三烯(LT3);组胺;缓激肽;5-HT。抑制粘附分子及趋化因子的表达。 (2)调节细胞因子产生:细胞因子决定炎症性质、持续时间。 抑制致炎细胞因子:白介素1-8、11-13,TNF、干扰素 诱导抗炎细胞因子:诱导IL-10,IL-1ra的生成。 (3)抑制一氧化氮合酶(NOS)活性NO,渗出、水肿、损伤减轻。,Glucocorticoids, GC,24,前列腺素的代谢,甾体激素类药物,非甾体类抗炎药,25,Glucocorticoids, GC,2、抗免疫抑制及抗过敏作用 抑制病理性
9、免疫疾病 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理; 抑制淋巴细胞DNA、RNA及蛋白质的生物合成,加速淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴细胞减少; 诱导淋巴细胞凋亡; 干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖; 干扰补体参与的免疫反应所致的炎症反应。 治疗量抑制细胞免疫; 大剂量抑制体液免疫。,抗过敏机制: 免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-HT等,GC可减少过敏物的释放。,26,3、抗毒作用 是指糖皮质激素可提高机体对细菌内毒素的耐受力,产生退热、缓解中毒症状,减轻其机体造成的损害。 特点:不能中和、破坏内毒素;对外毒素无对抗作用,须合用抗毒血清;合用足量而有效的抗菌素;,27,4、抗休克作用:(超
10、剂量) 抗炎、抗毒、免疫抑制的结合效果。,【抗休克作用机制】 扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩; 降低血管对某些缩血管物质的敏感性(AD、NA、加压素、血管紧张素),使微循环血流动力学恢复正常,改善休克状态; 稳定溶酶体膜,减少心肌抑制因子(myocardio-depressantfactor,MDF)的形成;,28,Glucocorticoids, GC,【药理作用】5、对血液成分的影响: 增强骨髓造血功能 增加:红细胞、血红蛋白、血小板及纤维蛋白原浓度,缩短凝血时间;减少:淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞数目。,29,Glucocorticoids, GC,【药理作用】6、中枢作用 糖皮质
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