生物制药工艺概论生物制药工艺学课件.ppt

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1、,主讲教师： 李再新副教授 谢万如副教授 罗容珍讲 师,生 物 制 药 工 艺 学,第一章 生物药物概论 Introduction of Biopharmaceutics,1药物 Medicine(remedy) 用于预防、治疗或诊断疾病或调节机体生理功能、促进机体康复保健的物质，按作用有4大类：预防药、治疗药、诊断药和康复保健药。按来源有3类：化学药物、生物药物与中草药。2药品 Drug 直接用于临床的药物产品，是特殊商品。 药品应规定有适应症、用法与用量和疗程，说明毒副反应。还要有使用有效期，过期药品不准使用。,3中国的三大药源：,中国药典2010年版分一部、二部和三部。药典一部收载药材及

2、饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等；药典二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等；药典三部收载生物制品，将中国生物制品规程并入药典。,化学药,中药,生物药,生化药物微生物药物生物制品 (P1页),生物药物 Biopharmaceutics,是以生物体、生物组织或其成份为原料（包括组织、细胞、细胞器、细胞成分、代谢、排泄物）综合应用生物学、物理化学与现代药学等学科的原理与方法加工制成的药物。 特性：1、药理学特性药理活性高针对性强 毒副作用小生理副作用常有 ；2、理化特性：有效含量低结构复杂、稳定性差材料易染菌 制剂特殊要求,(书：P1页),生物制品是指用微生物、微

3、生物代谢产物、动物毒素、人或动物的血液或组织等加工制成的预防、治疗、和诊断特定传染病或其他有关疾病的免疫制剂。,现代生物药物分四大类：,（1）重组DNA药物（又称基因工程药物）（2）基因药物：以遗传物质DNA、RNA为物 质基础制造的药物 一般把采用DNA重组技术或单克隆抗体技 术或其他生物技术制造的蛋白质、抗体或核 酸类药物统称为生物技术药物(biotech drug)， 在我国又统称为生物制品。（3）天然生物药物（4）合成或半合成生物药物,1.重组DNA药物,2.基因药物,生物技术药物,3.天然生物药物,生化药物,微生物药物,海洋药物,4.合成半合成生物药物,书： P7页,第一节 生物药物

4、的研究范围,一、生物药物的发展简史1. 传统生物制药技术阶段（Traditional biopharmaceutics）指从生物材料粗加工制成粗制剂阶段。（1）公元4世纪葛洪肘后良方 海藻治瘿病（地方甲状腺肿）（2）公元631682，孙思邈 羊肝治“雀目”（VA),2. 近代生物制药发展阶段 （Recent Biopharmaceutics）（1）脏器制药与微生物制药时期 20世纪20年代：胰岛素、甲状腺素、EAA、EFA、Vit C 20世纪40年代：青霉素 20世纪50年代：皮质激素、垂体激素 20世纪60年代：酶制剂、维生素（2）生化制药工业时代 60年代后，生物分离工程技术 与设备广泛

5、应用。生化产品达 600多种。,3. 现代生物制药阶段（Modern Biopharmaceutics） 特点是以基因工程为主导，包括细胞工程、发酵工程、酶工程和组织工程为技术基础。,1982.10重组Ins上市，迄今已有160多种生物技术药物投放市场，369种进入三期临床，760多种进入I-II期，2600多种处于临床前研究。,二、生物制药工艺学的内容生物制药工艺学 Biopharmaceutical process,1生化制药与微生物制药工艺；2生物技术药物与生物制品制造工艺；3相关生物医药产品生产工艺。课程含三大部分内容：（1）基础篇：生物制药工艺技术基础；（2）技术篇：生物分离工程技术

6、；（3）品种篇：重要生物药物制造工艺。,课程任务：通过学习本门课程应掌握： （1）各类生物药物制造的工艺技术基础理论、原理、工艺过程和制剂技术及其质量控制。 （2）各类生物药物的来源、结构、性质与临床用途。,生物制药工艺学主要参考书,齐香君：现代生物制药工艺学第二版化学工业出版社， 2004吴梧桐:中国药科大学,教授,生物药物研究实用生物制药和现代生化药物学,3朱宝全:化学工业出版社微生物制药技术，熊宗贵：沈阳药科大学，微生物药物研究生物技术制药，高等教育出版社， 1999 4褚志义 ：上海医科大学，教授，生物合成药物生物合成药物学，化学工业出版社， 2000.,4马清钧：军事医学科学院生物工

7、程研究所生物技术药物，中国医药科技出版社,“人重组白细胞介素-2 ”,1994 年6月获得国家一类新药证书和试生产文号.曾获得全国科技大会重大成果奖及国家科技进步一等奖，并多次获得军队科技进步二等奖和三等奖。,5吴梧桐现代生物制药工艺学 6王军志：中国药品生物制品检定所副所长 生物技术药物研究开发和质量控制，科学出版社，2002年,杂志1 中国抗生素杂志2 药物生物技术3 生物工程学报4 中国生化药物杂志5 中国医药工业杂志,第二节生物药物的性质与类别,一、生物药物的特性（Characterization of Biopharmaceutics）（一）药理学(pharmacology)特性：

8、1、活性强: 体内存在的天然活性物质。 2、治疗针对性强,基于生理生化机制。 3、毒副作用一般较少，营养价值高。 4、可能具免疫原性或产生过敏反应。,(二)、理化特性： 1. 含量低、杂质多、工艺复杂、收率低、技术要求高； 2. 组成结构复杂，具严格空间结构，才有生物活性。对多种物理、化学、生物学因素不稳定。 3. 活性高，有效剂量小，对制品的有效性，安全性要严格要求（包括标准品的制订）。,二、生物药物的类别,（一）天然生物药物 1微生物药物 microbial medicine（1）抗生素（2）酶抑制剂（3）免疫抑制剂,(书P11页),2生化药物（含海洋药物）（1）氨基酸类药物（2）多肽类药

9、物（3）蛋白质类药物（4）酶类药物（5）辅酶类药物（6）核苷酸与核酸类药物（7）多糖类药物（8）脂类药物,（书P13页）,（二）生物技术药物（新生物制品） 1. DNA重组药物（DNA recombinant medicine）基因工程与蛋白质工程药物（1）细胞因子干扰素(IFN)类药物（2）细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子（3）造血功能药物（4）生长因子类药物（5）重组蛋白和多肽类激素（6）心血管病治疗剂与酶制剂（7）重组疫苗与治疗性抗体,基因工程(genetic engineering)是将不同来源的基因(DNA分子)，按预先设计的蓝图， 在体外构建杂种DNA分子， 然后导入活细胞， 以改变

10、生物原有的遗传特性、获得新品种、 生产新产品。蛋白质工程(protein engineering)是利用基因工程手段，包括基因的定点突变和基因表达对蛋白质进行改造，以期获得性质和功能更加完善的蛋白质分子。,2. 基因药物（gene medicine）(1)基因治疗 (P10页)(2)反义核酸药物 (P10页),（三）合成或半合成生物药物,第三节 生物药物的发展与展望,1生物技术药物研究进入蛋白质工程药物时代 第一代重组药物：一级结构与功能和天然活性蛋白质完全一样； 第二代重组药物：对天然产物表达物进行简单修饰，如PEG化或糖基化； 第三代重组药物时代：蛋白质工程药物，在DNA水平上，合理设计、

11、改造、创制新型治疗蛋白。目的是提高活性；减少或消除毒副作用；提高体内外稳定性；产生新的功能特性。,猪胰岛素牛胰岛素赖脯人胰岛素（礼来公司、速效Ins,lispro） 门冬胰岛素 （诺和诺德公司、速效Ins ,aspart） 甘精胰岛素 (安万特公司、长效Ins,glargine)地特胰岛素 (诺和诺德公司、长效Ins）,人胰岛素（Insulin）,B30 A8 ;A10 ;B30 B28 ;B29B28 A21 ;B31 ;B32B30去除；B29修饰,3D Structure of Insulin,胰岛素二聚体（dimer）,胰岛素六聚体（hexamer ）,治疗性抗体发展迅猛 FDA已批准

12、17种治疗性抗体，在抗肿瘤、治疗风湿性关节炎，防止感染、抗血小板凝集等方面疗效突出。在369种进入临床试验的生物技术药物中有75种是抗体类产品，2008年有10余种上市。如抗TNF嵌合抗体，TNF-R-Fc融合蛋白。,抗体人源化分为（1）嵌合抗体：用人源抗体恒定区替换鼠源抗体恒定区，保留抗体可变区。 （2）人源化抗体:可变区中仅CDR（互补决定区）为鼠源，其FR(框架区)及恒定区均来自人源。,3. 哺乳动物细胞表达产物所占比重快速增加 2000年已批准创新生物技术药物：酵母表达产品2种，E.coli表达产品4种，分子量均在3.5KDa6KDa,表示它表达多肽有优势，而通过动物细胞表达系统22种

13、（包括抗体、酶、凝血因子）如： TNKase(组织纤溶酶原激活剂,t-pA突变体）； EPO（促红细胞生成素),4、RNA干涉（RNAi）RNA interference 是指在生物体细胞内，dsRNA(双链RNA)引起同源mRNA的特异性降解，因而抑制相应基因表达的过程。 一种转录后水平的基因沉默 生物体内普遍存在 抵御外在感染的重要保护机制,siRNA (small interfering RNA) ：是一种小RNA分子（21-25核苷酸），由Dicer（RNAase 家族中对双链RNA具有特异性的酶）加工而成。siRNA是siRISC (RNA-induced silencing com

14、plex,由核酸内切酶、核酸外切酶、解旋酶等构成，作用是对靶mRNA进行识别和切割）的主要成员，激发与之互补的目标mRNA的沉默。,RNAi引发的基因沉默机制,RNAi引发的基因沉默机制,Gisela Storz, Science, 296(5571):1263-1265, 2002.,ssRNA: 单链RNAdsRNA: 双链RNA,RdRP: 依赖RNA的RNA聚合酶,Dicer:RNAase 家族中对双链RNA具有特异性的酶）,RISC: RNA-induced silencing complexRNA诱导的沉默复合体,5、基因治疗剂： DNA疫苗与基因药物发展迅速，将功能基因与表达载体重组，导入人体细胞，使其在体内表达活性蛋白，产生免疫或治疗作用。已研究成功乳腺癌DNA疫苗（可能对病毒性肿瘤均可获得成功），还有黑色瘤基因治疗也取得突破（使病人晚期肿瘤消失），将病人的T-cell分离出来，用肿瘤抗原受体基因改造T-cell，再注入人体，可以对黑色素瘤产生有效清除作用。,