GLP 1相关背景幻灯课件.ppt

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1、对2型糖尿病发病机制认识的传统理论,Adapted from Beers, MH; Berkow R, eds, Diabetes Care 2004;27(Suppl 1):S5-S10,2型糖尿病患者胰岛双调节功能失调,Unger RH. Metabolism. 1974;23:581., 葡萄糖,-细胞数量减少,-细胞肥大/细胞比例增加,+, 葡萄糖摄取, 肝葡萄糖输出,+,-细胞功能失调,-细胞功能失调,细胞是血糖调节中的重要机制之一,葡萄糖,mmol/l,胰岛素,pmol/l,胰高血糖素,fmol/l,Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990;39:1381

2、1390.,-60,0,60,120,180,240,300,20151053602401200604530,正常T2DM,Mean SE arterial plasma,glucose, insulin, and glucagonconcentrations in non-diabetes (n=10),and non-insulin-dependent diabetic(n=10) subjects,葡萄糖摄取时间（分钟）,2型糖尿病OGTT后的葡萄糖，胰岛素，胰高血糖素,4,T2DM的肠促胰素效应,葡萄糖输注,口服葡萄糖(50g),静脉葡萄糖,正常,肠促胰素效应,胰岛素(mU/l),葡萄

3、糖(mmol/l),5,Glucose-Dependent Effects of GLP-1,2型糖尿病 (n=10),Adapted from: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-4.,-30,0,60,120,180,240,270,180,90,0,安慰剂,*,*,*,*,*,*,*,GLP-1,葡萄糖 (mg/dL),安慰剂,GLP-1,300,200,100,0,*,*,*,*,*,*,*,*,GLP-1,安慰剂,-30,0,60,120,180,240,胰岛素 (pmol/L),20,10,0,GLP-1,安慰剂,-30,0,60

4、,120,180,240,胰高血糖素 (pmol/L),时间 (分钟),平均值(SE); *P0.05,胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素的分泌,GLP-1以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素的分泌,6,肠促胰素作用的生理位点,Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-65.,GLP-1在外周组织中的作用GLP-1 可直接作用于胰岛、心脏、胃和大脑，同时还可间接作用于肝脏和肌肉,7,基于肠促胰素的治疗手段,DPP-IV 抑制剂(口服)增加内源性肠促胰素,GLP-1 激动剂(注射)模拟肠促胰岛素肽,8,GLP-1的疗效: 剂量反应关系,9,减少肝

5、糖输出,增加外周葡萄糖的摄取,胃肠道,有活性 的GLP-1和 GIP,释放肠促胰岛素,胰腺,肠促胰岛素通过改善胰岛细胞功能调节血糖稳态, 胰高血糖素,细胞, 葡萄糖依赖性胰岛素分泌,细胞,DPP-4* 抑制剂,进食,摘自 Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:26532659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824830; Ahrn B. Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinolog

6、y. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:14271483.,无活性的GLP-1 (9-36)和 GIP (3-42),* “二肽基肽酶- 4 抑制剂”,X,改善血糖控制,10,Drucker, D. J. The biology of incretin hormones. Cell. Metab. 3, 153165 (2006),GLP-1 的多重生理作用,胰岛素合成,细胞增殖,细胞凋亡,神经保护,食欲,胰岛素分泌,胰高血糖素分泌,胰岛素敏感性,心脏保护,心脏输出,葡萄糖生成,肝脏,脑,心脏,消化道,胃排空,11,背景,肠促胰素简史“机体功能的化学调

7、控”（19021906）在胰岛分泌提取物中寻找十二指肠产生的某种“化学兴奋物”（ 19231940）相互矛盾的研究结果使肠促胰素概念一度遭到否定-随后的25年无研究进展证实肠促胰素概念（1964年）及2种肠促胰素（GIP 1970年, GLP-1 1985年1987年)的发现,定义肠促胰素这种激素自营养物质（尤其是葡萄糖）摄入后由肠道内分泌细胞释放，不通过胰泌素和CCK完成。 这种激素很容易在营养物质摄入后达到一定浓度以刺激胰岛素分泌（不通过CCK、胃泌素、胰泌素完成）这种激素仅在血糖水平升高时释放胰岛素（葡萄糖依赖性降糖）,Creutzfeldt W. The pre- history of

8、 the incretin concept. Regulatory Peptides. 2005; 128(2): 87-91.,12,胰岛素 (mmol/L),正常人肠促胰素效应,口服葡萄糖较静脉给予葡萄糖引起血浆胰岛素增加的程度更高1该现象被称为肠促胰素效应，且约占口服葡萄糖后总胰岛素释放的50-70% 1,口服葡萄糖(50 g/400 mL),静脉葡萄糖,*P0.05 口服葡萄糖与静脉葡萄糖相比。 IR：免疫反应; IV=i静脉注射.Baggio LL et al. Gastroenterology. 2007;132(6):2131-2157.Nauck et al. J Clin E

9、ndocrinol Metab. 1986;63(2):492-498.,0,100,200,静脉血糖(mg/dL),时间（分）2,01,60,120,180,02,时间（分）2,13,T2DM患者肠促胰素效应减弱,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0,20,40,60,80,胰岛素 (mU/L),(nmol/L),对照,*,*,*,*,*,*,*,01,60,120,180,02,时间（分）,P0.05 口服葡萄糖与静脉葡萄糖比较IR：免疫反应; IV=i静脉注射.Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29(1):46-52.,14,GLP-1

10、 研发历史,GLP-1发现的历史1983年，Bell等在Nature杂志发表论文，通过克隆和分析人类前胰高血糖素原(preproglucagon)基因，发现除了编码胰高血糖素的序列之外，还有两段与之结构极为相似的基因序列，称为胰高糖素样肽1和2(GLP-1和GLP-2)。2年后，Schmidt用游离的大鼠胰岛研究证实，在有葡萄糖存在的环境中，GLP-1能促进胰岛素分泌，并表现出明显的剂量依赖特性。又经历了1年，Mojsov等发表研究结果表明，在胰腺和肠道的组织中，完全相同的前胰高血糖素原mRNA，经过“分道扬镳”的翻译后加工过程，释放出生理特性完全不同的细胞特异性多肽。,15,GLP-1 研发

11、历史,1987年被标定为GLP-1的诞生之年，这一年中重要事件。Mojsov等在题为“促胰岛激素：GLP-1(7-37)是灌流大鼠胰腺中胰岛素释放的强效刺激物”的论文中，指出“在胰腺和肠道中GLP-1(7-37)特异性释放的早期表现，以及GLP-1(7-37)在极低浓度(510-11)下即表现出显著的促胰岛素效应，均提示其参与胰岛素分泌的生理调节”Drucker的研究殊途同归，观察到GLP-1(7-37)在培养的胰岛素瘤细胞中促进了胰岛素释放，进而推测“GLP-1可能是胰岛素基因表达的生理调节者”。Holst在猪的小肠黏膜分离得到相当于胰高血糖素原78-107的肽段，证实其呈剂量依赖模式强效刺

12、激灌流猪胰腺的胰岛素分泌，并同样指出“其可能参与胰岛素分泌的控制”Lancet在1987年12月发表的Kreymann等的研究为“GLP-1元年”画上圆满的句号。这篇研究似乎对之前几项研究做了总结和升华，为新生的GLP-1贴上如下身份标签：“在人类肠道中可发现它的免疫反应;其在外周循环的浓度在服用葡萄糖后升高;当它被注射于志愿者并制造出仿似餐后的血浆浓度变化时，血浆胰岛素水平显著升高，血糖和胰高血糖素浓度下降;静脉给予葡萄糖负荷，它显著促进胰岛素释放、显著降低血糖峰浓度;上述现象提示，GLP-1(7-36)是一种生理性的肠促胰素。” 从此，开启轰轰烈烈的基于以上基础研究的药理实验，并诞生了一系

13、列GLP-1相关药物。,16,肠促胰素,GIP and GLP-1的分泌及代谢,Seino Y, Fukushima M, Yabe D. GIP and GLP-1, the two incretin hormones: Similarities and differences. J Diabetes Invest. 2010; 1(1/2): 8-23,小肠,营养物质,K细胞,L细胞,分泌,肠促胰素效应,肠促胰素效应,失活,肾排泄,17,GLP-1 受体的分布,GLP=glucagon-like peptide; GI=gastrointestinal.Kim W et al. Pharm

14、acol Rev. 2008;60(4):470-512.,18,GLP-1的生理作用1,2,GLP=glucagon-like peptide; GI=gastrointestinal.Baggio LL et al. Gastroenterology. 2007;132(6):2131-2157.Nikolaidis LA et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005:289(6):H2401-H2408.,19,肠促胰素在血糖稳态中的作用,DPP=dipeptidyl peptidase; GLP=glucagon-like peptide;

15、GIP=gastric inhibitory peptide; GI=gastrointestinal.Drucker DJ et al. Lancet. 2006;368(9548):1696-1705.,肝脏,肌肉,肌肉摄取葡萄糖增加,肝糖输出减少,20,1970,1950,2010,1930,1990,肠促胰素的简史,Kim W et al. Pharmacol Rev. 2008;60(4):470-512.Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29(1):46-52.Deacon et al. Am J Physiol Endocrinol Metab.

16、 2002;282(4):E873-E879.Nikolaidis et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289(6):H2401-H2408.,1992-1994：研究发现外源性GIP不降低2型糖尿病患者的血糖，但外源性GLP-1反之1,1985：发现第2种肠促胰素：GLP-11,2005：更多研究表明GLP-1的非葡萄糖依赖性4,1932：第1次使用“肠促胰素”的概念：来自肠道的一种可以调节进食后胰岛素分泌的物质1,1971：分离出第1种肠促胰素：GIP,2002:发现曾经被认为是无活性的GLP-1 (9-36)的代谢产物，具有一定的生物

17、学活性3,FPO,1986：发现T2DM患者的肠促胰素效应2,1964-1967：口服葡萄糖较静脉滴注葡萄糖引起的胰岛素分泌更多。这种差异被称为“肠促胰岛素效应,21,肠促胰素,Y,A,E,G,T,F,I,S,D,Y,S,I,A,M,D,K,I,H,Q,Q,D,F,V,N,W,L,L,A,Q,K,G,K,K,N,D,W,K,H,N,Q,T,I,GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽,H,A,E,G,T,F,T,S,D,V,S,S,Y,L,E,G,Q,A,A,K,E,F,I,A,W,L,V,K,G,R,G,GLP-1：胰高血糖素样肽1,以绿色显示的氨基酸与胰高血糖素的结构具有同源性。,Drucker. Diabetes Care. 2003;26:2929.,22,