生物技术制药概述课件.ppt

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1、内容提要,生物技术制药（Biotechnological Pharmaceutics）是不断引进现代生物化学、分子生物学、细胞生物学、微生物学和制剂学及现代基因工程等多学科先进技术而形成与发展起来的实用制药技术。主要内容：包括现代生物制药技术的基础理论和基本技术。对不同来源的药物资源或原料（包括动物、 植物、微生物和海洋生物），从化学结构或组分、性质、操作技术、技术路线、工艺过程等进行论述。,目的和要求,通过本课程的学习进一步了解和掌握现代生物技术制药的基本知识，掌握常规生物制药的基本技术路线和工艺过程。把学习的生物化学、分子生物学、细胞生物学、基因工程、蛋白质工程等现代生物技术和基本理论与动

2、、植物资源的利用相结合，使理论学习与实践应用相结合。使同学们能够在生物资源利用和药物研制与开发方面有一个较全面的知识背景和技术技能。 本课程要求尽可能的利用一切途径学习和了解生物技术制药的基本知识，了解生物药用资源的知识背景，把生物资源的科学利用与药物研制紧密结合，培养发明创造能力。,考试和考查本课程的考核分为考试和课堂考核两部分： 考试成绩占70% + 课堂考核30% = 100%计划学时数60 学时（理论） + 8 学时（实验）+4学时（考试）教材生物制药工艺学（第2版）. 陈电容 朱照静主编. 人民卫生出版社. 2013. 8,生物制药技术,以生命科学为基础，利用生物体（或生物组织、细胞

3、及其组分）的特性和功能，设计构建具有预期性状的新物种或新品系，并与工程相结合，利用这样的新物种（品系）进行加工生产，为社会提供商品和服务的一个综合性技术体系。内容包括：基因、细胞、酶、发酵、生化、蛋白质、抗体、糖链工程和海洋生物技术。相关学科：生物学（微生物学、分子生物学、遗传学）化学（生物化学、无机、有机、分析、物理化学）工程学（化学工程、电子工程）医学、药学、农学。,About Biotechnology,生物技术（Biotechnology）也叫做生物工程（ Bioengineering）是当代新技术革命主要领域之一，它的兴起是由于70 年代中期基因工程的出现，到目前已在各国迅猛发展，不

4、仅提供了不少新的产业，并对人类社会所面临的许多问题起着重要作用。生物技术既是新兴领域，19 世纪以来发展迅速，又有着悠久的历史，公元前几千年，人们就开始酿酒和制醋。世界新技术革命的主角之一, 生物技术与信息技术，新材料, 新能源一起已成为新产业革命四大支柱之一阳光技术，朝阳产业，黄金工程，倍受世界各国重视21世纪是生物生命世纪，生物技术将成为21世纪高技术革命的核心内容,About Biotechnology,基因工程细胞工程酶工程发酵工程抗体工程,-核心-基础-条件-手段-实例,动物细胞工程植物细胞工程,生物技术制药就是通过以上工程方法的高科技新兴产业,随着生物科学的发展，又衍生出第二代、第

5、三代的蛋白质工程、海洋生物技术等。就产业来说，它涉及制药工业、化学工业、食品工业、环境保护、农作物育种与病虫害防治、能源开发等。,学科内容,生物技术的应用,生物技术的成果广泛应用于医药、农业、食品、能源和环保等领域。值得提出的是，生物技术在医药行业得到了巨大的发展，上20世纪80年代以来，欧、美、日在开发生物技术药物方面居世界领先地位，大部分都是重组蛋白质药物和重组DNA药物。,生物技术的应用,医药1977 年出现第一个重组的生长激素抑制因子后，美国成立了第一家遗传工程公司 Genetech，进行小牛和小猪的生长激素的开发研究，与其他公司合作开发了干扰素，从此以后出现许多生物技术公司，1981

6、 年第一个诊断用单克隆抗体首先在美国上市。1982年：第一个基因工程技术生产的人胰岛素投放市场，第一个基因工程疫苗正式上市。1986年：第一个抗T细胞分化抗原OKT3单抗上市。利用基因治疗人类疾病的技术取得了突破性进展，原来用于治疗单基因缺陷的遗传病的治疗技术，现在已快速扩展到癌症、爱滋病、乙型肝炎、心血管病。此外，诊断试剂、酶试剂、动植物医药产品、核酸类药物也取得了很大进展。,生物技术的应用,农业转基因动植物的新品种，大幅度提高产量和质量。食品氨基酸（天冬氨酸、半胱氨酸），有机酸（苹果酸、酒石酸），做食品添加剂，香料，葡萄糖，果糖，淀粉酶。工业农药、香料、饲料、工业酶、有机酶、皮革工业脱毛软

7、化、丝绸脱胶、加酶洗衣粉。环境净化利用微生物或酶处理废物和废水。能源微生物发酵产甲烷沼气、生物柴油,目前，美国的生物技术公司大部分集中在医药保健品领域中，而欧洲生物技术公司最主要的技术领域是生物药物的传递研究，其次是肽类、天然产品、人工合成小分子的研究，再其次是疫苗、重组DNA等的研究。大多生物技术公司的产品销售额中的产业收益均在10%以上。全球领先的12大生物科技国家分别为美国、加拿大、德国、英国、法国、澳大利亚、瑞典、以色列、瑞士、芬兰、荷兰及丹麦。而亚太地区生物科技公司数目以澳大利亚的198 家业者居首，台湾地区有50家厂商，印度则有38家厂商，新西兰拥有30 家业者，新加坡有21家厂商

8、，泰国则有 4家业者。,生物技术发展简史,生物技术是人类对生物资源（微生物、动植物）的利用、改造并为人类服务的技术，它的发展已有几千年的历史，将其发展过程按技术特征可分为三个阶段1、传统生物技术阶段2、近代生物技术阶段3、现代生物技术阶段,1、传统生物技术阶段,从公元前几千年，直到20 世纪30 年代，主要是酿造技术，当时人们只知道酿造技术，但不知道这些技术的内在原因，1680 年出现了显微镜，人们才知道有微生物的存在，1857 年用实验方法证明了酒精发酵与酵母菌有关，并最终确定为酶，到此才揭开了发酵现象的奥秘。该阶段的产品：乳酸、酒精、丙酮、丁醇、柠檬酸、淀粉酶。该阶段生产的特点：过程简单，

9、大多数属于兼气发酵或表面培养，生产设备要求不高，产品化学结构简单，属于初级代谢产物。,2、近代生物技术阶段,20 世纪40 年代，第二次世界大战的爆发，急需疗效好、毒副作用小的抗细菌感染药物，出现了青霉素，产量低，产品价格昂贵，随着发酵新技术的出现，又相继发现了链霉素、红霉素、金霉素等药物。1928年，英国Fleming发现青霉菌的效能；1940年，Florey及Chain等提取青霉素；1941年，美英合作开发得到青霉素；微生物发酵技术的发展与抗生素的发展息息相关，其促进了抗生素工业的发展，可以说其为近代生物技术的基础技术。,2、近代生物技术阶段,该阶段的主要产品：医药业的抗生素、维生素、甾体

10、、氨基酸；食品工业的工业酶制剂、食用氨基酸、酵母、啤酒；化工业的酒精、丙酮、丁醇、沼气；农林业的农药；环境保护业的生物治理污染。该阶段生物技术的特点：（1）、产品类型多，初级（氨基酸、酶、有机酸）；次级（抗生素）；生物转化（甾体）。（2）、生物技术要求高，纯种、无菌、通气、产品质量要求也高。（3）、生产设备规模大，发酵罐500 m3-2000 m3。（4）、技术发展速度快。最突出的例子是青霉素发酵菌种的发酵，初期的200 单位每毫升，目前8 万单位每毫升；化学工程的学者参与到发酵过程的研究，20世纪40年代，形成了生物学科与化工学科交叉的新兴学科-生化工程。,3、现代生物技术,现代生物技术的标

11、志性工作是1953年Watson和英国的Crick共同提出的生命基本物质DNA的双螺旋结构模型，揭开了生命科学划时代的一页。相继出现了一系列新发现和新进展，遗传中心法则，破译遗传密码，基因重组，单克隆抗体，DNA测序等；表1-1列举1953年以来现代生物技术的主要发现和进展。,DNA重组,1973年Boyer和Cohen首次在实验室实现了基因转移，为基因工程开启了通向现实的大门。为组建按自己意愿设计出来的新生命体提供了可能。,单克隆抗体,1975年，英国的Milstein和Kohler发明了杂交瘤技术：来自脾脏的beta-淋巴细胞与骨髓瘤细胞进行原生质体融合技术得到单克隆抗体(McAb)。 M

12、cAb具有高度均一性、特异性及来源稳定、可大量生产等特点，单抗用作医疗上的临床诊断试剂或生化治疗剂，成为一大类现代生物技术产品。原生质体融合技术可用于分类学中亲缘关系较远的生物体之间的杂交，对农作物品种和牲畜品种的改良具有巨大潜力，也适用于工业微生物的性能改良。为解决鼠源性McAb的抗原性（过敏反应和失去效果）-人源性McAb，发展了抗体工程学科，现在将淋巴细胞杂交瘤技术产生的McAb称为第二代抗体，基因工程抗体称为第三代抗体（嵌合抗体、改形抗体、小分子抗体及完全人源化抗体等）,动植物细胞大规模培养生产病毒疫苗、干扰素、单克隆抗体等有重要价值的生物药物。同时，基因工程推动了动物细胞培养技术的发

13、展，用动物细胞培养技术来生产含糖链的多肽类生物活性物质，也是新药开发的热门领域。植物细胞培养：据估计，已经从大约400种植物中取得了组织和细胞培养物，从中分离出600种代谢产物，为应用细胞培养技术工业化生产代谢产物奠定了基础。据不完全统计，约有40%的药物来源于植物，所以，利用现代生物技术研究和开发植物来源的药物是当今研究热点之一，如人参、三七、紫草、红豆杉等的细胞培养。,酶的固定化技术1953年，人们提出了酶的固定化技术。应用于临床诊断和治疗，生物传感器等。发酵技术的改进：新技术、新型发酵设备和控制装置如高密度发酵、动植物细胞培养的新型发酵罐和自动控制装置等。,3、现代生物技术,该阶段产品种

14、类很多，胰岛素、干扰素、生长激素等。该阶段生物技术的内容包括：（1）、重组DNA 技术及其它转基因技术；（2）、细胞和原生质体融合技术；（3）、酶或细胞的固定化技术；（4）、植物脱毒和快速繁殖技术；（5）、动物细胞大量培养技术；（6）、动物胚胎工程技术；（7）、现代发酵技术（高密度发酵、连续发酵、新型发酵技术）；（8）、现代生物反应工程和分离工程技术；（9）、蛋白质工程技术；（10）、海洋生物技术。现代生物技术发展趋势p4。,近半个世纪生物技术发展的10大里程碑,1953年 Watson 与 Crick 发现了 DNA 的双螺旋结构1956年 Kornberg 发现了 DNA 聚合酶1966年

15、 破译了氨基酸三联密码子 1970年 发现了核酸限制性内切酶1975年 研制出了第一个单克隆抗体,1982年 FDA 批准了第一个基因工程药物-重组人胰岛素1983年 Mullis 发明了聚合酶链式反应 (PCR) 技术1990年 人类基因组(Human Genome Project)计划启动1997年 克隆羊多利诞生 2003年 人类基因组测序完成,近半个世纪生物技术发展的10大里程碑,生物技术在制药中的应用,(1) 基因工程制药(2) 细胞工程制药 (3) 酶工程制药 (4) 发酵工程制药,基因工程制药,基因工程制药是指利用重组DNA技术生产蛋白质或多肽类药物。这些药物常是一些人体内的活性

16、因子，如干扰素、胰岛素白细胞介素2、EPO等。主要研究相应基因的鉴定、克隆、基因载体的构建与导入、目的产物的表达及分离纯化等问题。现在正兴起的基因治疗是这一技术的一个新领域。 1989年，我国批准了第一个在我国生产的基因工程药物重组人干扰素 1b，标志着我国生产的基因工程药物实现了零的突破。重组人干扰素1b 是世界上第一个采用中国人基因克隆和表达的基因工程药物，也是我国自主研制成功的拥有自主知识产权的基因工程一类新药。,资料：重组人干扰素1b,重组-1b干扰素是采用中国人基因克隆和表达的基因工程产品，是DNA重组技术生产的高纯度水溶性蛋白，为一类新药。本品于21世纪80年代末由中国预防医学科学

17、院病毒研究所与上海生物制品所共同研发成功，1995年上海生物制品所的冻干粉针剂获得卫药准字号批文，商品名干扰灵，是我国第一个实现产业化的治疗用基因工程产品。经长期大量临床研究证明，重组-1b干扰素治疗慢性乙肝、丙肝病毒感染及毛细胞白血病疗效肯定，而且被作为抗癌化疗的辅助用药，在支援疗法中均显示出较好效果，是目前干扰素中副反应相对较低的药品。1996年深圳科兴生物成功开发了重组-1b于扰素注射液、冻干粉针剂，商品名赛若金，尔后，北京三元基因工程开发的产品获准上市，商品名运德素。目前，这三家已成为我国生产重组-1b干扰素主要的三大厂商。 从2002年国内重点城市样本医院干扰素市场看，国产重组-1b

18、干扰素的疗效已逐渐被医生和患者认可，其中赛若金占据了21.2%的份额，在南方地区竞争优势更为明显，近两年国产干扰素的市场占有率已明显超过了进口产品。,基因工程制药,利用基因工程技术生产有应用价值的药物是当今医药发展的一个重要方向。生产药物有两个不同途径：用克隆的基因表达生产有用的肽类和蛋白质药物或疫苗利用基因工程技术改造传统的制药工业。,基因工程技术在医药工业中的应用,基因工程药物品种的开发基因工程疫苗基因工程抗体基因诊断与基因治疗建立新药的筛选模型改良菌种，产生新的微生物药物改进药物生产工艺利用转基因动植物生产蛋白质类药物,细胞工程制药,细胞工程制药是利用动、植物细胞培养生产药物的技术。利用

19、动物细胞培养可生产人类生理活性因子、疫苗、单克隆抗体等产品；利用植物细 胞培养可大量生产经济价值较高的植物有效成分，也可生产人活性因子、疫苗等重组DNA产品。现今重组DNA技术已用来构建能高效生产药物的动、植物细胞株系或构建能产生原植物中没有的新结构化合物的植物细胞系。 主要研究动、植物细胞高产株系的筛选、培养条件的优化以及产物的分离纯化等问题。,DNA分子双螺旋结构的发现奠定了细胞培养和细胞融合技术的理论基础。通过细胞融合技术发展起来的单克隆抗体技术取得了重大成就，被誉为免疫学中的革命。细胞培养技术也是基因工程中利用转基因动植物生产蛋白质类药物的基础技术之一。细胞工程主要应用在三个方面单克隆

20、抗体动物细胞培养植物细胞培养生产次生代谢产物。,单克隆抗体技术,将能在体外无限繁殖的恶性肿瘤细胞与能产生单一抗体的B淋巴细胞融合，使融合细胞具有两种亲本的细胞特性技术。抗病毒单抗用于临床诊断流感病毒类型狂犬病治疗肿瘤诊断和治疗：单抗与药物制成“生物导弹”，定位杀灭肿瘤细胞，避免或减少对正常细胞的伤害，大大减少抗癌药物的不良反应。,动物细胞培养：进行病毒抗原的制备和疫苗的生产，如制备带状疱疹、水痘、传染性肝炎的疫苗等植物细胞培养生产次生代谢产物：特殊设计的发酵罐，条件的优化，可获得有价值的药物；可能产生自然界不存在的新的药物；可利用固定化植物细胞转化廉价的底物成为高价值的药物。,酶工程制药,酶工

21、程制药是将酶或活细胞固定化后用于药品生产的技术。它除了能全程合成药物分子外，还能用于药物的转化，如我国成功地利用微生物两步转化法生产维生素C。 它主要研究酶的来源、酶(或细胞)固定化、酶反应器及相应操作条件等。酶工程生产药物具有生产工艺结构紧凑、目的产物产量高，产物回收容易，可重复生产等优点。酶工程作为发酵工程的替代者，其应用具有广阔的前景。,发酵工程制药,发酵工程制药是指利用微生物代谢过程生产药物的技术。此类药物有抗生素、维生素、氨基酸、核酸有关物质、有机酸、辅酶、酶抑制剂、激素、免疫调节物质以及其他生理活性物质。 主要研究微生物菌种筛选和改良、发酵工艺的研究、产品后处理即分离纯化等问题。当

22、今重组DNA技术在微生物菌种改良中起着越来越重要的作用。,发酵工程在原有发酵技术的基础上采用新技术使工艺水平大大提高。工艺改进：依赖于计算机理论及技术的发展新药研制：取决于医学研究中对疾病机制的深入了解菌种改造：利用基因工程技术糅合其他学科的理论和新技术，发展成如今的一项高新技术。,从神农尝百草到药物的分子设计,1、药物： 药物是人类为了生存与疾病做斗争的一种武器，是人类文明史的一个重要组成部分。药物的发现是从尝试各种食物时遇到毒性反应而加以利用或寻找解毒之物而开始的。2、药物的发展简史 本草学（古代） 实验药物学（19世纪） 分子药物学（近20年） 古代药物学的随机性和偶然性，人体直接观察有

23、机化学的发展，进行成分分析到动物病理模型分子生物学和分子药理学到针对靶分子的分子药物设计。,从神农尝百草到药物的分子设计,3. 传统药物学 （1）生药学： 天然药的来源、形态、组织特征和化学成分，以及鉴定 （2）药物化学： 化学药物的制备原理、方法，结构与药理作用。,生物技术药物的分类,生物技术制药则是采用现代生物技术人为地创造一些条件，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的医药品。生物技术药物是重组产品概念在医药领域的扩大应用，并与天然生化药物、微生物药物、海洋药物和生物制品一起归为生物药物。,生物药物和生物技术药物,1. 生物药物 指包括生物制品在内的生物体的初级和次级代谢产物或生物体的某

24、一组成部分，甚至整个生物体用作诊断和治疗的医药品。 2. 生化药物 运用生物化学研究方法，将生物体中起重要生理生化作用的各种基本物质经过提取、分离、纯化等手段制造出的药物；或者将上述这些已知药物加以结构改造或人工合成创造出的自然界没有的新药物。主要有氨基酸、多肽蛋白类、核酸类、多糖、脂、细胞生长调节因子等。,生物药物和生物技术药物,3. 生物技术药物 采用 DNA 重组技术、单克隆抗体技术或其它生物新技术研制的蛋白质、治疗性抗体或核酸类药物。 4. 生物制品 指以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织作为起始原料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备，并以生物学技术和分析技术控制中间产物和 成品质量制

25、成的生物活性制剂。包括：疫（菌）苗、毒素、类毒素、免疫血清、血液制品、免疫球蛋白、抗原、变态反应原、细胞因子、激素、酶及辅酶、McAb、DNA重组产品、体外免疫试剂等。简单来说生物制品是指用细菌疫苗制成的供预防、治疗和诊断特定传染病的药品。,生物药品,生物药品是以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织为起始材料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备并以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品质量制成的生物活化制剂，包括菌苗、疫苗、毒素、类毒素、血清、血液制品、免疫制剂、细胞因子、抗原、单克隆抗体及基因工 程产品（DNA重组产品、体外诊断试剂）等。,生物制药产品,现代生物药物四种类型,应用DNA重组技术制

26、造的基因重组多肽、蛋白质类治疗剂基因药物，如基因治疗剂、基因疫苗、反义药物和核酶等来自动植物和微生物的天然生物药物合成与部分合成的生物药物,生物药物按功能用途分为三类,治疗药物其独特的生理调节作用，对很多疾病有很好地治疗作用，且副作用低预防药物各种疫苗、类毒素等在疾病的预防方面也唯有生物药物方能胜任。诊断药物临床诊断是生物药物重要的用途之一，速度快、灵敏度高、特异性强。,生物技术药物的特性,分子结构复杂具种属特异性治疗针对性强、疗效高稳定性差基因稳定性免疫原性，重复给药会产生抗体体内半衰期短受体效应多效性和网络效应检验的特殊性,生物医药产业,生物医药产业的概念可以分为广义和狭义两种广义的生物医

27、药产业是指将现代生物技术与各种形式的新药研究、开发、生产相结合，以及与各种疾病的诊断、防治和治疗相结合的产业。狭义的定义，是指以基因工程、细胞工程、发酵工程和酶工程为基础的产业。,生物医药行业特征,1. 高技术 主要表现在其高知识层次的人才和高新的技术手段。生物制药是一个知识密集、技术含量高、多学科高度综合互相渗透的新兴产业。以基因工程药物为例，上游技术（即工程菌的构建）涉及到目的基因的合成、纯化、测序；基因的克隆、导入；工程菌的培养及筛选；下游技术涉及到目标蛋白的纯化及工艺放大，产品质量的检测及保证。生物医药的应用扩大了疑难病症的研究领域，使原先威胁人类生命健康的重大疾病得以有效控制。21世

28、纪生物药物的研制将进入成熟的研发阶段，使医药学实践产生了巨大的变革，从而极大地提高了人们的健康水平。,生物医药行业特征,2. 高投入 生物制药是一个投入相当大的产业，主要用于新产品的研究开发及医药厂房的建造和设备仪器的配置方面。目前国外研究开发一个新的生物医药的平均费用在13亿美元左右，并随新药开发难度的增加而增加（目前有的还高达6亿美元）。一些大型生物制药公司的研究开发费用占销售额的比率超过了40%。显然，雄厚的资金是生物药品开发成功的必要保障。,生物医药行业特征,3. 长周期 生物药品从开始研制到最终转化为产品要经过很多环节：试验室研究阶段、中试生产阶段、临床试验阶段（、期）、规模化生产阶

29、段、市场商品化阶段以及监督每个环节的严格复杂的药政审批程序，而且产品培养和市场开发较难，所以开发一种新药周期较长，一般需要8-10年，甚至10年以上的时间。,生物医药行业特征,4. 高风险 生物医药产品的开发孕育着较大的不确定风险。新药的投资从生物筛选、药理、毒理等临床前实验、制剂处方及稳定性实验、生物利用度测试直到用于人体的临床实验以及注册上市和售后监督一系列步骤，可谓是耗资巨大的系统工程。任何一个环节失败将前功尽弃，并且某些药物具有两重性，可能会在使用过程中出现不良反应而需要重新评价。一般来讲，一 个生物工程药品的成功率仅有5-10。时间却需要8-10年，投资1-3亿美元。另外，市场竞争的

30、风险也日益加剧，抢注新药证书、抢占市场占有率 是开发技术转化为产品时的关键，也是不同开发商激烈竞争的目标，若被别人抢先拿到药证或抢占市场，就会前功尽弃。,生物医药行业特征,5. 高收益 生物工程药物的利润回报率很高。一种新生物药品一般上市后2-3年即可收回所有投资，尤其是拥有新产品、专利产品的企业，一旦开发成功 便会形成技术垄断优势，利润回报能高达10倍以上。美国Amgen公司1989年推出的促红细胞生成素（EPO）和1991年推出的粒细胞集落刺激 因子（G-CSF）在1997年的销售额已分别超过和接近20亿美元。可以说，生物药品一旦开发成功投放市场，将获暴利。,基因工程药物的高回报,碱性成纤

31、维细胞生长因子 231 元/g 红细胞生成素 1072 元/g 白细胞介素-2 410 元/g 巨细胞粒细胞集落刺激因子 1960 元/g 胰岛素 10.2 元/mg,生物制药：待掘的金矿,早在1969年，互联网创始人之一的保罗巴伦（PaulBaran）就预言：“2000年世界上最富有人将会是一名电脑工程师。”这一20世纪最为大胆的预言很快便成为现实，直至今日，比尔盖茨仍然以500亿美元的净资产高居福布斯全球亿万富豪榜的榜首。,2006年，基因工程新闻列出了年度“分子”百万富翁排行榜，他们都是因为拥有生物技术或制药公司的股份而上榜的，这完全得益于生物技术的发展。基因工程新闻的主编JohnSte

32、rling说，“科学家可以和商业完美地结合在一起，他们的职业生涯很有发展潜力，不会象那些生物技术或制药公司的业绩那样起伏不定。那些选择从事生物技术行业的科学家或未来的科学家们可能会非常富有。”,据资料显示，生物医药与IT产业将共同成为主宰世界各国未来经济力量的两大要素。 曾有专家预言，芯片技术、医药和生物工程这三个领域将是21世纪头 3040 年发展最快的领域，是世界经济发展的火车头。,医药生物技术的发展,近20年来，国际生物技术飞跃发展，特别是基因操作技术、生物治疗技术、转基因动植物技术、人类和其他生命体基因组工程、基因治疗技术、蛋白质工程技术、生物信息技术、生物芯片技术等发展较快。生物技术

33、的创新正在带动着生物技术巨大产业的发展，包括：基因药物、重组疫苗、生物芯片、生物反应器、基因工程抗体、基因治疗与细胞治疗、组织工程、转基因农作物、兽用生物制品、生物技术饲料、胚胎移植工程、基因工程微生物农药、环保、海洋生物技术，以及现代生物技术对发酵、制药、轻工食品等传统产业的改造。,医药生物技术的发展,医药生物技术的发展,生物技术药物开发的主要种类：细胞因子、抗体、疫苗和寡核苷酸药物；主要对象：防治肿瘤、心血管疾病、传染病、哮喘、糖尿病、遗传病、类风湿性关节炎等。此外有用于降低外科手术的出血、促进伤口的愈合和防止器官移植的排斥。,医药生物技术新进展,近 10 年是生物技术迅速发展的时期，主要

34、有四个方面的进展。1、基础研究不断深入2、新产品不断出现3、新试剂、新技术不断出现4、新型生物反应器和新分离技术不断出现,1、基础研究不断深入,重组 DNA，新基因的克隆和基因表达调控的研究全面展开，分子生物学理论和技术两大体系已基本完成；生物学中的中心法则所体现的遗传信息的转移规律奠定了遗传工程的理论基础，有关基因表达的各种研究结果又丰富和发展了中心法则；DNA 测序，为对付不治之症提供了可能性。人类基因组计划的研究目标就是要定位所有的基因和测定它们的核苷酸序列，人类基因组大约有10 万个基因，30 亿个核苷酸对，完成这项研究是一项空前浩大的工程，它的实施对人类了解自身和医学发展有划时代的意

35、义。与疾病相关的基因有约5000 个，一些重要的遗传病基因已被分离并测序。,2、新产品不断出现,自 20 世纪80 年代以来，仅美国、日本开发的生物新技术新药物便达200 多种，大都是重组蛋白质药物和重组DNA 药物。世界范围内，销路最好的生物技术药物，其临床应用时间比较长，疗效比较好，毒副作用比较小。干扰素，抗病毒、抗癌，有种属特异性，动物干扰素对人无效；最初收集大量血液，提取白血球再与诱导物作用来生产，现在用基因重组技术把干扰素基因插入大肠杆菌来生产。白介素与机体免疫功能有关，白介素-2 促进淋巴细胞分化增殖。乙型肝炎疫苗，预防乙肝。集落刺激因子，可减轻化疗时副作用，可用于爱滋病、白血病。

36、肿瘤坏死因子，可损伤癌细胞。研制更新一代的药物和更新的应用方法，集落刺激因子和白介素的基因构建到酵母细胞中，使之产生融合蛋白质，药效增强。生产方法从利用重组DNA 的微生物生产转向利用动植物来生产蛋白质类药物，构建新型多价活疫苗。,3、新试剂、新技术不断出现,细胞工程及基因工程的应用产生了新的医疗技术 细胞移植和基因治疗。细胞移植用于骨髓移植，治疗白血病、淋巴病，免疫缺陷，再生障碍性贫血及放疗、化疗后的肿瘤病人；基因治疗目前仍在实验阶段，可用于遗传病、癌症、爱滋病的治疗；基因治疗可能成为防治心脏病的重要手段，在心脏内直接注入外来基因，两三周长出新血管，关键技术是如何将有用基因引入靶组织中，并使

37、之在合适的地方、合适的时间表达合适量的活性多肽或蛋白质。生物试剂的开发：单克隆抗体，专一性强，由鼠源性转向人源性，应用：基础研究，诊断，体内显像定位，食品和环境检测，体内治疗和导向治疗。工业上利用单抗进行亲和层析高效纯化天然基因工程基因，单抗可与放射性核素、酶、荧光素标记技术相结合，用于检测和治疗。病毒、细菌、寄生虫和某些肿瘤的诊断，免疫学，激素、酶和环境污染因子的检测，显像定位，单抗与抗癌药物偶合后，减少副作用，加大药量。,4、新型生物反应器和新分离技术不断出现,传统：搅拌式生物反应器改进：塑料袋、填充床等增殖器、气升式生物反应器、流化床式生物反应器、固定床式生物反应器、袋式或膜式生物反应器

38、、中空纤维生物反应器，以及可同时制备巨载体和微囊等固定化培养的生物反应器等。搅拌形状改进：浆式、棒式、船帆式、笼式通气。,我国的医药生物技术,20 世纪80 年代初，把生物技术定为科技和产业发展的重要新领域之一，85 年制定了生物技术发展政策，89 年制定了902000 年和2020 年发展纲要。我国的生物技术研究工作开始于20世纪70年代初，先是进行固定化酶的研究，以后固定化酶和固定化细胞的研究与应用得到发展。70年代后期，开始跟踪国外基因工程技术的某些基础性工作。80 年代初期，开发研究乙型肝炎基因工程疫苗，基因工程干扰素，国内投入大量资金建立30 个生物技术领域国家重点实验室，可生产活性

39、多肽类药物、干扰素、白介素、心钠素等多种生物药物。基因工程活性多肽药物研究进展较快，其中-1b型干扰素为我国首创。表1-3是我国已批准上市的基因工程药物和疫苗。,我国的医药生物技术,20世纪70年代末，我国就开始研究单克隆抗体和导向药物杂交瘤单克隆抗体，并已经取得了大量杂交瘤细胞系和大批单克隆抗体诊断试剂盒。其中包括病原微生物、人体免疫系统、抗肿瘤相关抗原和人口控制方面的单克隆抗体和试剂盒。我国利用基因工程技术对医用抗生素的生物合成和结构修饰进行了研究，一方面，从基因结构和组成出发，深入了解其生物合成机制，另一方面进行基因遗传操作。基因治疗方面、蛋白质工程方面都有自己的创举,我国的医药生物技术

40、,我国还在应用基础研究方面，也取得一些突破性进展，现在已经构建了15种新型基因工程载体，并在实践中使用。表1-4是我国首次发现的新型基因。应用发酵工程技术，研究了大批氨基酸、微生物多糖等系列产品，还对已有的某些抗生素及一些次级代谢产物发酵生产技术进行改进。海洋生物的综合利用也有进展生化工程包括生化反应工程技术、生化分离工程技术、过程自动控制技术以及生化过程关键设备等我国也有较大的进步，见书中表1-5所给的例子。,我国的医药生物技术,自“863”计划以来，生物技术药物的研究和产业化获得了飞速的发展。近十几年来，我国有617家从事生物技术的公司，其中有81家从事生物技术药物的生产；至1998年已有

41、14个基因工程药物，3个基因工程疫苗和数十个基因重组诊断试剂投放市场；另有26种基因工程药物处于临床试验。1996年生物技术产品销售额120亿元，与10年前比增加了50倍。其中基因药物从1996年的2.2亿到1998年的7.2亿，年增长率高达80%。,国家863项目生物技术领域首席科学家陈章良介绍说：,生物技术在国内分布于两个领域：制药和农业。在国家 863项目中，生物技术也仅指这两块。其中生物制药占最大比例。国内的生物制药企业总数约在200250家。据估算，国内生物制药的总体产业规模仅为80亿元上下（具体为血液制品30亿元、诊断试剂5亿元、生物基因药物15亿元、生化制药30亿元 ）。,中国生

42、物制药产业的总体脉络,国内的生物制药企业可以分为三类第一类是原化学制药企业参与到生物制药，如华北制药； 第二类是新建立的生物制药公司，如沈阳三生、深圳科兴等； 第三类是上市医药版块企业引入生物制药项目。,陈章良认为，在生物制药尖端领域基因工程方面，国内真正在做的企业不到50家。基因工程药品品种不少，但真正赚钱的只有两大品种，即基因工程乙肝疫苗和基因工程干扰素。中国生物制药产业没有创新能力。“在美国，一个生物新药的研发需要1亿美元，这相当于我们40家生物制药公司注册资金的总和。”他说：“现在我们国家生物药品利润太小，原因是同品种企业太多。而没有利润就没钱投入研发， 结果只能是恶性循环。”,我国生

43、物技术制药存在的一些问题,（一）模仿为主，缺乏创新，知识产权意识淡薄 在前几年，我国由于新药开发资金投入不足、知识产权保护不力，目前研制和生产的大部分生物技术药物都是跟踪西方已经开展的项目模仿而来， 缺乏创新，这将潜伏巨大的危机。由于生物技术产品的技术含量高、资金投入多、知识产权比重大，是各国重点保护的品种。现在上市的产品很多随时面临被起诉的威胁，正在开发的项目也会因为知识产权的原因未上市而夭折。高水平重复现象严重，目前我国近百家从事基因工程产品研究开发的单位，其中多数在同一水平上重复建设投资，缺乏技术和市场的垄断性，造成 一种产品多家生产、多家销售、竞相压价、市场混乱的局面。,我国生物技术制

44、药存在的一些问题,（二）大企业过于重视硬件建设，技术创新能力不足 以前大的制药企业对生物制药产业的投资相当一大部分还是花费在硬件建设上，而对前期研究开发的投入严重不足，其主要原因一方面，把传统医药产业的投资模式套在生物制药产业，以为开展项目就是盖厂房、买仪器。另一方面因为研究开发阶段的投入风险大、资金需要多、见效慢，企业领导在任期内很难见到绩效，所以导致投资主体不愿意投入。,我国生物技术制药存在的一些问题,（三）科研成果过于前沿，科研和产业脱节现象严重 科研单位研究目的是为跟进国际先进科技的发展，研究方向过多集中对几个热门品种上游技术的开发，而对下游基础研究的很少，能够实现产业化的项目就更少，

45、导致与世界发达国家的差距更大，这种现象在前几年尤为明显。 一个产品的上市是个系统工程，从基础研究到成熟技术形成到产品乃至最后变成商品上市获利，是有经营头脑的科学家和有科学头脑的企业家共同完成的，两者缺一不可。,我国生物技术制药存在的一些问题,（三）科研成果过于前沿，科研和产业脱节现象严重 没有企业家介入的科研，只是一篇论文，一个成果，永远也变不成产品，产生效益。 没有科学家介入的企业，不可能拥有自主知识产权的、技术含量高的创新产品，企业就缺乏发展的原动力，必将被激烈竞争的市场所淘汰。 在国外，科研成果完成后，落到企业的研发中心进行进一步的开发、孵化，形成技术工艺后再规模化生产。 在我国两者脱离

46、现象严重，缺少有科学头脑的企业家和有技术开发能力的企业将研究转变成技术工艺，使科研与生产有机连接的过程脱节。,中国生物制药产业低迷的原因,市场容量因素中国生物制药产业没有创新能力 在美国，一个生物新药的研发需要1亿美元，这相当于我们40家生物制药公司注册资金的总和。现在我国生物药品利润太小，原因是同一品种过多企业生产，造成市场的过度竞争。而没有利润就没钱投入研发，结果只能是恶性循环。,中国生物制药产业低迷的原因,我国生物制药企业出现亏损的主要原因：企业具有自主核心知识产权的产品不多，导致重复生产，大部分企业产业化水平依然不高。 从根本上讲，这既与我国生物技术基础研究欠扎实、从事产业化的初、中、

47、高级人才队伍弱小相关，也与我国医药行业的市场环境不够规范有关。,国内生物制药的自主创新状况,目前我国已产业化的21种基因工程药物和疫苗中只有3种拥有自主知识产权，其它均为仿制产品。目前进入临床研究的生物技术药物，大多也是跟踪仿制国外的，真正意义上的原始性创新药物很少。由于缺少创新药物，加之知识产权保护未能跟上，导致一些药品的研制和生产严重重复。,我国生物制药产业化发展的瓶颈,我国包括生物技术企业在内的6000多家制药企业几乎都缺少自主的知识产权和开发类新药的能力，其中关键的因素是缺少高水平的创业者群体。 缺少良好的成果转化机制、风险投资机制、人才激励机制和税收优惠机制等政策和环境。计划经济体制

48、所遗留的条块分割、部门封锁、重复研究、重复建设和发展的状况还没有得到根本的改变。缺少对无形资产的认知和认可，上下游技术脱节，融资渠道不畅、结构不合理，缺少完整的信誉和银行信贷系统，对知识产权的保护有待加强以及行业垄断和政府过多的干预。,生物制药成果产业化出现“梗阻”,缺人才由于生物技术专业化程度非常高，因此，在产业化过程中需要既熟悉企业管理、又懂产业的“双料人才”进行整体运作 。 缺诚信缺监督媒体缺意识科研投入意识和风险意识,生物制药成果产业化出现“梗阻”,生物技术是一门综合技能要求非常高的高新技术产业，在整个产业化过程中，它需要由一个拥有各种技能的高水平人才所组成的团队支撑，而不是一两个拥有

49、某一技术的个体参与即可。 但在以往的融资过程中，许多项目都是以个体的形式出现，因此往往只能解决产业化过程中的某几个而不是全部问题。投资者可能会忽视或者根本注意不到单一技能在产业化过程中所存在的风险，从而在投资后出现投入期比预期长，生产过程中间题频现而影响产业化进程的情况。投资者最关心的是资金安全和投资回报，而很多产品在吸引投资时，往往根据某一病症的流行病学调查进行市场份额的推算，而忽视了企业自身的市场覆盖水平、患者的实际支付水平以及其它同类产品的竞争问题，这就导致了投资者对产品市场预期过高。,发展的有利条件,1. 我国生物制药产业与国外几乎是同时起步，差距较小。2. 我国具有一支接受过现代生命

50、科学基础训练并且从事过高层次研究的“海外军团”。据统计，改革开放以来的32万名留学生中，学习生命科学的接近60%。3. 加入WTO后，跨国公司竞相在华建立研发基地。4. 国家出台了一系列政策，扶植生物制药产业，地方政府也纷纷将生物制药确立为支柱产业。5. 目前国家推行的药品生产强制认证制度也有利于生物制药发展。,发展的前景,我国生物制药产业的增长速度逐年加快，2000年生物制药的销售增长率达到21.6%，大大高于医药行业的12%的增长速度。目前我国能够生产21种生物医药，世界上销售额排名前10位的生物医药中，我国能生产8种。我国投入临床研究的生物医药项目有近150个，其中有10种产品有望成为国