PPI的药学基础和临床应用进展课件.ppt

《PPI的药学基础和临床应用进展课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《PPI的药学基础和临床应用进展课件.ppt（60页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、PPI的药学基础和临床应用进展,2,主要内容,PPI简介PPI之间的药学差异PPI临床应用的差异,3,PPI的发展历程,1975,1988,1991,1994,1997,2000,2007,2008,2009,奥美拉唑,硫化甲基吡啶苯咪唑,兰索拉唑,泮托拉唑,雷贝拉唑,艾司奥美拉唑,瑞伐拉赞,艾普拉唑,右兰索拉唑,第一代PPI,第二代PPI,陈坚.上海医药.2013;34(21):3-7Shin JM,et al.Curr Gastroenterol Rep. 2008;10(6) 528534,4,第一代与第二代PPI的差异,陈坚.上海医药.2013;34(21):3-7Hrelja N,

2、Zerem E. Med Arh, 2011, 65(1):52-55.,与第一代相比，第二代PPI：临床抑酸效果更好；抑酸作用起效快；昼、夜均可维持较高的抑酸水平，防止NAB；疗效确切、个体差异小；与其他药物间的相互影响少；不良反应少。,几种常见质子泵抑制剂均为弱碱性苯并咪唑类化合物,5,PPI的作用机制,PPI多为脂溶性弱碱性，吸收入血后进入壁细胞分泌小管、小管泡腔中酸性环境后与H+结合失去膜通透性，造成局部浓集，称为“酸捕获(酸积聚)”H+结合PPI需在酸作用下进一步形成活性产物发挥抑制质子泵作用，称为“酸活化”其活化产物一般为活性次磺酸和次磺酰胺，与H+KATP酶巯基偶联形成一个不可逆

3、共价二硫键，阻断酶H+K转运机制抑制胃酸分泌,酸捕获(酸积聚)和酸活化都需在酸性环境（H+）中完成，与PPI内在特性-酸解离常数(pKa)密切相关,陈敏，等.江苏医药.2012;38(5):580-582Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.,6,PPI的临床应用范围,消化性溃疡胃食管反流病急性胃黏膜病变（包括应激性溃疡、急性糜烂出血性胃炎等）Zollinger-Ellison综合征非静脉曲张性上消化道出血与抗菌药物等联用根除HpNSAIDs或GC相关胃十二指肠粘膜损伤医源性或理化因素导致的上消化道粘膜损伤

4、慢性非萎缩性或萎缩性胃炎伴糜烂功能性消化不良,中华医学会老年医学分会. 中华老年医学杂志, 2015;34(10):1045-1052,7,主要内容,PPI简介PPI之间的药学差异PPI临床应用的差异,8,PPI之间的药学差异,结构/构型,酸解离pKa,代谢途径,个体差异,9,对PPIs的化学结构进行修饰，可改变其抑制胃酸的功能,Shin JM,et al.Curr Gastroenterol Rep. 2008;10(6): 528534蒋君好,等.四川大学学报（自然科学版）.2013;50(1):125-130,奥美拉唑,兰索拉唑,泮托拉唑,艾司奥美拉唑,雷贝拉唑,抑制H+K+-ATP酶的

5、药物必须具有3个结构部分：吡啶环、SO基和苯并咪唑环通过对吡啶环或苯并咪唑环进行不同的修饰而增强其抑制胃酸的功能,10,PPI的优势构型和劣势构型,临床上最初用的PPI 为含2种异构体的消旋体混合物消旋体化合物摄人体内后，体内药物代谢酶和受体可对其中一种异构体有特殊作用2 种成分的异构体在药代动力学与药效学上可能完全不同药理学上将活性较强者称为优势构型，另一者则被称为劣势构型,笪红远,等.中国临床药理学杂志.2014;30(8):742-744,11,PPI光学异构体优势,手性药物研究技术使得PPI 通过开发光学异构体，优化药代动力学特点，带来抑酸效果、药物相互作用、个体差异等方面的优势。,笪

6、红远,等.中国临床药理学杂志.2014;30(8):742-744,12,艾司奥美拉唑是全球首个光学异构体PPI,艾司奥美拉唑是奥美拉唑的S-旋光异构体（即左旋奥美拉唑）与奥美拉唑相比，艾司奥美拉唑肝首过消除低、内在清除慢、血药浓度和生物利用度更高使胃内pH 升高持续时间更长，抑酸作用更强、更持久代谢途径不同，个体差异及药物相互作用小,笪红远,等.中国临床药理学杂志.2014;30(8):742-744,13,PPI之间的药学差异,结构/构型,酸解离pKa,代谢途径,个体差异,14,Ka对PPI的影响(1),PPIs 活化的速率取决于其分子中吡啶环的亲核性和苯并咪唑环C2 的亲电性，即吡啶环和

7、苯并咪唑环的酸解离常数( pKa1和pKa2),张培培,等.药学进展.2011;35(11):487-495Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28,苯并咪唑环的pKa2越大，其N越易质子化，其C2进攻亲核性吡啶环N能力越强，则PPIs 转化为活性物质的速率越快，起效也就越快,吡啶环的pKa1越大，其在相同酸性环境下越容易被质子化，质子化的PPIs 因膜不通透性而大量聚集于分泌小管膜内侧，从而较快达到药物有效治疗浓度,15,Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006;

8、 23 (Suppl. 2), 28.,Ka对PPI的影响(2),PPI 酸活化过快（pKa2值大），会快速与位于质子泵内腔前庭的cys813 结合发挥作用，而阻止了PPI进一步与位于ATPase深部的cys822位进行结合还原性物质如：谷胱甘肽可以逆转cys813的结合，而难以对cys822发挥作用,16,PPI的酸解离常数和结合位点,Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28Roche VF. Am J Pharm Educ. 2006;70(5):101.,与其他PPI相比，艾司奥美拉唑pKa2值最大，起效

9、最快,17,艾司奥美拉唑针剂起效更快用药1小时即能达到pH4,艾司奥美拉唑针剂快速起效，用药后第1天，1小时即能达到pH4,Wilder-Smith CH, et al. Aliment Pharmacol Ther. 20:10991104,一项单中心、随机、开放标签交叉研究，纳入25例幽门螺旋杆菌阴性的健康成人受试者，随机使用艾司奥美拉唑针剂或泮托拉唑针剂每天静脉滴注40mg，给药5天，分析第1天和第5天24小时胃液PH,18,PPI之间的药学差异,结构/构型,酸解离pKa,代谢途径,个体差异,19,PPI主要通过CYP2C19 和CYP3A4 代谢,Sugimoto M, et Clin

10、ical and Experimental Gastroenterology.2012:5:4959,不同PPI与同功酶亲和力不同，参与代谢的CYP2C19 和CYP3A4 的比例及其代谢途径也不尽相同,粗箭头表示在占主要部分, 细箭头表示占次要部分,代谢,艾司奥美拉唑通过CYP3A4代谢比例增加,20,艾司奥美拉唑经CYP3A4 代谢的比例明显高于R-奥美拉唑,Abel A, et al. Stereoselective metabolism of omeprazole by human cytochrome P450 enzymes. Drug Metab Dispos. 2000;28(

11、8):966-72.,艾司奥美拉唑被CYP3A4 代谢的比例明显大于奥美拉唑, 因此, 受CYP2C19 的基因多态性的影响大大减少。,代谢,21,艾司奥美拉唑经CYP3A4代谢的比例在PPI中最高，减少对CYP2C19的依赖,朱朱,等.药物不良反应.2005;2:81-90,代谢,22,代谢途径的改变导致导致药代动力学参数的改变, 从而影响临床疗效,Abel A, et al. Drug Metab Dispos. 2000;28(8):966-72.,独特的代谢特征,内在清除率,CYP3A4途径代谢CYP2C19途径代谢,抑酸作用更强,血药峰浓度,维持时间,药时曲线下面积（AUC）,个体间

12、差异,抑酸疗效个体间差异更小,代谢,23,PPI之间的药学差异,结构/构型,酸解离pKa,代谢途径,个体差异,24,CYP2C19多态性对PPI的影响,与CYP2C19快代谢(Ems)人群相比，慢代谢人群(PMs)的清除率降低、消除半衰期延长、Cmax、AUC增加CYP2C19多态性对5种PPI的影响大小排序为：奥美拉唑泮托拉唑兰索拉唑艾司奥美拉唑雷贝拉唑,个体差异,朱朱,等.药物不良反应.2005;2:81-90,25,CYP2C19多态性显著影响奥美拉唑的药代动力学,Wang YQ, et al. Eur J Clin Pharmacol (2010) 66:563569,PM人群AUC增

13、加,PM人群Cmax增加,PM人群半衰期减少,PM人群清除率降低,26,CYP2C19基因多态性在一定程度上影响雷贝拉唑的药代动力学,*P0.05 vs homEM. #P0.05 vs hetEMhomEM:纯合子强代谢; hetEM:杂合子强代谢; PM:弱代谢,HU YM, et al. Acta Pharmacologica Sinica 2005 Mar; 26 (3): 384388,27,CYP2C19基因多态性对艾司奥美拉唑影响小,艾司奥美拉唑静脉滴注或推注中国人群研究结果显示：Homo-EM、heteroEM和PM人群AUC略有差异，但并不影响血药浓度曲线heteroEM和P

14、M人群胃内pH略高于Homo-EM人群CYP2C19基因多态性并未对艾司奥美拉唑的药代动力学和抑酸作用产生明显差异,Yang H, et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 28 (2013) 18231828,28,12例患者分别给予20 mg艾司奥美拉唑或奥美拉唑后的AUC个体差异,Andersson T,Weidolf L.Clin Drug Invest.2008;28(5):263-79,艾司奥美拉唑个体差异更小,代谢,主要内容,PPI简介PPI之间的药学差异PPI临床应用的差异,30,PPI临床应用的差异,抑酸强度,溶媒稳定

15、性,药物相互作用,抑酸持续时间,NAB,31,艾司奥美拉唑与血清白蛋白结合能力更强，可更好的发挥抑酸作用,结合常数KA,结合常数KA,奥美拉唑和艾司奥美拉唑在不同温度、不同pH值下与BSA的结合常数KA,298K 104Ksv / ( L mol - 1 ),310K 104Ksv/( L mol- 1),艾司奥美拉唑与血清白蛋白的结合常数KA 在各pH条件下都要大于奥美拉唑,杨慧,等.光谱实验室.2008;25(8):284-289,艾司奥美拉唑的结构特点更便于与BSA的结合，更强的结合能力使得BSA能更充分地发挥其血药调节能力，更加持久的保持稳定的血药浓度，达到更好的治疗效果,32,艾司奥

16、美拉唑针剂抑酸能力更强，优于奥美拉唑,李 洁,等.食品与药品.2012;14(7):281-282,24名健康志愿者随机分为2个实验组，随机，开放，双向交叉试验，艾司奥美拉唑针剂40 mg或奥美拉唑针剂40 mg于30 min内静脉滴注完毕,与奥美拉唑相比，艾司奥美拉唑针剂40mg静脉滴注可显著减少胃酸分泌量,*,*,#,*P0.01; #P0.001,每小时胃酸分泌量(mmol),基础分泌,胃泌素刺激后,33,艾司奥美拉唑提升胃内PH效果更好,Julia Kirchheiner, et al. Eur J Clin Pharmacol (2009) 65:1931,57项研究荟萃分析,34,

17、艾司奥美拉唑的抑酸作用呈剂量依赖性,T. ANDERSSON, et al. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 15631569.,35,PPI临床应用的差异,抑酸强度,溶媒稳定性,药物相互作用,抑酸持续时间,NAB,36,临床治疗最佳抑酸作用：除抑酸强度外抑酸持续时间非常重要,不同疾病的治疗最佳抑酸水平和时限有差异,李瑜元.中华消化杂志.2001;21(11):645-646,37,艾司奥美拉唑胃内PH4.0 的时间最长,Miner P,et al. Am J Gastroenterol 2003;98:2616,38,艾司奥美拉唑治疗后胃内PH4.0持续12

18、h的患者最多,Miner P,et al. Am J Gastroenterol 2003;98:2616,39,PPI临床应用的差异,抑酸强度,溶媒稳定性,药物相互作用,抑酸持续时间,NAB,40,PPI治疗的夜间酸突破（NAB）,凌晨1点-4点,Philip O. Katz, Robert S. Dudnick. Current Treatment Options in Gastroenterology 2008, 11:2934,PPI的半衰期较短夜间迷走神经兴奋性增高，胃酸分泌增多PPI只作用于活化质子泵，夜间活化质子泵数量少,发生机制,41,活化泵：决定PPI抑酸作用的关键,质子泵分

19、为“ 活性泵” 和“静息泵”，分别存在于分泌小管腔内壁细胞膜上或胃壁细胞浆内，两者依据胃壁细胞的活性状态相互循环转化PPI 仅对活性泵有作用而对静息泵无作用，其抑酸作用取决于作用底物活性泵的数量,张石革.中国执业药师.2015;12(7):31-37Horn J. Clin Ther,2000;22(3):266-280,42,夜间活性泵数量减少是NAB发生原因之一,白 天：,进餐刺激胃壁细胞处于活性状态时，大部分静息泵转变为活性泵发挥泌酸功能，并使活性泵数量增多,夜间,夜间睡眠时缺少食物的刺激，激活的质子泵少，故质子泵夜间抑酸效果差夜间质子泵处于大量更新阶段，活化泵少,Horn J. Cli

20、n Ther,2000;22(3):266-280,43,PPI分次给药增加PPI捕获活性泵的几率,若大剂量时宜分2次（早、晚餐）给药，机制在于：分次给药可以增加PPI 捕获活性泵的几率单剂量PPI 已能达到所期望的胃内pH，增加剂量则只对胃内升高效果显著，但并非延长作用持续时间，不及增加给药次数1 日3餐有至少3 次活化泵的机遇， 可使PPI 有更多的作用底物,张石革.中国执业药师.2015;12(7):31-37,44,艾司奥美拉唑20mg，一日2次可显著减少NAB发生,J. HAMMER 19: 11051110.,45,PPI临床应用的差异,抑酸强度,溶媒稳定性,药物相互作用,抑酸持续

21、时间,NAB,46,奥美拉唑与溶媒配伍的稳定性,注射用奥美拉唑钠不能与葡萄糖酸钙和硫酸镁配伍在4 种常用输液中于4 h内可保持稳定,奥美拉唑在钾、镁、钙离子溶液中的稳定性(含量)测定结果,奥美拉唑射用水及常用输液中的含量测定结果,奥美拉唑射在常用输液中的颜色变化及含量测定结果,高玲,等.中国医院药学杂志.2008;28(19):1722-1724李军,等.中国医院药学杂志.2005;25(8):775-776,47,泮托拉唑钠与溶媒配伍的稳定性,泮托拉唑钠加入到专用溶媒、5% GS及0.9% NaCl后其溶液稳定性有一定的差异，在专用溶媒中注射用泮托拉唑钠溶液稳定性更好,王建花,等.临床合理用

22、药.2010年;3(10):76-77,48,兰索拉唑与溶媒配伍的稳定性,在室温条件下, 注射用兰索拉哇与住9% 氯化钠溶液配伍后，6h内颜色无变化，pH 值可维持在较高的水平，含量 9.3% 高于其他配伍溶液，有关物质在1% 以下低于其他配伍溶液,夏金云,等.中国医药指南.2013;11(15):424-426,49,艾司奥美拉唑与溶媒配伍的稳定性,艾司奥美拉唑除不宜与果糖配伍，可与0.9%氯化钠注射液、木糖醇注射液配伍，若与10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化钠注射液配伍，应分别在12，8，6 h 内滴注完,艾司奥美拉唑与6种输液配伍后颜色变化,艾司奥美拉唑与6种输液配伍后

23、pH 变化,艾司奥美拉唑与6种输液配伍后含量变化,林淑瑜,等.医药导报.2012;31(9):1210-1213,50,艾司奥美拉唑与常见溶媒配伍在不同温度下稳定性良好,Kupiec TC, et al. Ann Pharmacother 2008;42:1247-51.,51,PPI与钠钾镁钙葡葡糖注射液的配伍,306 种注射剂临床配伍应用检索表1和药物说明书2均无钠钾镁钙葡葡糖注射液与PPI之间存在配伍禁忌的记载有极少文献报道PPI与钠钾镁钙葡萄糖注射液配伍出现变色,1.宗希乙. 306 种注射剂临床配伍应用检索表.中国医药科技出版社.1997 2.钠钾镁钙葡葡糖注射液产品说明书 3.蒋

24、丹,等.中国保健营养.2013;7:7764.万淑琴，等.临床军医杂志.2013;41(8):839 5.刘光娣,等.华西医学.2015;30(3):559,同时使用钠钾镁钙葡葡糖注射液与PPI时，应在PPI静脉滴注完成后，用生理盐水或5% 葡萄糖注射液充分冲管；或在两组液体之间间隔一组无配伍禁忌的液体,52,PPI在溶媒配伍稳定性方面表现出差异的原因需要进一步研究。,53,PPI临床应用的差异,抑酸强度,溶媒稳定性,药物相互作用,抑酸持续时间,NAB,54,艾司奥美拉唑对CYP2C19的抑制作用较弱,Li XQ, et al. Drug Metab Dispos. 2004;32(8):82

25、1-7.,PPIs对人CYP2C19的Ki值(M),Ki(M)：表观抑制常数，即酶-抑制剂复合物的离解常数，表示的是抑制剂与酶的亲合性，数值越大表示对酶的抑制作用越小，药物相互作用潜在可能性越小；雷贝拉唑硫醚为雷贝拉唑非酶途径代谢的产物,一项体外研究，比较PPIs对人类肝脏微粒体(HLM)中CYP2C19及重组CYP2C19(rCYP2C19)的抑制作用,PPIs对人CYP2C19的Ki值,55,PPI药物间相互作用的影响,朱朱,等.药物不良反应.2005;2:81-90,56,PPI对氯吡格雷药代动力学的影响,PPI对氯吡格雷药代动力学的影响大小依次为：奥美拉唑艾司奥美拉唑兰索拉唑右兰索拉唑

26、,Frelinger AL, et al. J Am Coll Cardiol.2012;59:130411,Clop：氯吡格雷;OPZ:奥美拉唑;EPZ:艾司奥美拉唑;LPA:兰索拉唑;DPZ:右兰索拉唑,57,艾司奥美拉唑与氯吡格雷+阿司匹林联用不影响血小板聚集率,Hokimoto S, et al. Thromb Res. 2015 Jun;135(6):1081-6,EM:强代谢; IM:中等代谢; PM:弱代谢,58,不同PPI的对比,P.B K-Pradhan The Annals of Pharmacotherapy 2002 April, Vol. 36,药物说明书 Miner P,et al. Am J Gastroenterol 2006;101:404 Miner P,et al. .Am J Gastroenterol 2003;98:2616,总 结,PPI历经两代的发展，结构上不断优化，并在抑酸作用、持续时间、个体差异等方面获得了很大的进步；不同的PPI的药学区别主要体现构型、解离、代谢、个体差异方面，从而影响起来临床疗效和安全性方面的表现；艾司奥美拉唑作为首个光学异构体PPI，在代谢、抑酸强度和持续时间、药物相互作用等方面具有独特优势。,60,谢谢聆听！,