丙型肝炎抗病毒治疗与慢性肾脏病课件.ppt

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1、,丙型肝炎与慢性肾脏病,内容,丙肝治疗丙肝相关性肾炎治疗,丙肝治疗,干扰素在1991年开始应用于丙肝治疗干扰素免疫调节,Kidney International 2008; 73 (Suppl 109): S1S99.,丙肝治疗,蛋白酶抑制剂: Telaprevir, Boceprevir优势：改善病毒应答不足：主要针对丙肝1型易耐药易与其他药物发生相互作用必须与干扰素和利巴韦林合用易致肾功能受损,N Engl J Med, 2011. 364(25): p. 2417-28.N Engl J Med, 2011. 364(13): p. 1207-17.Hepatology, 2014, 5

2、9(1): 46-48,丙肝治疗,聚合酶抑制剂：索非布韦（sofosbuvir）直接抑制丙肝 NS5B RNA依赖的RNA 聚合酶针对1-6型12周持续的病毒应答,N Engl J Med, 2013, 368(20): 1867-1877N Engl J Med, 2013, 368(20): 1878-1887,丙肝治疗,N Engl J Med, 2013, 368(20): 1867-1877N Engl J Med, 2013, 368(20): 1878-1887,皮肌炎特发性血小板减少性紫癜炎性肠道疾病间质性肺病间质性肾炎多肌炎银屑病类风湿关节炎结节病系统性红斑狼疮,POSITR

3、ON入选患者组成,丙肝治疗,索非布韦（Sofosbuvir）说明书丙肝1-4型用量：400mg QDCKD 1-3期无需调整剂量，CKD4-5 无剂量推荐,From Gilead company,丙肝治疗,索非布韦上市时间2013年12月6日(美国) 2013年12月13日(加拿大)2014年1月17日(欧盟)索非布韦价格1000美元/片代购：10000元/片84万元(12周疗程),丙肝治疗,Faldaprevir (a protease inhibitor) Deleobuvir (a nonnucleoside polymerase inhibitor),N Engl J Med, 201

4、3, 369(7): 630-639,丙肝治疗,N Engl J Med, 2014, 370(3): 211-221,Daclatasvir (an HCV NS5A replication complex inhibitor)Sofosbuvir (a nucleotide analogue HCV NS5B polymerase inhibitor),丙肝治疗,Daclatasvir+Sofosbuvir,N Engl J Med, 2014, 370(3): 211-221,丙肝治疗,Protease inhibitor ABT-450Ritonavir (ABT-450/r)Nonn

5、ucleoside polymerase inhibitor ABT-333The NS5A inhibitor ABT-267Ribavirin,N Engl J Med, 2014, 370(3): 222-232,丙肝治疗,N Engl J Med, 2014, 370(3): 222-232,丙肝治疗,N Engl J Med, 2014, 370(3): 222-232,丙肝治疗,Lancet, 2014, 383(9916): 515-523,Sofosbuvir: HCV NS5B polymerase inhibitorLedipasvir: HCV NS5A inhibito

6、rFixed-dose,丙肝治疗,Ledipasvir+Sofosbuvir固定剂量组合片剂（LDV/SOF，90mg/400mg）新药申请美国食品药品监督管理局 ：2014年2月10日欧洲药品管理局：2014年3月27日,丙肝治疗,环孢素A：在细胞水平可抑制HCV复制环孢素A衍生物：Alisporivir, NIM811, SCY-635Miravirsen：miR122抑制剂,Hepatology. 2009; 49:14601468.Science. 2010; 327:198201.N Engl J Med. 2013; 368:16851694.,小结,直接作用抗病毒药物 （ Dir

7、ect-antiviaral Agents, DAA）Telaprevir, BoceprevirSofosbuvir, FaldaprevirDeleobuvir, DaclatasvirABT-450, ABT-450/r, ABT-333, ABT-267Ledipasvir+Sofosbuvir,丙肝相关性肾炎,HCV与肾炎的相关，是在研究MPGN时发现HCV的流行率比预期要高流行病学调查发现，HCV阳性与蛋白尿等CKD的标志物相关缺乏肾脏病理数据,J Intern Med,2006,260(3):255-262.J Am Soc Nephrol,2006,17(4):1168-117

8、4.,所有针对HCV治疗的主要RCTs研究，均把肾功能异常的患者排除在外针对CKD患者丙肝感染的治疗，必须根据患者具体的临床状况来决定,KDIGO guidelines for HCV in CKD. 2008,丙肝相关性肾炎治疗,KDIGO guidelines for HCV in CKD. 2008,丙肝相关性肾炎治疗,Am J Kidney Dis,2013,61(4):623-637.,丙肝相关性肾炎治疗,丙肝相关性肾炎治疗,建议丙肝相关性肾炎的患者应考虑抗病毒治疗（弱）建议冷球蛋白血症性肾病患者应考虑免疫抑制治疗（弱）建议CKD1和2期丙肝患者，采用聚乙二醇化干扰素和利巴韦林联合抗

9、病毒治疗（弱）建议CKD3-5期的非透析丙肝患者，采用聚乙二醇化干扰素抗病毒治疗时，需根据肾功能调整剂量（弱）建议透析的丙肝患者，根据GFR15ml/min/1.73m2来调整聚乙二醇化干扰素的剂量（弱）,KDIGO guidelines for HCV in CKD. 2008,干扰素治疗,干扰素单药治疗冷球蛋白血症性肾炎的患者，可获得HCV RNA转阴和肾脏功能的改善，但丙肝复发率高干扰素联合利巴韦林治疗HCV相关性肾炎，可改善肾功能和蛋白尿,Kidney Int,1994,46(6):1700-1704.N Engl J Med,1994,330(11):751-756.Am J Kid

10、ney Dis,2004,43(4):617-623.Kidney Int,2003,63(6):2236-2241.Nephrol Dial Transplant,2003,18(8):1573-1580.Nephrol Dial Transplant,2002,17(11):1924-1930.,Fabrizi F等对丙肝相关性肾炎的研究进行meta分析发现（n=145），干扰素较免疫抑制治疗，能更有效的降低HCV相关肾小球肾炎患者的蛋白尿，但在改善肾功能方面无明显的差异,Int J Artif Organs, 2007, 30(3): 212-219,干扰素治疗,Ohta S等报导干扰素

11、可加重肾炎患者的蛋白尿Misiani R等发现干扰素可加速免疫疾病的进展Pietrogrande M等发现干扰素可加重冷球蛋白血症性血管炎的症状,Am J Kidney Dis,1999,33(6):1040-1048.N Engl J Med, 1994, 330(11): 751-756Autoimmun Rev 2011;10:444-54.,干扰素治疗,Am J Kidney Dis, 2013, 61(4): 623-637,干扰素治疗,激素和免疫抑制治疗,Dammacco, F等和Casato, M等的研究发现，激素单用或联合干扰素，对治疗HCV相关的冷球蛋白血症效果不佳在Damm

12、acco, F等的研究中，美卓乐（16mg）单用1年缓解率为16.7%，而单用干扰素为53.3%，美卓乐、干扰素联用为52.9 %Kamar N等认为，在一些病理病变比较严重的患者（如新月体形成，血管炎等），联合应用抗病毒治疗和激素、免疫抑制治疗可能有效感染、病毒复制增加、死亡发生率升高,Kidney Int,2006,69(3):436-439.Blood, 1994, 84(10): 3336-3343Blood, 1997, 90(10): 3865-3873,利妥昔单抗治疗,利妥昔单抗可用于HCV相关性肾小球肾炎的治疗，可明显降低蛋白尿De Vita S发现，单用利妥昔单抗对HCV相关

13、性肾炎的缓解率较激素、硫唑嘌呤和环磷酰胺高。该研究未使用抗病毒药物，治疗前后转氨酶水平无变化。,Blood,2003,101(10):3827-3834.Transplant Proc,2006,38(7):2308-2310.Rheumatology (Oxford),2006,45(7):842-846.Arthritis Rheum,2012,64(3):843-853.,Sneller, M. C等亦发现，单用利妥昔单抗对HCV相关性肾炎的缓解率较激素和环磷酰胺高。,Arthritis Rheum, 2012, 64(3): 835-842,利妥昔单抗治疗,Saadoun D等发现，利

14、妥昔单抗+干扰素+利巴韦林治疗HCV相关的冷球蛋白血症，较干扰素+利巴韦林抗病毒治疗，可获得更好的肾脏预后并未对HCV RNA复制产生影响,Blood, 2010, 116(3): 326-334, 504-505,利妥昔单抗治疗,Roccatello D 等和Terrier B等报导Rituximab不增加HCV的复制Aksoy S等和Fabrizi F等报导Rituximab可增加HCV的复制,Nephrol Dial Transplant,2004,19(12):3054-3061.Arthritis Rheum 2009;60:253140.Clin Lab Haematol,2006

15、,28(3):211-214.Int J Artif Organs,2007,30(5):445-449,利妥昔单抗治疗,Am J Kidney Dis, 2013, 61(4): 623-637,利妥昔单抗治疗,IL-2治疗,白细胞介素-2通过改善T调节细胞的生存和功能起作用副作用少，并不引起效应T细胞的激活和HCV RNA复制增加,N Engl J Med 2011;365:206777. 293,Am J Kidney Dis, 2013, 61(4): 623-637,丙肝相关性肾炎治疗,Am J Kidney Dis, 2013, 61(4): 623-637Ann Rheum Di

16、s, 2014, 73(1): 24-30,丙肝相关性肾炎治疗,在中等度蛋白尿和缓慢进展性肾功能恶化的患者中，采用干扰素和利巴韦林联合治疗12个月在肾综水平蛋白尿、快速进展的肾功能恶化和冷球蛋白血症急性发作的患者中，建议予血浆置换、利妥昔单抗、环磷酰胺+激素等治疗。在控制血管炎症状后，再应用干扰素和利巴韦林联合抗病毒治疗在患者抗病毒治疗无效或有抗病毒治疗禁忌时，可采用利妥昔单抗治疗。,KDIGO guidelines for HCV in CKD. 2008Ann Rheum Dis, 2014, 73(1): 24-30,丙肝相关性肾炎治疗,N Engl J Med, 2013, 369(11): 1035-1045,丙肝相关性肾炎治疗,总结,丙肝相关性肾炎治疗尚无高质量证据诊治丙肝分型索非布韦（Sofosbuvir）利妥昔单抗干扰素+利巴韦林激素免疫抑制剂,