第一章总论天然药物化学课件.ppt
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1、天然药物化学NATURAL MEDICINALCHEMISTRY,第一章 总 论,【目的与要求】掌握天然药物化学的含义、性质与任务,天然产物有效成分提取分离的一般原理及常用方法。熟悉不同的生物合成途径与各类二次代谢产物生成的相关性。了解天然化合物结构研究的一般步骤和常用方法。了解本学科近代研究成就及发展趋势,本学科在药学专业中的地位。【授课时数】 4学时,第一节 绪 论天然药物化学的内涵天然药物化学的研究对象及其任务天然药物化学发展简史天然药物化学研究发展趋势天然药物化学的学习方法,一、天然药物化学的内涵,(一)定义 天然药物化学是运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科。,(二
2、)主要研究内容 围绕天然药物中的二次代谢产物,也是围绕生理活性成分或有效成分来研究: 化学成分类型 化学成分结构特征 化学成分的理化性质 各类化学成分提取分离方法 化学成分的结构鉴定 主要化学成分类型的生物合成途径,天然药物,天然产物,中草药,中药,草药,植物、动物、矿物、海洋生物、微生物,(三)相关概念及术语,中草药成分化学(Chenmistry of Chinese Traditional Medicine and Herbal Drugs)中药化学(Chemistry of Chinese Traditional Medicine)植物化学(Phytochemistry)一次代谢产物(植
3、物营养物质): 植物生物化学二次代谢产物:天然药物化学、中药化学、中草药成分化学、天然产物化学、植物药品化学、天然有机化学.,有效成分 具有生物活性且能起到防治疾病作用的化学成分。 有效部位 常将含有一种主要有效成分或一组结构相近的有效成分的提取分离部分,称为有效部位。如人参总皂苷、苦参总生物碱、银杏总黄酮等。有效部位群 含有两类或两类以上有效部位的提取或分离部分。 无效成分 没有生物活性和防病治病作用的化学成分。(杂质) 单体 即化合物,指具有一定分子量、分子式、理化常数和确定的化学结构式的化学物质 。,(四)相关课程 天然药物化学是药学专业必修的专业课程,是多学科交叉的前沿学科,需要具有全
4、面系统的药学知识。生药学/药用植物学有机化学/无机化学/物理化学分析化学/有机波谱分析药理学 药剂学等,(五)天然药物化学的地位和作用 1、寻找新药或活性先导化合物 据1981年统计,建国以来研制新药104种,其中来自植物、动物有效成分及 改构共61种,占58.6% 。,可卡因(Cocaine),普鲁卡因(Procaine),2、整理、发掘祖国医药宝库 生物活性成分或指标性成分 防病治病原理的探索、新资源的开发和利 用、合理采集、妥善贮藏、合理炮炙、剂 型改进、真伪鉴别、质量控制 3. 植物化学分类学的研究 利用植物的亲缘相关性 改变传统的形态分类方法4. 发展和丰富天然有机化学理论,二、天然
5、药化的研究对象及其任务,(一)主要研究对象 1、植物药 2、动物药 3、海洋生物 4、矿物药 5、微生物,植物药世界范围 高等植物1315万种,其中药用植物约14500种以上。活性筛选仅占 5%,化学成分研究则更少。中 国 我国自然资源丰富,植物品种繁多,其中种子植物就有25700余种,药用植物11800多种,常用5000余种。湖 北 中药资源种类3970种,居全国第五位,湖北省中药材计3200余种, 占全国中药材品种一半以上,年收购量占全国第六位。,海洋生物 海洋占整个地球的表面的71%,蕴藏着极其丰富的生物资源,是展现在人们面前的巨大天然库,现在已成为研究的热点民族药 我国有56个兄弟民族
6、,其中少数民族55个,民族药是中国传统医药学的重要组成部分。如:藏、蒙、维药. 等约有1500余种。,(二)主要任务 1. 创新药物的研究(包括先导化合物的改构与全合成) 抗肿瘤药物 心脑血管药物 糖尿病药物 爱滋病药物 抗病毒药物 老年性疾病药物 免疫调节药物 计划生育药物 急性热病类药物 2.中药现代化的研究 1) 中药资源的开发利用及其品质评价的研究 2) 复方中药活性物质及其作用机理的研究 3) 中药材规范化种植(GAP)研究 4) 中药标准提取物及质量标准的研究 3.功能性食品及相关产品 功能食品 天然色素 香料 美容化妆品,三、天然药物化学发展简史 国际发展史 1、天然药物化学的建
7、立与形成 1769年舍勒(K.W.schelle) 酒石 转化 钙盐 硫酸 酒石酸 1775年 苯甲酸 1780年 乳酸 1785年 苹果酸 1786年 没食子酸观点1: “植物中只有酸性物质” 威勒 (Rouelle) 1828 尿素 (脲) 1822 瑞香苷 柏格曼 (Bargmann) 1776 尿酸 (脲) 1830 苦杏仁苷观点2: “植物中有机酸的研究促成有机化学及植物化学的形成”,德罗逊 (Derosen)斯托勒 (Sertrner),1803 1806 吗啡(鸦片),1817 士的宁碱 1819 咖啡因 1820 喹宁 1828 尼古丁 1831 阿托品 1833 乌头碱,Mo
8、rphine为第一个从天然界分离的生物活性成分,1803-1806年发现,1925年提出正确结构,1952年人工合成,共花了150年。利血平 1952-1956年观点3:生物碱的研究是天然药物化学发展的开端 。,2. 天然有机合成化学的建立与发展 1)“生命力”学说的提出 瑞典化学家贝泽留斯(Berzelius)认为:“有机化合物的变化只能受生命力所支配”。 2)有机化合物的合成 1828年德国化学家弗列德里奇.奥勒(Friedrich woler)在实验室用无机化合物合成了脲2KOCN + (NH4)2SO4 K2SO4 + 2NH4OCN 氰酸钾 硫酸铵 氰酸铵NH4OCN H2NCONH
9、2 尿素德国化学家科尔贝(Kolbe)又合成了醋酸。 由此促进了有机合成化学的发展。,3. 天然药物化学的兴衰 1)合成药物的工业化生产制约了天然药物化学研究 二十世纪:三十年代 磺胺药 (1935)、维生素问世 四十年代 盘尼西林的使用 五十年代 形成了新药上市的黄金时代 2)药害震惊全球 西德1956年出售镇静药 “反应停”肽胺哌啶酮 Thalidomide到1962年就引起数千例 畸胎。,美登木碱 (Maytansine),利血平 (Reserpine),紫杉醇 (Taxol),长春碱 (Vinblastine) R=CH3长春新碱 (Vincristine) R=CHO,3)大规模寻找
10、天然活性物质,(二)国内发展史1. 古代“本草化学”的实践经验和发现阶段 我国在1575年明代医学入门记载有用发酵法从五倍子中制得没食子酸的过程. 1)冶金的实践 古代的“冶金术”、“炼丹术”、“点金术”创造了许多实验方法,开拓了化学研究途径。 上古时代就有金、银、铜、铁、锡、铅、汞、硫、碳等元素的记载,如:宋应星著天工开物 记载有锌的冶炼和氧化 锌的制备。 明崇祯十年 (1637年),其后经印度传至西欧。,2) 炼丹与无机合成药物的实践 世界上最早的无机合成化学药物:轻粉(Hg2Cl2)李时珍 (1518-1592) 本草纲目6Hg + 2KH(SO4)2 + 6NaCl + 2O2 K2S
11、O4 + 3Na2SO4 +3Hg2Cl2记载:轻粉由汞 (Hg)、白砂KH(SO4)2、食盐 (NaCl)配伍,经升华而得。这是一个伟 大的化学实践。另外: 水银 (Hg)、升丹(HgO)、朱砂(HgS)等一直作为世界药物用到现在。 朱砂(HgS)至今仍是中国药典药材。,3) 炼丹术与升华药物的实践发现,炼丹术发展了升华法,如樟脑的精制:,李时珍 (1518-1592) 本草纲目,洪遵 (1176年) 经验方,才提出樟脑纯品。,详细记载樟脑有关提炼和升华 精制的操作。,“樟脑”始见于经验方,由马可波罗带到西方。,明弘治 (1505年) 本草品汇精要,有樟脑记载。,欧洲18世纪 下半叶,4)汞
12、齐法技术的实践,李时珍 (1518-1592) 本草纲目,汞齐法曾用为冶金术。“银”在名医别录中被列为中品,用作镇惊剂。 “银膏”是“用白锡和银铂及水合成之,凝硬如“银”,用于 “补牙齿缺落”。至今仍沿用于补牙。,记载着制银屑法: “银铂以水银消之为泥,合硝石 及盐为粉,烧出水银,淘去盐石,为 粉及细”。,硝石列为上品,硫磺列为中品药。,神农本草经,本草纲目,当时加火炼制而发现“烟火”和“炸药”,从而成为世界上制造弹药、爆破剂、火箭的先导。,其产生爆炸的原因是:,5)黑火药的配伍实践,黑火药能治“疮癣杀虫、辟淫气湿变”。,“黑火药”配方,主要组成为硝石(KNO3)、硫磺(S)、,木炭(C)三者
13、的粉末混合物。,2KNO3 3CS N2 + 3CO2 + K2S 1694卡,商周(前256 前1766),酿酒业十分盛行,6)酶解、酸解、碱解及氧化制品的实践,诗经(前476776年),记载有纤维(纸原料)、油脂、饴糖的文字,记载有从马蓝、蓼蓝、菘蓝、木蓝植物, 经酶、酸、碱水解下制备青黛的制备方法。,齐民要术(五世纪),圣惠方(932992年),用“百药煎”制革,它是由五倍子等粗末经曲 发酵制得的没食子酸。,记载:“看药上长起长霜,药则已成矣”。长霜即没食子酸结晶,此是世界上最早制得的有机酸结晶,较之瑞典化学家席勒的工作要 早二百多年。,发酵法制备没食子酸。近代可用各种没食子 酸鞣质资源
14、生产没食子酸。,本草纲目(1518-1592),改正日本药局方注释(第六版)(1953年),在 “射网” 的制备下记载:取新鲜草乌汁,经沉淀,过滤,清液置碗中日晒蒸发,至瓶口现“黑砂点子”;再放炉内低温蒸发,直到下层为稠膏,上层现白如砂糖状的结晶。此种“砂糖样”物质,上箭最快,到身数步即死”。,这种极毒的砂糖样结晶即乌头碱,在欧洲1833年提出,1860年才制得结晶。,7)提取分离纯化方法制取纯成分的实践,除上述樟脑的提取和升华精制外,有关烧酒、葡萄酒的蒸馏、药酒的浸提,丹参用羊脂浸提。,关于“秋石”的制备中有煎熬、溶解、过滤、浓缩、结晶等操作。,本草纲目拾遗 (1765年),本草纲目 (15
15、18-1592),国外学者的评价: 我国外藉院士、英国学者李约瑟孜孜不倦研究 中国古代科技史五十余年,在其巨著中国科学技术史中写道: “现代人之所以更为优秀,是因为他们发现了印刷术、黑火药、和磁罗盘,我们把它归功于中国人。要是没有这种贡献,就不可能有我们西方文明的整个发现历程。” 他指出“在欧洲十六世纪帕拉尔(Paracelsus, 14931541) 将水银、锑、铋等矿物作药物 (原来公认草药) 的时候, 存在着很大的争议,而中国在那时已使用矿物药有许多世纪。” 他还指出:“ 中国药物化学从11世纪到17世纪处于一个灿烂的时期。”,2. 近代天然药物化学的引进和创建阶段,1) 二十年代 主要
16、成就是麻黄碱的研究 .同时还对闹羊花、莽草、延胡索等开展了一些研究工作。 2) 三十年代 进行了中药延胡索、防己、贝母、陈皮、细辛、钩藤、洋金花、 除虫菊、雷公藤、三七、广地龙、柴胡中成分的分离工作。 黄呜龙等:延胡索延胡索乙素(dl-Tetrahydropalmatine) 庄长恭等:粉防己防己诺林碱(Fangchinoline);粉防己碱(Tetrandrine),延胡索乙素,粉防己碱 R=CH3 防己诺林碱 R=OH,3) 四十年代 主要研究了常山的抗疟有效成分,定出了常山生物碱的分子式、母核,并和国外学者共同研究取得一定成绩。另对羊角拗、远志、前胡、丹参、射干、使君子等也做了许多工作。
17、 这三、四十年中,我国科学家虽然在有效成分及药理方面做了一些艰苦的工作,但在化学成分结构的研究上却较少突破,新成分的发现也较少。,3. 现代天然药物化学的建立和发展阶段 五十年代以后 1)利用丰富药源生产药物 麻黄素、芦丁、洋地黄毒苷、咖啡因、黄连素、粉防己碱、加兰他敏、山道年等。 2)减少进口、自给自足药物 地高辛、西地兰、麦角新碱、秋水仙碱、阿托品、东茛菪碱、长春碱、长春新碱、薯蓣皂苷元等。 3)民间草药发掘药物 颅痛定、岩白菜素、天花粉素、川楝素、黄藤素、鹤草酚、焊菜素、亮菌甲素、棉酚、羟基喜树碱等。,4)特色天然化学药物 如青蒿素、三尖杉酯碱、山茛菪碱、天麻素、靛玉红、齐墩果酸、丁公藤
18、碱II、高乌头碱、石杉碱甲、川芎嗪等。 5)改构药物 如青蒿素、抗痫灵、常咯啉、联苯双酯等。 6)合成药物 如黄连素、延胡索乙素、山茛菪碱、天麻素、咖啡因、靛玉红、川芎嗪、大蒜新素、罂粟碱等。,天然药物化学家,第一代(30-40年代) 赵承嘏 黄鸣龙 庄长恭 高怡生 第二代(50-60年代) 朱子清 林启寿 邢其毅 梁晓天 黄 量 姜达衢 周维善 王宪楷 赵守训 第三代(70-80年代) 徐任生 姚新生 于德泉 周 俊 孙南君 陈耀祖 贾忠健 陈延庸 张如意 潘德济 陈英杰 闵知大 第四代(80-90年代) 陈仲良 孙汉董 吴厚民 王锋鹏,四、天然药化研究发展趋势,(一) 化学结构研究,1.
19、快速,morphine,从发现到确定结构到人工合成:1952-1956,Reserpine,提取分离: 1803-1806 提出结构: 1925合成证实: 1952前后经历一百多年.,2. 微量,生物碱 (Alkaloids) 数量 总量1803-1952 950 950 1952-1962 1107 20571962-1972 3443 55001972-1987 4500 10000,莲心碱 (Liensinine),3. 准确,经典化学方法,现代波谱方法,50年代 I R 60年代 1H-NMR 70年代 13C-NMR 80年代 2D-NMR MS X-ray,(二) 研究的重大转变,
20、病理模型 动物模型 离体器官 分子水平 酶 水 平 血清药理,薯蓣皂苷元: 天 然 1. 5 % 组织培养 2. 5 %,(四) 注重结构改造和仿生合成,1) 解决植物活性成分含量偏少 2) 合理保护药用资源,1. 活性成分研究转向微量、水溶性、大分子成分 2. 由单纯化学转向生物活性成分研究 3. 由单味中药转向复方中药 4. 生物活性检测转向分子水平,(三) 组织培养,五、学习天然药物化学方法,(一)基本骨架类型及其结构特征 1. 基本骨架 2. 主要活性化合物 (二)各类成分的理化性质 1. 共性 1) 鉴别反应 (1) 沉淀反应 (2) 显色反应 2) 溶解性 3) 酸碱性 2. 特性
21、 (三)各类成分的提取分离方法 1. 利用不同溶解度 2. 利用不同酸碱性 3. 利用层析分离法 (四)各类成分的结构测定方法 1. 各类成分的主要化学反应 2. 主要成分的波谱特征,理 论 和 实 践 并 重,特别注意,第二节 生物合成 (Biosynthesis)植物一次代谢及二次代谢生物合成假说植物亲缘相关性学说与植物化学分类学主要的生物合成途径 了解生物合成的意义,一、一次代谢及二次代谢,(一) 一次代谢及其代谢产物一次代谢 维持植物机体生命活动的代谢过程叫一次代谢。一次代谢产物 (primary metabolites) 糖类 蛋白质 脂质 核酸一次代谢产物的作用 植物的营养物质 人
22、类赖以生存的物质基础,植物一次代谢与生物合成过程,三羧酸循环(TCA)丁酮二酸-酮戊二酸丁二酸,CO2 + H2O,h / 叶绿素,磷酸烯醇式丙酮酸,甲戊二羟酸,丙酮酸,乙酰辅酶A,丙二酸单酰辅酶A,赤藻糖4-磷酸,葡萄糖糖代谢,莽草酸,苯丙素类,芳香族氨基酸,脂肪族氨基酸,嘌呤、嘧啶,脂肪酸类,-氨基乙酰丙酸,(二) 二次代谢及其代谢产物二次代谢 以一次代谢产物为原料(或前体),经不同途径进一步合成的过程叫二次代谢。二次代谢产物 (secondary metabolites) 产生结构千变万化、千奇百怪、珣丽多姿的化学物质。二次代谢产物的作用 维持植物的特性与特征 重要的药物资源,植物二次代
23、谢与生物合成过程,三羧酸循环(TCA)丁酮二酸-酮戊二酸丁二酸,鞣酸类,CO2 H2O,h / 叶绿素,磷酸烯醇式丙酮酸,甲戊二羟酸,丙酮酸,丙二酸单酰辅酶A,赤藻糖4-磷酸,葡萄糖代谢,莽草酸,苯丙素类,芳香族氨基酸,脂肪族氨基酸,嘌呤、嘧啶,脂肪酸类,萜 类,甾 醇,胡萝卜素类,生物碱类,肽 类,含氮化合物,香豆素、木脂(质)素,黄酮类,-氨基乙酰丙酸,核苷,核苷酸类,醌 类,胆 碱,卟啉类,前列腺素类,脂肪族及芳香族聚酮类,乙酰辅酶A,二次代谢产 物,苷 类非苷类 (苷元) + 糖挥发油,脂肪族萜 类芳香酚类,酸性物质碱性物质中性物质,脂肪族芳香族,香豆素类木脂素类木质素类,苯丙素类黄
24、酮 类醌 类鞣 质,植物甾醇强 心 苷皂 苷,单 萜倍 半 萜二 萜二倍半萜三 萜多 萜,甾 族萜 类,生物碱N 族,油 脂,二次代谢产物归类,二次代谢产物的意义二次代谢过程并非所有植物均发生;二次代谢产物对维持植物生命活动不起重要作用;二次代谢产物对维持植物性状特征十分重要;二次代谢产物结构富于变化,瑰丽多彩;二次代谢产物不少具有明显的生理活性;二次代谢产物是天然药物化学主要研究对象。,二、生物合成假说,三、“植物亲缘相关性学说”与“植物化学分类学”,1. “植物亲缘相关性学说” 同科同属植物往往含有骨架相同或结构类似的化学成分。如:,2. “植物化学分类学” 按照化学成分的类别 (骨架类别
25、) 进行分类。是原来按照形态 特征分类的另一种分类方法。,C-non-D-homo-steroid,湖北贝母 梭砂贝母,Hupehenine,百合科,贝母属,湖贝甲素,四、主要的生物合成途径,(一)基本结构单位,氨基酸,萜 类,甾 醇,生物碱类,香豆素 木质素 木脂体,黄酮类,脂肪族类 苯酚、苯 醌、蒽醌等聚酮类,异戊烯单元,糖单元,氨基酸单元,新生霉素,1. 醋酸丙二酸途径 (acetate-malonate pathway AA-MA途径) 合成成分类别:脂肪酸类,(二)主要的生物合成途径,脂肪酸类生物合成途径,醋酸丙二酸途径 (acetate-malonate pathway)合成成分类
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