2022年医药行业mRNA产业链深度报告：第三代核酸疫苗技术颠覆性创新.docx

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1、2022年医药行业mRNA产业链深度报告:第三代核酸疫苗技术颠覆性创新第三代疫苗时代来临，mRNA技术大放异彩自新冠疫情出现以来，mRNA疫苗一举走红成为全球欢迎的明星产品。2020年，新冠肺炎在全球爆发，即使到2022年，OmiCrOn等各个突变体仍然在全球传播。在竞速开发疫苗的道路上，各种技术路线百花齐放。不到一年时间，mRNA疫苗得到快速发展通过临床试验并于2021年获得美国FDA授权的紧急使用许可（EUA）,并随后正式获批。根据各公司官网，BioNTech与Moderna的mRNA疫苗针对新冠原始毒株保护率均超过90%,为当时有效率最高的新冠疫苗，在全球疫情防控中起着重要作用。新冠疫情

2、推动mRNA技术大露锋芒接种疫苗构建群体免疫，是应对疫情的必要防控方式。对于所有传染性疾病而言，注射疫苗进行预防是性价比最高的手段，具备非常强的卫生经济学属性。根据OUrWor1.dinData统计，截止2022年7月9日，全球累计新冠疫苗接种量已超过121亿剂，61.28%的人口完成了全程基础免疫接种。根据国家卫健委公布数据，截至2022年7月9日，中国接种新冠疫苗超过34亿剂；接种总人数12.9亿人，其中完成全程接种人数12.6亿人，接种覆盖率和全程接种覆盖率分别达约92%、89%;完成加强免疫接种7.9亿人，其中序贯加强免疫接种超4000万人；60岁以上老年人接种覆盖人数和全程接种人数分

3、别占约88%、83%o中国新冠疫苗接种率在主要国家中位居前列。mRNA疫苗为第三代疫苗技术，新冠mRNA疫苗首次验证该技术平台。灭活疫苗是经典的第一代疫苗，灭活疫苗的生产和使用已经相当成熟，目前我国使用的大部分疫苗都属于灭活疫苗；第二代疫苗即亚单位基因工程疫苗，这种疫苗安全性大大提高，近些年也有产品陆续问世；而包括mRNA疫苗在内的核酸疫苗，属于第三代疫苗技术。目前，美国FAD已批准乙肝疫苗等10余种核酸疫苗进入临床试验，这预示核酸疫苗在21世纪或将成为人类和动物抵抗疾病的有利武器，而在2020年开始这场的新冠疫情中，mRNA疫苗技术真正登上舞台。mRNA疫苗研发速度快，打破传统疫苗繁长研发周

4、期。新冠病毒基因序列于2020年1月11日公布，Moderna公司于1月13日完成mRNA疫苗序列研究工作，2月7日完成首批样品的制备，mRNA-1273产品于当年3月3日进入I期临床，并于3月16日完成首例受试者接种。相比传统疫苗，mRNA疫苗借助其平台化研发速度快的优势，在大型突发性传染病的防控中发挥重要作用，成为全球首个进入临床的新冠疫苗。2020年12月2日，英国首先批准了Pfizer/BioNTech新冠mRNA疫苗BNT162b2紧急使用授权，随后FDA于11日和18日分别批准了Pfizer/BioNTech和Moderna的新冠mRNA疫苗BNT162b2和mRNA-1273的紧

5、急使用授权。2021年8月23日和2022年1月31日，基于新冠疫情形势和mRNA疫苗优异的临床数据，FDA完全批准了Comirnaty(BNT162b2)和Spikevax(mRNA-1273)的上市使用。新冠mRNA疫苗有效率出色，BNT162b2成为2021年度新晋药王。2020年11月18日，辉瑞发布了BNT162b2的I1.1.期临床试验结果，结果显示疫苗整体保护率高达95%o2021年3月31日，Moderna发布了mRNA-1273的III期临床试验结果，结果显示疫苗整体保护率达到94.1%。从临床数据来看，BioNtech与Moderna的mRNA疫苗保护率为目前有效率最高的新

6、冠疫苗，出色的保护效果使得该两款mRNA畅销全球。根据辉瑞2021年财报，其新冠mRNA疫苗BNT162b2全球范围内(除BioNtech负责的德国、土耳其和复星医药负责的大中华区外)的销售额为367.81亿美元，成为2021年度新晋药王。Moderna的mRNA-12732021年度全球销售额达176.75亿美元。回顾mRNA疫苗的“明星”之路mRNA技术探索历经半世纪，21世纪初起步商业化探索。1961年，首次发现mRNA并使用鱼精蛋白作为RNA递送系统；1978年，脂质体被应用转染到人和小鼠细胞以表达相关蛋白；1984年，首次利用一种来自病毒的RNA合成酶成功合成了具有生物活性的mRNA

7、;1990年，Wo1.ff等人发现在小鼠肌肉组织中注射含有特定基因的质粒DNA或mRNA,小鼠组织局部会产生该基因编码的蛋白产物；1995年，mRNAs被用于肿瘤免疫治疗。随后在2000年，CUreVaC创立；2005年，BioNTech创立；2010年，Moderna创立；2016年，斯微生物成立；2019年，艾博生物、珠海丽凡达生物相继成立；2020年，新冠mRNA疫苗上市。递送技术/核酸修饰技术等发展带动mRNA技术落地，并构成企业研发核心壁垒。早期mRNA不稳定性问题和递送难题导致研究进展缓慢，脂质纳米颗粒1.NP递送技术和假尿喀唉替换技术奠定mRNA技术落地基础。递送载体对改善mRN

8、A疫苗的稳定性和翻译效率有非常重要的作用，1.NP体系的成功应用极大地推动了mRNA的应用发展；1.NP技术最早出自PieterCu1.1.is实验室，该技术的最初目的是用于siRNA递送，目前已广泛用于递送RNA药物、疫苗或基因编辑等。此外mRNA在体内会被T1.R识别，并被视作外源入侵物而清除，所以在动物试验中会引发严重的炎症反应；而在2007年，宾大KataIinKarik6和DrewWeissman创立的RNARx拿到了美国政府的基金并发现了用假尿喀唉替换尿喀唉逃脱天然免疫的攻击，解决了防止mRNA被视作外源入侵物而清除的问题。mRNA疫苗可激活体液免疫和细胞免疫，免疫原性强且有效性高

9、。进入21世纪后，mRNA合成、修饰和递送技术的发展使得mRNA疫苗原有缺陷得以克服，mRNA疫苗的研发重新得到重视。作为一种核酸疫苗，mRNA疫苗的工作机理是：当体外合成的mRNA分子（含有编码特定抗原的mRNA序列）搭乘脂质纳米颗粒进入细胞后，宿主细胞摄取mRNA后进行翻译表达，核糖体会合成病毒蛋白（抗原蛋白），通过两种方式刺激机体免疫系统，产生体液免疫和细胞免疫应答，从而在没有病毒感染的情况下使机体产生对病毒的免疫力。mRNA技术疫苗弯道超车，颠覆全球疫苗产业格局mRNA疫苗相比传统疫苗具备有效性高、生产成本低等优势。相比传统疫苗（减毒、灭活、重组亚单位等疫苗），mRNA疫苗生产工艺简单

10、、无需细胞培养或动物源基质、合成速度快、成本低。从作用机制上讲，跟传统灭活疫苗相比，传统疫苗是直接将抗原蛋白注射进入人体，引起免疫反应，因其成熟的技术和研发生产经验，不良反应率较低，简单说更安全；而mRNA是将编码病毒抗原的mRNA注入体内，由人体自身细胞产生对应的抗原，以此激活特异性免疫。灭活疫苗呈递抗原的过程是一次性的，此后不会有新增抗原。而mRNA疫苗抗原呈递的过程是可短暂持续的，保护效率相对更高。但相比同属核酸疫苗的DNA疫苗，mRNA疫苗发挥作用无需进入细胞核，没有整合至宿主基因组的风险，且为一过性表达，半衰期可以通过修饰进行调整。Omicron毒株或将引导新冠疫情泛流感化，mRNA

11、疫苗序贯接种加强针有效率保持领先。目前研究数据显示临床效果较好的方案是混合接种，序贯接种激发的免疫反应明显高于同种疫苗接种，选择其他技术路线的疫苗进行加强免疫有可能打破灭活疫苗的保护性免疫反应瓶颈。所以进行mRNA、腺病毒载体以及重组蛋白的加强接种有望进一步提高疫苗对人群的保护率。mRNA疫苗凭借研发速度快、有效率高的优势，在加强针市场有望继续保持领先地位。mRNA技术具备预防和治疗应用前景，传染病、癌症治疗和蛋白替代领域空间广阔。mRNA药物可分为3类，预防性疫苗、治疗性疫苗和治疗性药物(protei-encodingtherapies)o随着新冠mRNA疫苗产品的上市和优异亮相，mRNA技

12、术在传染病预防疫苗领域的应用得到充分的验证。而mRNA技术平台在肿瘤个体治疗、蛋白替代等领域的巨大开发潜力也逐渐显现，吸引了众多药企纷纷布局，推动mRNA递送技术和修饰技术不断完善，加快mRNA技术的商业化落地。mRNA上游生产过程及产业链龙头企业概览核酸序列修饰和递送载体技术构成研发核心壁垒，1.NP组装为生产工艺放大难点。mRNA疫苗的生产过程主要包括DNA原液制备、mRNA原液制备、mRNA制剂组装三大环节，各环节生产加质控周期分别约为17天、16天、30天，总生产周期约为2个月，其中质控检测所需的时间接近一半。不同mRNA疫苗研发企业的产品差异性主要体现在mRNA的序列优化设计技术和递

13、送载体1.NP的合成技术，构成产品研发的主要技术壁垒。同时生产工艺过程具备诸多know-how,关键难点在于1.NP合成，是产业化的重要制约因素。上游提供生产所需的质粒、酶、核甘酸底物、脂质、反应试剂、罐装玻璃瓶、生产纯化设备等原材料和设备耗材；下游提供冷链运输和医药流通等服务。2021年新冠mRNA疫苗上游原材料市场规模约400亿元（人民币）。以ModernaIOOg/剂的新冠mRNA疫苗为例，根据Moderna2021年报数据，其产品毛利率约为82%,1剂mRNA-1273疫苗售价约为20美元，对应的生产成本约为3.6美元，按照2021年底汇率换算大约为23元人民币。根据Pub1.icCi

14、tizen数据，Moderna和BioNTech的新冠mRNA疫苗原材料成本占比分别为55.9%和41.7%,考虑到其定价接近，按照2021年销售额（mRNA-1273和BNT162b2分别为176.75亿美元和404亿美元）进行加权平均后得到mRNA疫苗原材料成本占比约为51%o按照23元的生产成本计算，每剂mRNA疫苗的原材料成本约为11.7元；根据Moderna和BioNTech2021年报数据，其销售量分别为8.07亿剂、26亿剂，合计约34亿剂，对应上游原材料市场规模约为400亿元(人民币)。质粒生产环节工艺成熟外包化程度高，品牌+质量构建核心壁垒。在DNA原液制备环节，通过对目标病

15、原体基因组测序，筛选靶点确定目标抗原，设计靶抗原的基因序列并插入到质粒，转染到大肠杆菌大规模体内表达，最后提取和纯化携带目的序列的质粒，即得到DNA转录模板。目前质粒的生产提取和纯化工艺成熟，进入壁垒较低，mRNA疫苗研发企业中除辉瑞自建质粒生产工厂外，大部分mRNA企业将质粒生产环节外包。酶原料占据上游原材料主要成本，本地供应链需求加速国产替代。mRNA原液制备环节中，从DNA模板体外转录得到mRNA,再对mRNA进行体外修饰和纯化，需要一系列酶和底物的参与，包括RNA聚合酶、无机焦磷酸酶、RNase抑制剂、加帽酶、加尾酶、DNA酶等，占据产业链上游主要市场空间。RNA聚合酶是DNA模板体外

16、转录mRNA的关键酶；无机焦磷酸酶可以催化水解mRNA疫苗生产过程中产生的大量无机焦磷酸盐，促进产物生成提高mRNA产量；RNase抑制剂可以减少RNase污染物，减少mRNA的降解；加帽酶可以在mRNA的5端添加一个甲基化的鸟甘酸帽子，从而保护mRNA免遭核酸外切酶的攻击；加尾酶可以在mRNA的3末端添加PoIy(A)尾，从而增强mRNA的稳定性、提高翻译起始效率等；DNA酶可以消除残余的DNA模板。加帽酶是其中最昂贵的酶，通过一步法途径在反应体系中加入cap类似物，可以节省加帽酶的使用和处理时间，但加帽效率相较加帽酶参与的两步法途径有所降低。mRNA体外合成需要四种核甘酸底物的参与，常用到

17、尿首修饰的假尿喀唉，从而增强mRNA稳定性和表达效率。核酸序列优化设计是mRNA平台核心技术，“AI+高通量验证法”将成为研发平台基础设施。通过对mRNA序列进行设计优化可以提高mRNA疫苗的稳定性和翻译效率，主要包括密码子优化和mRNA二级结构优化两个方向。密码子优化常用的手段包括5帽子修饰，3尾巴修饰，假尿喀唉替换，以及将低丰度的稀有密码子替换为高丰度的常见密码子，增加CG含量等，从而提高翻译效率和增强mRNA稳定性。mRNA在体内会形成不同的二级结构，二级结构越稳定，mRNA在体内的半衰期越长，蛋白表达量越丰富，基于目标蛋白质的高级结构来优化氨基酸序列，使其能够高效折叠或形成特定构象，如

18、在新冠mRNA疫苗中广泛使用的S-2pFurin酶切位点设计，利用2个脯氨酸突变达到稳定S蛋白融合前构象的效果，使其诱导的中和抗体水平更高、免疫原性更强。但随着氨基酸数量的增多，可供选择的mRNA序列数量指数级增加，如目前的新冠疫苗均以全长刺突蛋白为靶点，该蛋白有1273个氨基酸，可供选择的mRNA序列数量达到10的632次方。因此序列设计对算法的要求极高，目前通过A1.技术结合高通量验证法，是序列设计平台发展的新路径；在复杂庞大的序列数据库中进行技术迭代,我们认为“AI+高通量验证法”也将成为mRNA研发平台的基础设施。头部药企积极引入序列优化云计算平台，与A1.科技公司合作构建数据和算法壁

19、垒。由于序列设计对算法的要求极高，需要借助计算机软件设计对二级结构进行优化，帮助提高mRNA序列的结构紧密性、转录稳定性及翻译效率，最终提升疫苗诱导的免疫原性；对于mRNA研发企业来说，能够进行全面整合新的A1.技术进入研发、并建立高通量的筛选平台是大趋势，也是其与传统医药研发企业区分开的重要标志。2020年4月，百度推出全球首个mRNA疫苗基因序列设计算法1.inearDesign,专门用于优化mRNA序列设计；2021年10月11日，百度与斯微生物等利用新算法1.inearDesign优化新冠mRNA疫苗序列的研究结果发表在预印本期刊arXiv上；2021年11月22日，赛诺菲与百度达成合

20、作协议，将利用后者的1.inearDesign技术帮助开发和优化新一代mRNA疗法或疫苗。1.NP是主流mRNA疫苗递送载体，为目前mRNA研发企业核心壁垒。由于mRNA是一个含负电荷的大分子，无法穿过由阴离子脂质构成的细胞膜，并且在体内会被先天免疫系统的细胞吞噬，或者被核酸酶降解，因此需要合适的递送载体才能实现mRNA的胞内表达。递送载体包括病毒载体和非病毒载体两种，非病毒载体具备安全性高和给药次数少的优势已经成为主流；目前的非病毒递送载体主要包括以下几种类型：阳离子脂质体复合物(IiPOPex,1.P)、脂质体聚合物(Iipopo1.yp1.ex,1.PR)、脂质体纳米粒(IiPidnan

21、oparticIe,1.NP)、阳离子纳米乳(CatiOniCnanoemuIsion,CNE)等。脂质纳米颗粒1.NP是目前主流递送载体，可以帮助mRNA进入细胞膜，促进mRNA释放到细胞基质内完成抗原蛋白翻译。通常1.NP包含四种成分，可电离脂质、胆固醇、辅助磷脂和PEG修饰的脂质分子。可电离脂质分子是1.NP中最重要的成分，其在酸性环境下携带正电荷，可以与携带负电荷的mRNA结合；在生理PH值时呈中性，从而提高了安全性并且延长在血液循环中的驻留时间；体内的酸性环境会让可电离脂质分子重新携带正电荷，从而促进与内体细胞膜的融合，将mRNA释放到细胞质中。胆固醇提高纳米颗粒的稳定性，并且帮助脂

22、质体与内体细胞膜的融合。辅助脂质分子调节纳米颗粒的流动性，并且辅助与内体的细胞膜融合。PEG修饰的脂质成分提高1.NP的稳定性,而且通过限制脂质融合调节纳米颗粒的大小，并通过降低与巨噬细胞的非特异性相互作用来提高纳米颗粒的半衰期。阳离子脂质设计构成1.NP核心技术，递送载体靶向性稳定性等仍有待提升。目前ArbUti1.S和GeneVant合作拥有1.NP递送系统专利，BioNTech和CureVac通过与Genevant合作获得1.NP递送系统，Moderna在2018年Arbutus授权终止后自研了1.NP递送系统。1.NP递送系统专利包括纳米颗粒制备专利(069专利)和阳离子脂质(MC3)

23、专利，前者保护制备1.NP的成分，可以通过选择不同的成分绕过专利，后者是专利壁垒的核心，也是构成BiONTeCh、MOderna、CureVac三家新冠疫苗产品递送载体的主要差异。1.NP为主流的mRNA疫苗递送系统，但其微结构和各组分相互作用机理等尚不清晰，是影响疫苗效果和安全性的重要因素，各组分结构和比例设计对1.NP稳定性、交付、效率、免疫反应和最终患者结果的影响需要进一步科学地验证探索，递送技术有待进一步优化成熟；此外，1.NP存在缺乏靶向性、体内不稳定等问题，新型递送系统的开发或可提供差异化解决方案，斯微生物等正在探索双层脂质多聚物纳米载体1.PP等独家递送载体。金斯瑞：全球领先的基

24、因合成领域龙头企业金斯瑞生物科技股份有限公司于2002年在美国新泽西州成立，2015年在港股上市，现已成为覆盖生命科学服务、生物药CDM0、工业合成生物学、细胞疗法四大业务板块的全球领先的基因合成领域龙头企业；拥有金斯瑞生物科学（生命科学服务及产品平台）、百斯杰（工业合成生物学平台）、金斯瑞蓬勃生物（生物药CDMO平台）、传奇生物（细胞疗法平台）四家子公司，在中国、美国、日本、欧洲等地区均建立了研发生产基地，具备全球化生产和销售能力。金斯瑞为国内GMP质粒生产龙头，独家供应沃森/艾博mRNA疫苗项目质粒。金斯瑞生命科学研究业务于2000年开始提供实验室级别质粒服务，积累了丰富的质粒生产经验，累

25、计帮助客户获得10个IND批件，完成超过50个临床用GMP质粒生产批次，可信赖的生产经验和高质量的服务使得金斯瑞几乎包揽了国内所有头部mRNA疫苗研发公司的临床和临床前质粒的供应。2021年10月22日，金斯瑞蓬勃生物、艾博生物与沃森生物宣布，三方就mRNA疫苗项目AB0-028M的B1.A申报及商业化生产达成合作，由蓬勃生物为AB0-028M项目中质粒相关的商业化生产独家提供服务。营收快速稳健增长，收入结构逐步多元化。2013至2021年，金斯瑞营收由3.67亿元提升至32.64亿元，CAGR+31.41%,各板块业务均持续增长，营收增速稳健。生命科学研究服务业务为公司基石业务，2017-2

26、021年收入CAGR+25%,保持快速增长，收入占比由2017年的80%降低至2021年的60%。公司施行多元化经营战略，生物制剂CDM0、CGT和工业合成生物产品板块加速放量，收入占比持续提升,构建生物大分子研发领域平台型公司。公司处于快速扩张阶段，期间费用率高，业务国际化程度高。公司各项业务处于快速扩张阶段，2021年研发费用率达70%,主要系子公司传奇生物核心CAR-T产品开展全球临床试验，2022年2月，传奇生物CiIta-ce1.获FDA批准用于末线治疗多发性骨髓瘤，成为国内首个获批出海的CAR-T产品。随着公司各项业务持续放量和CAR-T产品盈利，并发挥平台协同效应，各项费用率将持

27、续降低。公司业务国际化程度高，2021年海外收入占比72%,核心业务生命科学服务的海外收入占比超60%o诺唯赞：国内生物试剂领域领先企业南京诺唯赞生物科技股份有限公司成立于2012年，为国内生物试剂领域领先企业，围绕酶、抗原、抗体等功能性蛋白及高分子有机材料进行技术研发和产品开发，目前终端产品已涵盖多个领域，现有200余种基因工程重组酶和1000余种高性能抗原和单克隆抗体等关键生物原料，产品广泛应用于科学研究、体外诊断、药物研发等领域。公司依托自主研发的蛋白质定向改造与进化平台，能够提供用于mRNA疫苗生产中从模板合成、转录、修饰到纯化的全套酶解决方案，提供加帽酶、转录酶和加尾酶、修饰核甘酸等

28、关键生物原料，助力mRNA疫苗企业研发与生产。立足生命科学上游原料研发，持续拓展下游终端产品线。公司基础科学研究院负责底层技术开发和上游核心原料开发，根据下游产品类型设立生命科学事业部、体外诊断事业部和生物医药事业部，并在各事业部内部设立研发中心。公司创始人均具备实验室研究经历背景，2012年创立公司首先切入生物科研试剂市场，2014年进入测序试剂市场；2016年完成IVD产品研发，成立医疗子公司进入临床市场，同年扩充了核酸诊断原料的研发管线和产品线，2018年扩充动检试剂等产品线，并于2022年开发了新冠抗原检测试剂;2019年成立生物医药事业部服务于制药企业，并于2020年进入CRO领域，

29、提供研发试剂、抗体筛选、疫苗临床CRO评价、疫苗原料等产品及服务。校友团队下海创业，技术背景扎实知识储备丰富。公司创始团队，曹林博士、唐波博士、张力军博士和徐晓昱先生，均毕业于南京大学生物医药国家重点实验室，团队技术背景扎实分工明确，核心团队稳固。创始人曹林博士拥有南京大学生物化学与分子生物学博士学位，曾于南京农业大学生物工程系担任讲师、副教授，任期超10年，在蛋白质技术领域拥有深刻的技术和行业认知。公司拥有生物试剂、IVD行业第一梯队的研发团队，截至2020年9月30日，公司共有研发人员428名,其中博士17名，硕士198名，研发团队专业知识储备丰富。国产替代成长空间广阔，业务延展放量利润率

30、持续提升。ThermoFisherTakaraQIAGEN等进口企业占据生物试剂市场主要份额，具备质量及品牌优势，诺唯赞等国产企业通过价格及服务优势切入，持续提升平台技术实力，逐步打破进口垄断，新冠疫情的本地供应链需求加速国产替代进程，国产企业成长空间广阔。公司基于共性技术平台持续延展新业务领域，各业务板块快速放量，规模效应下期间费用率持续降低,2022Q1净利率达44.23%o键凯科技：国际化聚乙二醇衍生物研发生产龙头键凯科技于2001年10月成立，2020年8月在科创版上市，是一家医用药用聚乙二醇(PoIyethy1.eneG1.yCOI,PEG)及其活性衍生物材料的研发及生产企业，是少数

31、能进行GMP级聚乙二醇衍生物规模化生产的企业之一，填补了国内长期缺乏规模化生产该类产品的空白，也是全球市场的主要参与者。其药物修饰PEG产品得到诸多客户认可，国内已批准上市的7款PEG修饰药物中，键凯科技支持了其中4款的研发和生产，在研药物中支持超过三分之二PEG修饰药物的临床试验。键凯科技可为mRNA疫苗研发企业提供各类1.NPs递送系统辅料的实验室与GMP级别产品。构建覆盖PEG全产业链平台，掌握PEG规模化生产工艺know-howo键凯科技业务覆盖从环氧聚合衍生物生产到下游应用的全产业链，形成了高纯度PEG原料研制技术平台、医用药用PEG材料平台、PEG医药应用创新平台3大核心技术平台，

32、实现从PEG原料、PEG衍生物到PEG修饰药物研制的全流程覆盖。公司具备高度自动化PEG生产线,拥有CGMP独立厂房，是全球少数可规模化生产GMP级PEG的企业之一，积攒了一系列生产工艺know-howo公司在天津开发区西区生物医药园建成占地15000多平方米的医用药用聚乙二醇衍生物的开发及产业化基地，并在辽宁省盘锦市精细化工产业园建成了高纯度医用药用聚乙二醇材料的研发与全自动生产线。1.NP递送系统辅料关键供应商，mRNA疫苗企业新型1.NP研发重要合作伙伴。键凯科技是国内外少数可规模化生产1.NP递送系统所需的PEG脂质和阳离子脂质的药用辅料供应商之一，在杂质含量、纯度、批间稳定性、分析能

33、力、定制种类等多个方面处于行业领先地位。同时国内已有多家企业积极投入与1.NP相关的新技术研究及专利保护建设，键凯科技是其重要合作伙伴。康希诺生物与键凯科技共同申请了2种脂质化合物，主要用于核酸递送的新型可电离脂质以及在生物活性物质递送中的应用。营收净利润同步高速增长，规模效应带动利润率稳步提升。公司2017-2021年营收由0.77亿元增长至3.51亿元，CAGR+46%,归母净利润由0.21亿元增长至1.76亿元，CAGR+70%o业务快速放量产生的规模效应带动利润率稳步提升，2022Q1公司毛利率和净利率分别达86.37%和51.90%,同时公司加大研发投入，2022Q1研发费用率为18

34、.81%。近岸蛋白：专注重组蛋白应用解决方案苏州近岸蛋白质科技于2009年成立，专注于提供重组蛋白应用解决方案，是生命科学领域上游原料供应商，主营业务为靶点及细胞因子类蛋白、重组抗体、酶及试剂的研发、生产和销售，并提供相关技术服务，产品广泛应用于基因和细胞治疗、分子诊断、免疫诊断，抗体药物研发，细胞和类器官培养以及基础科学研究等领域。公司具备50亿人份mRNA疫苗原料酶生产能力，可供应符合GMP规范，无动物源等mRNA合成与修饰所需的高标准酶原料；同时依据丰富的蛋白表达设计经验，公司提供mRNA设计、优化与验证的整体CRO服务及原料。深耕重组蛋白领域，具备规模化产能和优化设计平台。公司深耕重组

35、蛋白行业十余年，建立了规模化生产平台，突破了相关产品从实验室到大规模生产的瓶颈；现有近20,000平米左右的大规模生产基地，设计规模达到年产50亿人份mRNA疫苗原料；首期建设已完成2条2,OOO1.规模发酵、纯化和制剂的规模化生产线，部分品种单批次生产规模达千克级。公司规模化生产工厂和设备按照药品生产GMP质量管理规范建立，厂房、设施、设备具有完备的用户需求说明(URS).工厂验收测试(FAT).现场验收测试(SAT)和安装，运行和性能确认(3Q)认证。公司已经推出了超过7,700种产品及服务项目，包括了2,800余种重组蛋白产品、30余种重组抗体产品，400余种酶及试剂产品、成功交付了4,

36、500余项CRO服务项目。公司基于1.egotein蛋白工程平台、计算机辅助蛋白表达设计平台、蛋白分子进化平台获得高活性或具有其他性能优势的酶；同时利用建立的蛋白质制剂配方筛选技术，对试剂的保存/反应体系进行筛选和优化，进一步提高其应用性能。提前布局mRNA原料酶，与沃森生物达成战略合作。公司于2013年布局mRNA原料酶领域，并根据国家政策要求，明确现阶段对mRNA疫苗研发技术的基本要求后，快速调整四配客户的应用场景，设计并付诸表达各类定向用酶，成功研发出T7RNA聚合酶、牛痘病毒加帽酶、mRNACap2：0-甲基转移酶等高质量标准的mRNA疫苗生产的关键原料并具备规模化生产能力，为下游疫苗

37、生产企业提供高效的mRNA大规模生产用原料酶和相关技术支持。公司已通过沃森生物对公司进行的质量和生产体系审计，并于2021年10月8日与沃森生物就mRNA疫苗项目生产用酶的供应签署战略合作协议，确保沃森生物未来mRNA生产所需原料的质量需求和供货需求。上海兆维：修饰核昔核心供应商上海兆维科技发展有限公司成立于2001年，立足于核普及核甘酸产品领域，致力于生产和销售修饰性核甘、核甘酸、亚磷酰胺基因单体、靶向示踪剂和生物酶等各个系列产品。上海兆维是国内最大的能够大规模生产高品质核普酸及修饰核昔的公司，包括dNMP（脱氧单磷酸核甘）、dNTP（脱氧三磷酸核甘）、dTP（脱氧三磷酸尿甘）、diTP（脱

38、氧三磷酸肌甘）、NTP（三磷酸核甘）和5-BrdU（5-澳-脱氧尿甘）等产品，并提供修饰性核甘、核甘酸、亚磷酰胺基因单体、荧光产品等多个领域内的客户定制服务，多年来凭借优质的产品质量、价格及服务和多家国内外药物公司、生物科技公司建立了长期合作关系。公司与中国科学院上海分院各有关研究所有着良好的技术合作平台，在核酸合成和原料供应领域占据绝对领先市场地位。核酸合成原料领域龙头企业，修饰核昔核心供应商。公司业务分为合成砌块、酶产品、mRNA产品及服务三大块，为mRNA研发企业提供RNA聚合酶、加帽酶、帽类似物、核甘酸及修饰核甘、mRNA成品等产品，以及mRNA合成服务、QC服务等。公司是修饰核昔原料

39、核心供应商，占据该领域主要市场份额。他山之石海外三大mRNA巨头新冠疫情推动下，mRNA疫苗成为全球最受关注的技术路线之一。目前全球范围内mRNA公司仍不多见，海外三大mRNA巨头(Moderna,BioNTech和Curevac)的发展探索之路或能为国内相关企业提供一个参考的方向。mRNA三巨头之ModernaModerna由Robert1.anger和DerrickRossi成立于2010年，总部位于美国马萨诸塞州剑桥市，2018年登陆纳斯达克。公司致力于利用mRNA技术为患者创造新一代变革药物。凭借成功商业化新冠mRNA疫苗，Moderna已经成为一家拥有充足现金流、丰富研发管线、引领m

40、RNA传染病联苗领域的新兴BioPharmaomRNA-1273放量带动营收净利泗大幅增长。Moderna于2020年12月开始逐步获得多国EUA授权及被纳入WHOEU1.,逐步在全球范围内进行销售。按照2021年度期末汇率换算,Moderna2021年营收和净利润分别为1177.65亿元、777.96亿元；2022Q1.营收和净利润为385.08亿元、232.15亿元。具备从研究发现到早期开发完整技术平台，mRNA-1273验证平台技术。在研发方面，Softwareof1.ife可以快速推进科研想法至开发阶段，包括能够快速大量提供mRNA的设备以供大量实验。mRNADesignStudio利

41、用算法提升mRNA的序列设计速度，能够通过靶向蛋白反向模拟mRNA序列，并通过生物信息算法进行自动优化。在生产方面，Moderna目前在马萨诸塞州有一家CGMP临床中心，每年能进行超过100批次CGMP,能够进行G1.P毒理研究、临床I期及II期。同时，公司也配备了其他生产所需的环节，包括原材料和活性药物成分的生产、灌装等能力，实现一体化生产。重点布局传染病预防mRNA疫苗，研发项目数量及进度全球领先。Moderna重点布局预防性mRNA疫苗,拥有31个研发项目，其中新冠相关疫苗12个，其它包括流感疫苗、RSV疫苗、HIV疫苗、Zika疫苗等。Moderna在抗病毒疫苗方面布局全面，拥有几乎行

42、业规模最大的潜在First-in-c1.ass疫苗开发管线，研发数量及进度全球领先。同时公司积极开发多联mRNA疫苗，首个研发了新冠-流感-RSVmRNA联苗。肿瘤疫苗研发进度领先，布局众多mRNA治疗药物管线。Moderna布局了细胞疗法、肿瘤免疫、再生疗法以及基因治疗等领域，目前已有2款产品进入临床II期，分别是针对癌症的个性化PCV疫苗和针对心肌缺血的再生疗法。PCV疫苗mRNA-4157可以编码多达34种新生抗原，目前已推进到临床II期，对恶性肿瘤的疾病控制率（DCR）高达90%,超过多款已上市的靶向和免疫治疗药物。管理团队技术及产业背景深厚，新冠疫苗补齐商业化短板。Moderna创始

43、人及管理团队具备深厚的mRNA领域学术积累和生命科学产业及资本背景，同时新冠疫苗的商业化帮助公司补齐商业化短板，2021年度mRNA-1273销售额达176.75亿美元；该结果一方面依靠美国政府的大力资助，同时也体现了Moderna管理层的过硬执行力。公司通过分拆自己现有的mRNA技术进行合作共赢。2021年11月2日，Moderna宣布和Metagenomi达成战略合作，专注于推进新的基因编辑系统在人体内的应用。该合作将结合Metagenomi的新型CRISPR基因编辑工具，并利用Moderna先进的mRNA平台与脂质纳米颗粒(1.NP)递送技术，以开发针对严重疾病患者的治愈性疗法。mRNA

44、三巨头之BioNTechBioNTeCh成立于2008年，位于德国美因茨。公司致力于研发个性化的免疫治疗方案，产品涵盖了mRNA、细胞治疗、抗体、小分子免疫调节剂等。公司目前共有31个项目在研，13项进入临床阶段。BioNTech开发基于信使核糖核酸(mRNA)的候选药物，用作个性化癌症免疫疗法、传染病疫苗和罕见疾病的蛋白质替代疗法，以及工程细胞疗法、新型抗体和小分子免疫调节剂作为癌症的治疗选择。BioNTech还与辉瑞、罗氏、赛诺菲、拜耳、礼来等MNC药企签订了合作协议。BioNTech2019年登陆纳斯达克，新冠疫情推高市值至1112亿美元顶峰。BioNTech于2019年10月10日上市

45、,发行价为15美元，2020年初新冠疫情持续发酵，公司研发的新冠mRNA疫苗备受关注；2020年12月，BNT162b2先后获得英国和美国药品监管机构紧急使用授权，公司市值一度达到1112亿美元顶峰。辉瑞合作打通商业化渠道，新冠疫苗持续放量。BioNTech新冠疫苗BNT162b2在全球范围内获得多国EUA授权及被纳入WHOEU1.,配合辉瑞销售系统在全球范围内进行广泛销售。按照2021年度期末汇率换算，2021年度，公司营业收入和净利润分别达1370亿元、743亿元；2022Q1,公司营收和净利润为451亿元、262亿元。立足两大肿瘤疫苗研发平台，技术实力全面雄厚。公司拥有FixVac和iN

46、eST两大mRNA技术平台，其中FixVac主要靶向在肿瘤中普遍表达的抗原，优化mRNA序列以及RNA与递送系统的结合；iNeST是针对患者个体的研发平台,通过采集的患者样本确定肿瘤突变序列并预测RNA靶点，最终提供完全个性化的免疫治疗方案。重点布局肿瘤疫苗研发管线，数量进度引领全球。BioNTech目前共有26项在研项目，其中16项已经进入临床。除去新冠疫苗，BioNTech进展最快的是mRNA抗肿瘤产品BNT122,罗氏和BioNTech在2020年的AACR大会上公布了评估局部晚期或转移性实体瘤患者接受BNT122联合抗PD-1.1抗体TeCentriq的首次人体Ib期临床研究数据，在1

47、08例接受至少一次肿瘤评估的患者中，9例有反应（客观缓解率为8%,包括1例完全缓解），53例有病情稳定。前瞻布局CAR-T领域，探索mRNA联合疗法。2020年5月，BioNTech以6700万美元收购了肿瘤免疫疗法公司NeonTherapeutics,获得了T细胞疗法和新抗原技术。BioNTech选用表达CIa1.1.din6的mRNA疫苗与靶向C1.audin6的CAR-T联用，从而促进CAR-T细胞在体内扩增，并保持其功能持久性和有效性，从而能够克服这些障碍。2021年7月，BioNTech继续收购Kite的TCR研发技术。Kite的研发平台能够筛选特定抗原特异性的单克隆TCR与此前收购

48、的Neon的技术相结合，可以进行联合疗法的开发。BioNTech在公告中称Kite的设施将用于支持公司不断扩大的新型细胞疗法管道的开发，包括CARVac和NE0STIM平台的癌症后选产品，以及新收购的TCR平台。mRNA三巨头之CI1.reVaCCureVac成立于2000年，是全球第一家成功得到医用mRNA的公司，位于德国图宾根，2020年登陆纳斯达克。CureVac同时布局了预防型、治疗型疫苗以及蛋白治疗，专利储备为业内第一。公司目前共有13个项目在研，5项进入临床阶段。该公司致力于开发传染病疫苗和治疗癌症和罕见疾病的药物。受新冠疫苗潜力预期提振，2020年公司市值一度达到284亿美元，而

49、在2021年6月公司宣布新冠疫苗III期临床结果有效率仅为47%后市值接近腰斩并持续低迷。CureVac暂无产品上市，研发支出高企。20182021年CureVac营收逐年增长，按照2021年度期末汇率换算，分别为1.01亿元、1.36亿元、3.92亿元、7.44亿元。公司高额投入研发支出，2021年由于新冠疫苗临床项目费用剧增，研发支出达到58.91亿元。2022Q1,公司收入和净利润分别为1.73亿元、-1.07亿元，研发支出为0.76亿元。CureVac拥有mRNA疫苗技术最多专利，打通药物发现至生产全流程。CureVac拥有693项专利，为mRNA疫苗研发企业中最高；公司拥有一家位于德国的GMP工厂，同时研发了流动生产车间TheRNAPrinter,可快速应对疫情爆发，能够紧急提供个性化mRNA药物，打通了从药物发现至产品生产的全流程能力。CureVac管线项目较少进展较慢，与GSK合作开发第二代新冠mRNA疫苗。C1.1.