非发酵菌的耐药现状课件.ppt

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1、遏制非发酵菌肆虐 谁当担此重任？,革兰阴性菌会对所有的-内酰胺类、喹诺酮类抗菌药物都发生耐药吗？,这种情况已经发生：铜绿假单胞菌、不动杆菌属,什么是非发酵菌？,非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统称非发酵菌并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细菌在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今,侯天文等. 医学综述2002;8:547-548.,常见的非发酵菌有哪些？,汪复，张婴元. 实用抗感染治疗学 2004,假单胞菌属铜绿假单胞菌,非发酵菌,不动杆菌属 鲍曼不动杆菌,窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌,伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌,产碱杆菌属,黄杆菌属,为何需要高度重视非

2、发酵菌？,分布广泛分离率日益增高耐药形势严峻,关注之一：非发酵菌分布广泛,非发酵菌在自然界中广泛分布：水、土壤及动植物非发酵菌中的某些细菌还可存在于人体皮肤粘膜表面，构成人体正常菌群的一部分，属于条件致病菌非发酵菌还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染,1993-2000年 上海细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌的比例由23.6%增至33.6%* 2005年 中国CHINET细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌比例更是高达45%*,关注之二：非发酵菌分离率日益增高,铜绿假单胞菌,不动杆菌属,嗜麦芽窄食单胞菌,主要非发酵菌,* Wang F, et al. Int J Antimi

3、crob Agents 2003;22:444-448. * 汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295.,汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295.,关注之三：非发酵菌耐药形势严峻,汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295.,聚焦2大非发酵菌铜绿假单胞菌不动杆菌属,铜绿假单胞菌：革兰阴性杆菌，宽0.51.0m，长1.53.0m。无芽孢，有单鞭毛。 临床分离的菌株常有菌毛和微荚膜。,贾文祥主编. 医学微生物学. 人民卫生出版社 2005.,铜绿假单胞菌和不动杆菌临床最常见的两类非发酵菌,不动杆菌为革兰氏染色阴性、

4、无芽孢、两端钝圆、散在或个别成双排列、大小(0.61.0) m(1.01.6) m 的杆状(球杆状)细菌。图中显示的是鲍曼不动杆菌。,陈翠珍等. 海洋水产研究 2 0 0 5年8 月第26卷 第4期,No.3,协和12年鲍曼不动杆菌耐药性变迁。 北京协和医院 徐英春 2006,铜绿假单胞菌和不动杆菌在院内革兰阴性菌感染中的分离株数分列第1、3位,No.1,百分比（%）,直线：耐头孢他啶的铜绿假单胞菌虚线：耐亚胺培南的铜绿假单胞菌,黑色：耐碳青霉烯的不动杆菌灰色：中度耐碳青霉烯的不动杆菌,百分比（%）,Robert Gaynes et al. CID 2005;41:848-854.,Liver

5、more DM The threat from the pink corner Ann Med 2003;35:226-234,铜绿假单胞菌,不动杆菌,铜绿假单胞菌和不动杆菌耐药状况日趋严峻,汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295.,铜绿假单胞菌和不动杆菌2005年CHINET显示严峻的耐药现状,铜绿假单胞菌和不动杆菌严重危及患者生命,铜绿假单胞菌感染者的死亡率达MRSA感染者死亡率的2倍以上,2004年北京协和医院泛耐药不动杆菌暴发引起的感染死亡率最高达 40.2%,Osmon S, et al. CHEST 2004;125:607616.,死亡率,30.6%

6、,13.5%,铜绿假单胞菌组,P=0.007,n = 148,MRSA组,n = 49,碳青霉烯类耐药的不动杆菌分子流行病学及其泛耐药的分子机制。 协和医院 王辉,死亡率,n = 33,n = 15,非发酵菌院内感染形势严峻原因何在？,Multi-Drug ResistanceMDR,MDR（多重耐药） 5/7指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯霉素、利福平）等在内的7类抗生素中的至少5类耐药。PDR（泛耐药） 7/7指细菌除对粘菌素、舒巴坦可能敏感外，对临床上常见的7类抗生素均不同程度耐药，PDR是MDR中的特殊类型。,什么是MDR

7、？,哪些细菌容易发生MDR？,American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416.,MRSA,非发酵菌产生MDR的主要诱因,Driscloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368.,抗生素滥用,碳青霉烯类抗生素是导致不动杆菌发生耐药的危险因素,巴西的一项病例对照研究分析了MDR不动杆菌的危险因素,结果发现1 ：发生MDR不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类,与非MDR不动杆菌感染患者具

8、有显著性差异(P0.001)另一项病例对照研究发现2：,1 Braz J Infect Dis. 2005 Aug;9(4):301-9.2 Clin Microbiol Infect. 2005 Jul;11(7):540-6.,Po-Ren Hsueh, et al. Emerg Infect Dis. 2002 Aug;8(8):827-32.,碳青霉烯类抗生素的过度使用使不动杆菌耐药率逐年增多,碳青霉烯类抗生素的过度使用同样也使铜绿假单胞菌耐药率逐年增高,Po-Ren Hsueh, et al. International Journal of Antimicrobial Agents

9、 2005;(26):463472.,年,非发酵菌产生发生MDR的主要机制,贾文祥，主编。医学微生物学，人名卫生出版社，2005年,1、产生钝化酶，破坏抗菌药物化学结构： ESBLs AmpC酶 非金属碳青酶烯酶 金属酶2、降低抗菌药物菌体内浓度： 孔蛋白缺失：抗菌药物难以进入菌体内 主动外排：抗菌药物被外排泵排出菌体外,TEM-1样酶,OXA-23,关注MDR机制之一：非发酵菌产酶,AmpC酶,1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 .35 37 39 株,PER-1,SHV样酶,碳青霉烯类耐药的不动杆菌分子流行病学及其泛耐药的分子机制。

10、协和医院 王辉 2006,AmpC酶属于内酰胺酶；TEM样酶/SHV型酶/PER-1属于ESBLs；OXA-23属于D类碳青霉烯酶,中国已经出现产OSA-23碳青酶烯酶的鲍曼不动杆菌,OXA-23,OXA-23,碳青霉烯类耐药的不动杆菌流行病学及其耐药的分子机制。 协和医院 王辉 2005年不动杆菌论坛讲稿。,关注MDR机制之二：非发酵菌孔蛋白缺失,外膜孔蛋白OprD2是亚胺培南进入铜绿假单胞菌的特异性通道OprD2缺失，是铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药的主要机制,钱小毛。中华医院感染学杂志，2006，16(3):249-251,关注MDR机制之三：非发酵菌外排泵过表达,应用抗生素治疗将诱导铜绿假

11、单胞菌外排泵过度表达，目前了解较为清楚的外排泵有四种，根据其蛋白组成命名如下：MexA-MexB-OprM MexC-MexD-OprJMexE-MexF-OprNMexX-MexY-OprM,Driscloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368.,外排泵可对多种抗生素起作用,Driscloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368.,如何应对MDR非发酵菌相关感染？如何遏制MDR非发酵菌蔓延趋势？,碳青霉烯类耐药的不动杆菌流行病学及其耐药的分子机制。 协和医院 王辉 2005年不动杆菌论坛讲稿。,合理选择抗感染药物是关键！,

12、舒普深，多重机制应对非发酵菌多重耐药,舒普深应对MDR非发酵菌机制之一：有效灭活-内酰胺酶,Levin A.S. et al. Clinical Microbiology and Infecious Diseases.2002,8:144-153.,1. 头孢哌酮/舒巴坦通过细胞外膜,2. 舒巴坦灭活b-内酰胺酶,3. 头孢哌酮与青霉素结合蛋白结合，发挥抗菌作用,头孢哌酮可快速通过铜绿假单胞菌外膜三种孔蛋白，因此具有更高通透性,Sachiko Satake, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990; 34: 685-690.,舒普深应

13、对MDR非发酵菌机制之二：快速通过孔蛋白,舒巴坦有效抑制铜绿假单胞菌外排泵,Nakae T, et al. Microbiol Immunol 2000;44(12):997-1001.,舒普深应对MDR非发酵菌机制之三：有效抑制外排,FASS RJ, et al. Antimicrobial agents and chemotherapy 1990; 34(11): 2256-2259.,舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性,舒普深应对MDR非发酵菌机制之四：两种组分协同作用,头孢哌酮联合舒巴坦 对61%的不动杆菌菌株表现出抗菌协同作用 对39%的不动杆菌菌株表现出抗菌相加作用,Jones RN

14、, et al. Journal of Clinical Microbiology 1987; 25(9):1725-1729.,*头孢哌酮/舒巴坦 0.5g/0.5g头孢哌酮/舒巴坦 25mg/kg/25mg/kg,舒普深应对MDR非发酵菌机制之五：在多种组织、体液中分布良好,舒普深，应对非发酵菌感染的明智之选,舒普深敏感应对非发酵菌1,1汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295. 2 上海市抗菌药物临床应用指导原则实施细则2007., 2007年最新发布的上海市抗菌药物临床应用指导原则实施细则指出，碳青霉烯类用于铜绿假单胞菌所致感染时，需注意在疗程中某些菌株可出

15、现耐药2。,体内试验证实舒普深治疗耐药铜绿假单胞菌感染疗效良好,存活率(%),时间(小时),PH Chandrasekar, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1993; 37(9): 1927-1930.,舒普深组,头孢哌酮组,对照组,舒普深与美满霉素联合治疗PDR不动杆菌感染疗效优于其他治疗1,1泛耐药鲍曼不动杆菌临床治疗初探。 协和医院 石岩 2006.2 American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416.3 Jay P Sanford.热病/桑福德抗微生物治疗指南.,总 结,非发酵菌分离率日趋增高非发酵菌发生MDR急需关注舒普深是应对MDR非发酵菌感染的明智之选,谢谢,