合成抗菌药课件.pptx

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1、章合成抗菌药ppt,2,第一节 合成抗菌药,3,一、 磺胺类药物及抗菌增效剂 Antimicrobial sulfonamides and Antibacterial synergists,4,磺胺类药物发展历史,磺胺类药物，是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药物。磺胺药物的发现和应用在药物化学史上是一个重要的里程碑。,5,目前临床上仍在使用的有:磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑等。,6,磺胺类药物作用机制,有关磺胺类药物作用机制的学说很多，其中以Wood-Fields的抗代谢学说为大家所公认，且为实验所证实。,7,作用机制,8,抗菌增效剂,在叶酸的代谢途径中，甲氧苄啶(Trimethopr

2、im,TMP)是二氢叶酸还原酶抑制剂，可阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，当磺胺类药物与甲氧苄啶联合应用时，造成协同的抗菌作用，使细菌体内叶酸代谢受到双重阻断，抗菌作用增强数倍至数十倍，并使磺胺类药物具有杀菌作用。,TMP,9,代谢拮抗学说,Wood -Fields代谢拮抗学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，也是磺胺类药物在药物化学研究理论方面的巨大贡献。代谢拮抗是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种相似程度的化合物，使之与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。代谢拮抗的概念已广泛应用于抗菌、抗肿瘤药物的设计中。,10

3、,磺胺类药物的构效关系,对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用; 芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，否则无效; 磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。若为双取代化合物一般丧失活性;,11,苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧失; 磺胺类药物的酸性离解常数与抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值在6.57.0时，抑菌作用最强。,12,化学名：4-氨基-N-（5-甲基-3-异噁唑基

4、）-苯磺酰胺又名新诺明,磺胺甲噁唑 Sulfamethoxazol,13,磺胺甲噁唑,本品抗菌谱广，抗菌作用强。半衰期约11h ，现多与抗菌增效剂甲氧苄啶合用，这种复方制剂被称为复方新诺明，即将磺胺甲噁唑和甲氧苄啶按5:1比例配伍，其抗菌作用可增强数倍至数十倍，应用范围也扩大，临床用于泌尿道和呼吸道感染，外伤及软组织感染，伤寒，布氏杆菌病等。,14,甲氧苄啶 Trimethoprim,化学名： 5-(3,4,5一三甲氧基苯基)甲基-2,4-嘧啶二胺，又名甲氧苄胺嘧啶,15,抗菌增效剂,本品与磺胺类药物(如磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶)合用，可使其抗菌作用增强数倍至数十倍。甚至有杀菌作用。而且可减少耐药

5、菌株的产生。还可增强多种抗生素(如四环素、庆大霉素)的抗菌作用。,16,四氧普林的抗菌活性略低于甲氧苄啶，作用机制相类似。与磺胺噻唑合用可增效并延缓微生物产生的耐药性。美替普林抗菌作用比甲氧苄啶强3-4倍，与磺胺嘧啶合用有增效作用，两者比例为1:1时增效最显著。溴莫普林为溴取代甲氧基的甲氧苄啶的衍生物，对二氢叶酸还原酶的抑制作用比甲氧苄啶强3倍。对许多革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抑制作用更强。,17,二、 喹诺酮类抗菌药,喹诺酮类抗菌药物具有两个六元环拼合的双环结构，其中一个环为1,4-二氢吡啶-4-氧代-3-羧酸，其基本结构如下：,18,第一代喹诺酮抗菌药,萘啶酸,西诺沙星,19,第一节 喹

6、诺酮类抗菌药,诺氟沙星为喹啉衍生物，在6位、7位分别被氟原子和哌嗪基取代，其抗菌谱广，对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌都有较强的抑制作用。培氟沙星为诺氟沙星分子中哌嗪基被N-甲基哌嗪取代的衍生物，体外抗菌活性不如诺氟沙星，但体内吸收好，可进入许多组织，特别是在心肌中的浓度比血清浓度高14倍，也可进入脑脊液及骨组织。将诺氟沙星1位乙基用环丙基取代，得到环丙沙星，虽然抗菌谱与诺氟沙星相似，但抑菌浓度却较低。,20,第一节 喹诺酮类抗菌药,在培氟沙星的8位引入氧原子、并经有支链的乙基与1位氮原子相连，得氧氟沙星，其抗革兰氏阳性菌活性优于诺氟沙星，抗革兰氏阴性菌作用同诺氟沙星，但由于药代动力学性质明显

7、优于诺氟沙星，其体内抗菌活性位诺氟沙星的24倍，而且毒性小，副作用少。左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋光学异构体，其活性是右旋体的812倍，是外消旋体的2倍，不良反应比氧氟沙星低，且水溶性大，为外消旋体的8倍。,21,第一节 喹诺酮类抗菌药,洛美沙星、氟罗沙星为培氟沙星在8位氟代的衍生物，由于8位氟原子的引入，使其体内药代动力学性质改变，体内抗菌作用明显增强。斯帕沙星为环丙沙星5位引入氨基的衍生物，光敏性降低，抗菌谱扩大，药代动力学性质改善。,22,第一节 喹诺酮类抗菌药,克林沙星对革兰氏阴性杆菌（包括不动杆菌和假单胞菌）的抗菌活性与环丙沙星相似或略优。吉米沙星的突出特点是显著增强了与拓扑异构酶的亲

8、和力，大大扩大了抗菌谱，尤其是对革兰氏阳性菌的杀菌力更为显著。,23,第一节 喹诺酮类抗菌药,喹诺酮类抗菌药物抑制细菌DNA回旋酶和拓扑异构酶，DNA回旋酶对于细菌的复制转录和修复起决定性作用，而拓扑异构酶则对细菌染色体的分裂起关键的作用，从而干扰细菌DNA的复制、转录和修复重组，使细菌无法传代从而被抑制。,24,第一节 喹诺酮类抗菌药,喹诺酮类药物的构效关系归纳如下:二氢吡啶酮酸是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3位羧基和4位酮基与DAN回旋酶和拓扑异构酶结合，为抗菌活性不可缺少的部分。若用其他基团取代均导致抗菌活性消失。1位N上的取代基对抗菌活性贡献很大。N-1位若为脂肪烃基取代

9、，以乙基或与乙基体积相似的氟乙基等取代时活性最强；若为脂环烃取代基,以环丙基取代为最佳，其抗菌活性大于N-乙基物；若为苯基取代时，其抗菌活性与乙基相似。2位引入取代基，其活性减弱或消失。,25,第一节 喹诺酮类抗菌药,5位取代基中以氨基取代时活性最强，其他基团取代时，活性降低。6位引入氟原子使药物与细菌DNA回旋酶的结合力增大2-17倍，药物对细菌细胞壁的穿透能力也增加了1-70倍。抗菌活性增加约30倍。7位取代可明显增强抗菌活性,其大小顺序为：哌嗪基二甲氨基甲基卤素氢，以哌嗪基为佳。8位取代基以F为好，其口服吸收良好，体内活性更强;若8位取代基为甲基、甲氧基或乙基取代，光毒性减少。若1位与8

10、位间成环，产生光学异构体，以S异构体活性更强。,26,第一节 喹诺酮类抗菌药,喹诺酮类药物具有的3-羧酸4-酮结构极易和二价或三价的金属离子如钙、镁、铁及锌等形成配合物。当喹诺酮类药物与金属离子形成配合物后，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童可引起缺钙、贫血和缺锌等副作用。且这类药物不宜和牛奶等含钙、铁、锌的食物或品同时服用。,27,第一节 喹诺酮类抗菌药,诺氟沙星 Norfloxacin,28,第一节 喹诺酮类抗菌药,化学名为1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸(1-ethyl-6-fluoro-1,4 -dih

11、ydro-4- oxo-7 -(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid)。又名氟哌酸。,29,第一节 喹诺酮类抗菌药,诺氟沙星在室温下相对稳定，但在光照下可分解，得到7-哌嗪环开环产物。在酸性下回流可进行脱羧，得到3-脱羧产物。,30,31,第一节 喹诺酮类抗菌药,本品抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有明显的抑制作用。临床上主要用于治疗敏感菌所引起的尿道、肠道等感染性疾病。,32,第一节 喹诺酮类抗菌药,左氧氟沙星 Levofloxacin,33,第一节 喹诺酮类抗菌药,化学名为 (S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲

12、基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3-de1,4苯并噁嗪-6-羧酸（S）-(-)-9-fluoro-2，3-dihydro-3-methyl-10-(4-methy-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido1,2,3-de1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid）。又名左氟沙星。,34,第一节 喹诺酮类抗菌药,左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋光学异构体，其活性是右旋异构体的812倍，是外消旋体的2倍。,35,36,第一节 喹诺酮类抗菌药,左氧氟沙星临床上主要用于敏感细菌所致的呼吸系统、泌尿系统、消化系统、生殖系统感染等，亦可用于免疫损伤病人

13、的预防感染。其混旋体为氧氟沙星，也在临床上使用。左氧氟沙星较氧氟沙星相比的优点为:活性是氧氟沙星的2倍；水溶性好，水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射剂；毒副作用小,37,第一节 喹诺酮类抗菌药,在左氧氟沙星的8位引入氨基，得到安妥沙星。安妥沙星具有光毒性小、心脏毒性小、抗菌谱广、抗菌活性更强、组织分布广、吸收好、生物利用度高、安全性好、毒副作用小、组织分布广、吸收好、生物利用度高等优点。该药对治疗皮肤系统、呼吸道系统、泌尿系统等感染具有显著疗效。,38,第一节 喹诺酮类抗菌药,盐酸安妥沙星是由我国科学家自主创制的喹诺酮新药，于2009年4月在我国首先上市。该药的成功研制将进一步增强和促进我国

14、具有自主知识产权创新药物的研发，加快提升我国药物自主创新能力。,39,第十六章 合成抗菌药、抗病毒药和抗寄生虫药,第二节 抗结核药 Tuberculostatics,40,第二节 抗结核药,结核病是由结核分支杆菌引起的慢性细菌感染性疾病。结核病主要传染途径为呼吸道传染，感染主要发生于肺部，同时也可以通过血液和淋巴系统进入脑、骨、皮肤和眼。根据化学结构，抗结核药可分为合成抗结核药和抗结核抗生素两类。,41,第二节 抗结核药,一、合成抗结核药 合成抗结核药主要包括异烟阱、 对氨基水杨酸、乙胺丁醇等。,42,第二节 抗结核药,异烟肼 Isoniazid,43,第二节 抗结核药,化学名为 4-吡啶甲酰

15、肼(4-pyridinecarboxylic acid hydrazide)。又名雷米封,44,第二节 抗结核药,异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子形成配合物。微量金属离子的存在可使异烟肼溶液变色，故配制时，应避免与金属器皿接触。本品受光、重金属、温度、pH等因素影响，分解出游离肼，使毒性增大。异烟肼分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银。,45,第二节 抗结核药,本品在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐、异烟酰胺及二异烟酰双肼等。,46,第二节 抗结核

16、药,47,第二节 抗结核药,异烟肼口服后迅速被吸收，而食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐酸药物，例如氢氧化铝凝胶等，可以干扰或延误吸收。因此，异烟肼应空腹使用。,48,第二节 抗结核药,异烟肼对结核杆菌有抑制杀灭作用，疗效好，用量小，用于各种类型的活动性结核病。因其较易透过血脑屏障，故特别适用于结核性脑膜炎。本品多与其它抗结核药合用，具有协同作用，并减少结核菌的耐药性。,49,第二节 抗结核药,盐酸乙胺丁醇 Ethambutol hydrochloride,50,第二节 抗结核药,化学名为（2R,2R）(+)-2 ,2-(1 ,2-乙二基二亚氨基)-双-1-丁醇二盐酸盐（2R,2R）(+)2

17、,2，-(1,2-Ethylenediimino)bis-1-butano drohydrochloride）。,51,第二节 抗结核药,乙胺丁醇在体内两个羟基氧化代谢为醛，进一步氧化为酸，昼夜内口服量一半以上以原型由尿排出，仅10%-15%以代谢物形式排出。其代谢物均失去抗结核活性,52,第二节 抗结核药,乙胺丁醇主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与异烟肼、链霉素合用。,53,第二节 抗结核药,对氨基水杨酸钠，化学名为4-氨基-2-羟基苯甲酸钠。为一种常见的抗结核药物，是基于苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌呼吸的事实，通过代谢拮抗原理发现，主要

18、用于耐药性、复发性结核的治疗及某些结核药物不耐受时使用。,54,第二节 抗结核药,二、抗结核抗生素抗结核抗生素主要有链霉素、卡那霉素、利福平、利福喷汀、环丝氨酸、紫霉素、卷曲霉素等。,55,第二节 抗结核药,链霉素是主要的抗结核药。链霉素由链霉胍、链霉糖和N-甲基葡萄糖组成。其分子结构中有三个碱性中心，可以和各种酸成盐，临床用其硫酸盐。,56,第二节 抗结核药,链霉素对结核杆菌的抗菌作用很强，临床上用于治疗各种结核病，特别是对结核性脑膜炎和急性浸润性肺结核有很好的疗效；对尿道感染、肠道感染、败血症等也有效，与青霉素联合应用有协同作用。缺点是易产生耐药性，对第八对脑神经有损害，另外对肾脏也有毒性

19、。,57,第二节 抗结核药,利福霉素是由链丝菌发酵产生的大环内酰胺，环内含一个萘环，平面芳香核与立体脂肪链相连形成桥环。天然的利福霉素有A, B, C,D,E等物质。它们均为碱性，性质不稳定，仅利福霉素B分离得到纯品。利福霉素羟基化合物利福霉素SV，已用于临床，但口服吸收较差，对革兰氏阴性菌作用弱。为寻找抗菌谱广、长效和高效的抗结核药物，对利福霉素进行结构改造，与1-甲基-4-氨基呱嗪形成的腙，得到利福平，其抗结核活性比利福霉素高32倍。,58,第二节 抗结核药,利福平 Rifampin,59,第二节 抗结核药,化学名为3-(4-甲基-1-(哌嗪基)亚氨基甲基利福霉素（3-(4-methyl-

20、1-piperazinyl) iminomethylrifamycm，又名甲哌利福霉素。,60,第二节 抗结核药,本品为鲜红色或暗红色结晶性粉末，经不同溶剂重结晶得两种晶型，1-型结晶稳定性较好，抗结核活性也高,61,第二节 抗结核药,利福平分子中含1,4-萘二酚结构，在碱性条件下易氧化成醌型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N处分解，成为缩合前的醛基和氨基呱嗪二个化合物。故本品酸度应在控制pH46.5范围内。,62,第二节 抗结核药,利福平在肠道中被迅速吸收，但食物可以干扰吸收。因此，使用该药时，应空腹服用。利福平体内主要代谢为C-21的酯键水解，生成去乙酰基利福平，它虽然仍有抗菌活性，

21、但仅为利福平的1/81/10。可在尿中发现去乙酰化物与葡萄糖醛酸的结合物。利福平的另一个代谢物为其水解物3-醛基利福霉素SV。它虽然有抗菌活性，但比利福平低。本品代谢物具有色素基团，因而尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈橘红色,63,第二节 抗结核药,以利福平为基础，进一步合成其衍生物，其中在临床和药效方面较为突出的有利福定和利福喷汀。,64,第二节 抗结核药,利福定为利福平哌嗪环上的甲基被异丁基取代的衍生物，抗菌谱与利福平相似，对结核杆菌和麻风杆菌有良好的抗菌活性。但用量仅为利福平的1/3时，即可获得近似于或高于利福平的疗效，而且与利福平相比口服吸收好，毒性低。利福喷丁为利福平哌嗪环上的

22、甲基被环戊基取代的衍生物，抗菌谱与利福平相似，但其抗结核杆菌作用比利福平强2-10倍。,65,第二节 抗结核药,利福霉素类抗生素能与细菌的DNA依赖性RNA聚合酶形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，从而在细菌合成RNA时，抑制初始RNA链的形成。,66,第十六章 合成抗菌药、抗病毒药和抗寄生虫药,第四节 抗真菌药 Antifungals drugs,67,第四节 抗真菌药,真菌感染是一种常见病。真菌可引起皮肤、黏膜等浅表处的真菌感染，也可引起皮下组织、内脏等深部组织的真菌感染。,68,第四节 抗真菌药,前者称为浅表真菌感染，传染性强但危害相对较弱，而后者称为深部真菌感染，传染性小但危害性大，常可

23、导致死亡。由于抗生素的大量使用或滥用，各种免疫抑制剂、皮质激素、放射治疗使机体对真菌抵抗力下降，大型手术、器官移植能使患者机体免疫系统损伤，深部脏器的真菌感染发病率愈来愈高，也愈来愈严重。因此，抗真菌药物的研究开发日益受到重视。,69,第四节 抗真菌药,临床上使用的抗真菌药物可分为抗生素类抗真菌药和合成抗真菌药两大类,70,第四节 抗真菌药,一、抗真菌抗生素抗真菌抗生素分为多烯类和非多烯类，,71,第四节 抗真菌药,多烯类抗真菌抗生素，是自20世纪50年代发现的由放线菌产生的一大类抗生素，至今已发现约有60余种。主要代表药物有制霉菌素、两性霉素和那他霉素等。这类药物的结构特点是具有一个亲脂性的

24、大环内酯环，并含有47个共轭双键发色基团，且连有一个氨基糖,72,第四节 抗真菌药,多烯类抗真菌抗生素的作用主要是和真菌细胞膜上的麦角甾醇结合。损伤细胞膜的通透性，导致真菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等无机物或有机物的外漏，破坏真菌细胞的正常代谢，从而起到抑菌作用,73,第四节 抗真菌药,在哺乳类动物的细胞膜上主要存在着胆甾醇，而不是麦角甾醇。而多烯类抗真菌药物对麦角甾醇的结合能力比对胆甾醇强10倍，因此多烯类抗真菌药物对哺乳类动物的细胞膜损伤作用比较小。而对细菌来讲，除了支原体之外，在细菌细胞膜上没有甾醇存在，多烯类抗生素对细菌没有作用,74,第四节 抗真菌药,非多烯类抗生素主要对浅表真菌有

25、效，其代表药物主要有灰黄霉素和西可宁。灰黄霉素对皮肤真菌有效，但有一定毒性，一般只可外用。西可宁用于浅表真菌感染，不良反应少见。,75,第四节 抗真菌药,二、合成抗真菌药合成抗真菌药根据其化学结构特点，可分为唑类抗真菌药和其他类抗真菌药。,76,第四节 抗真菌药,唑类抗真菌药为近年发展起来的一类合成抗真菌药，于20世纪60年代末问世，克霉唑和咪康唑为这类药物的先驱。随后，大量的唑类药物被开发，不仅可以治疗浅表性真菌感染，而且还可以口服治疗全身性真菌感染。按结构可将其分为咪唑类和三氮唑类。,77,第四节 抗真菌药,克霉唑、益康唑和咪康唑是咪唑类抗真菌药物中最早用于临床的药物，在体外有较高的活性，

26、有广谱的抗真菌病原体作用，对白色念珠菌、曲菌、新生隐球菌、芽生菌、拟酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌以及酵母菌等都有良好的抗菌作用。但是这些药物只能局部用药。,78,第四节 抗真菌药,酮康唑是第一个可口服的咪唑类抗真菌药物。和早期的咪唑类抗真菌药物相比较，酮康唑对代谢比较稳定，口服生物利用度较好，亲脂性也比较低，而产生较高的血药浓度。酮康唑既可治疗皮肤真菌病，又可治疗内脏真菌病，既可口服又可外用。但酮康唑的副作用比较大，主要是肝脏毒性和对激素合成的抑制作用，使其临床应用受到了限制。,79,第四节 抗真菌药,用三氮唑代替咪唑，得到三氮唑类抗真菌药物。目前临床应用的药物包括氟康唑、特康唑、伊曲康唑。

27、氟康唑为广谱抗真菌药，体内抗真菌活性比酮康唑强520倍，副作用与酮康唑类似，其肝损伤低于酮康唑。特康唑为局部外用药，治疗念珠菌性阴道炎。伊曲康唑抗菌活性是氟康唑的10500倍。,80,第四节 抗真菌药,唑类抗真菌药物的构效关系如下：1.唑类抗真菌药物具有如下基本结构,81,第四节 抗真菌药,2.分子中的咪唑环或三氮唑环是必须的，当被其他基团取代时，活性丧失。三氮唑类化合物的治疗活性明显优于咪唑类化合物。3.芳烃基Ar一般为一卤代或二卤代取代苯环，卤原子可以是氯或氟。4.R1、R2上取代基结构类型变化很大，其中活性最好的有两类：R1、R2形成取代二氧戊环结构，形成芳乙基氮唑环状缩酮类化合物，代表

28、性的药物有酮康唑、伊曲康唑。该类药物的抗菌活性很强，但由于体内治疗时肝毒性较大，而成为目前临床上首选的外用药；R1为醇羟基，代表性药物为氟康唑，该类药物体外无活性，但体内活性非常强，是治疗深部真菌病的首选药。,82,第四节 抗真菌药,氟康唑 Fluconzole,83,第四节 抗真菌药,化学名为-(2,4-二氟苯基)-(1H-1,2,4-三唑-1-基-甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基-乙醇（- (2,4-difluorophenyl)- -（1H-1,2,4-triazol-l-ylmethyl）-1H-1,2,4-triazol-1-ethanol）,84,第四节 抗真菌药,85,第四

29、节 抗真菌药,这两条合成路线收率较高，操作简单。,86,第四节 抗真菌药,氟康唑对真菌的细胞色素P450有高度选择性，它可使真菌细胞失去正常的甾醇。而使14-甲基甾醇在真菌细胞内蓄积，起到抑制真菌的作用。,87,第四节 抗真菌药,本品为氟代三氮唑类广谱抗真菌药，抗菌谱广，长效，对深部感染真菌有效，抗真菌作用强，口服吸收良好。它与蛋白结合率低，且生物利用度高，并具有穿透中枢的特点。氟康唑对新型隐球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等有抗菌作用。,88,第四节 抗真菌药,三、其他抗真菌药1981年发现发现萘替芬具有较高的抗真菌活性，局部使用治疗皮肤癣

30、菌病的效果优于克霉唑和益康唑，治疗白色念珠菌效果与克霉唑相同。通过对萘替芬进行结构改造和抗真菌活性的广泛研究，继而发现了活性高、毒性低的衍生物特比萘芬和布替萘芬。,89,第十六章 合成抗菌药、抗病毒药和抗寄生虫药,第五节 抗病毒药 Antiviral agents,90,第五节 抗病毒药,病毒性感染疾病是严重危害人类生命健康的传染病，据统计大约60%的流行性传染病是由病毒感染引起的，最常见的病毒性疾病有流行性感冒、脑炎、病毒性肝炎、麻疹、水痘、流行性腮腺炎、脊髓灰质炎、狂犬病、流行性出血热及艾滋病等。,91,第五节 抗病毒药,病毒是一类非细胞微生物，主要由外部蛋白质和内部核酸等组成。由于病毒缺

31、乏独立的代谢结构，没有细胞器，也没有完整的酶系统，因而，无法独立进行繁殖，只能寄生在宿主细胞内，利用宿主细胞的核酸、蛋白质和酶作为自身繁殖的必需物质。,92,第五节 抗病毒药,抗病毒药物的作用机制是通过影响病毒复制周期的某个环节而抑制其复制过程。理想的抗病毒药物应该是能有效地阻止病毒与宿主细胞结合或能选择性地抑制病毒复制而不影响正常细胞代谢。但遗憾的是至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的。许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体亦产生毒性。抗病毒药物的发展远没有抗细菌、抗寄生虫及抗真菌药物的快。目前还没有真正能完全治愈病毒感染疾病的药物，更严重的是病毒感染引起人类新疾病不断出现，因而抗病毒新药研究

32、尚任重道远。随着对病毒分子生物学、病毒基因组序列和病毒与宿主细胞相互作用的深入研究，抗病毒药也有新的发展。,93,第五节 抗病毒药,抗病毒药按结构分为核昔类、金刚烷胺类和其他类。,94,第五节 抗病毒药,一、 核苷类抗病毒药核苷是由碱基和糖两部分组成的。五种碱基(A,C,T,U,G)中的一种与核糖或去氧核糖所形成的各种核糖核苷或脱氧核糖核苷称天然核苷。若对天然碱基或糖基中的基团进行化学修饰后形成的核苷称为人工合成核苷，有可能成为天然核苷的抑制剂，抑制病毒或宿主细胞的DNA或RNA聚合酶活性，阻止DNA或RNA的合成，从而杀灭病毒。核苷类化合物在抗病毒药物中占有相当重要的地位。,95,第五节 抗

33、病毒药,碘苷是1959年合成的第一个临床有效的抗病毒核苷类化合物，其化学结构和胸腺嘧啶脱氧核苷相似，和胸腺嘧啶脱氧核苷竞争性地抑制DNA聚合酶，阻碍病毒DNA的合成。齐多夫定在细胞内活化为HIV-1逆转录酶底物的竞争性抑制剂-活性三磷酸衍生物，抑制HIV-1逆转录酶活性，阻碍病毒DNA的合成。齐多夫定是的第一个用于艾滋病及其相关症状治疗的核苷类逆转录酶抑制剂，多采用联合用药。,96,第五节 抗病毒药,司他夫定为脱氧胸苷的脱水产物，引入2，3-双键。司他夫定对酸稳定，口服吸收良好。进入细胞后，在5位逐步磷酸化，生成三磷酸酯，从而抑制HIV逆转录酶活性和病毒DNA的合成。司他夫定对HIV- I和H

34、IV-有同等抑制作用，对齐多夫定产生耐药性的HIV- I病毒株也有抑制作用拉米夫定是双脱氧硫代胞苷化合物。其作用机制和齐多夫定相似，在细胞内生成三磷酸酯而发挥活性。拉米夫定对逆转录酶的亲和力大于人DNA聚合酶的亲和力，因而具有选择性作用。其抗病毒作用强而持久，且能提高机体免疫机能，还具有抗乙型肝炎病毒的作用。,97,第五节 抗病毒药,开环核苷类是一类新型结构的非糖苷类核苷类似物。1971年在研究核苷类药物作用机理的过程中，发现核苷糖环部分并非必需的结构，进而合成了一系列开环核苷化合物。,98,第五节 抗病毒药,阿昔洛韦，又名无环鸟苷，是开环的鸟苷类似物，其作用机理独特，主要抑制病毒编码的胸苷激

35、酶和DNA聚合酶，从而能显著地抑制感染细胞中DNA的合成，而不影响非感染细胞的DNA复制。地昔洛韦是阿昔洛韦的前药。地昔洛韦在水中溶解度比阿昔洛韦大18倍，口服吸收好，毒副作用小，进入体内后被黄嘌呤氧化酶作用转化为阿昔洛韦而产生活性。,99,第五节 抗病毒药,昔洛韦作用机制和阿昔洛韦相似。更昔洛韦对巨细胞病毒的作用比阿昔洛韦强，在抗脑脊髓炎和肠道炎方面疗效显著。喷昔洛韦是更昔洛韦的电子等排体，具有和阿昔洛韦有相同的抗病毒谱。法昔洛韦是喷昔洛韦的前药。法昔洛韦口服后在胃肠道和肝脏中迅速被代谢产生喷昔洛韦，,100,第五节 抗病毒药,利巴韦林 Ribavirin,101,第五节 抗病毒药,化学名为

36、1-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酰胺（1-D-ribofuranosyl-1H-1，2，4-triazole-3-carboxamide），又名：三氮唑核苷、病毒唑,102,103,第五节 抗病毒药,利巴韦林进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒RNA和蛋白质的合成，使病毒复制和传播受到抑制。,104,第五节 抗病毒药,本品毒副作用小，临床上用于多种病毒的治疗，用于病毒性上呼吸道感染、乙型脑炎、腮腺炎、带状疱疹、病毒性肺炎、流行性出血热、甲型肝炎、乙型肝炎，也可作为艾滋病的预防用药。,105,第五节 抗病

37、毒药,阿昔洛韦 Acyclovir,106,第五节 抗病毒药,化学名为9-(2-羟乙氧基)甲基鸟嘌呤（9-(2 -Hydroxyethoxy-methyl)guanine）。又名无环鸟苷。,107,第五节 抗病毒药,108,第五节 抗病毒药,阿昔洛韦为开环的核苷类抗病毒药物，是第一个上市的非糖苷类核苷类似物，广谱抗病毒药。是治疗疱疹病毒感染的首选药。主要用于治疗疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、全身性带状疱疹和疱疹性脑炎，也可用于治疗病毒性乙型肝炎,109,第五节 抗病毒药,核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）是合成HIV的DNA逆转录酶底物脱氧核苷酸的类似物，在体内转化为活性的三磷酸核苷衍生物，与天然

38、的三磷酸脱氧核苷竞争性的与HIV逆转录酶结合，抑制逆转录酶的作用，阻碍病毒的合成。齐多夫定是第一个上市的核苷类逆转录酶抑制剂，对齐多夫定进行结构改造发现了许多新的核苷类逆转录酶抑制剂，临床使用的有去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦。,110,第五节 抗病毒药,二、金刚烷胺类抗病毒药金刚烷胺类药物是使用比较早的一类抗病毒药物，它们主要是通过抑制病毒穿入细胞，并影响病毒的脱壳，抑制其增殖而起到抗病毒的作用。,111,第五节 抗病毒药,金刚烷胺类药物主要有金刚烷胺和金刚烷乙胺。金刚烷胺最早于20世纪60年代用于流感的防治，金刚烷乙胺是金刚烷胺的衍生物，对A型流感病毒的作用强于金刚烷胺，

39、且对中枢神经系统的副作用低于金刚烷胺。目前，金刚烷胺和金刚烷乙胺被认为是治疗A型流感的首选药物，其预防流感的有效率同流感疫苗的预防效果相当，可作为流感流行期间高危人群的首选药物。,112,第五节 抗病毒药,盐酸金刚烷胺 Amantadine hydrochloride,113,第五节 抗病毒药,化学名为三环3.3.1.13,7癸烷-1-胺盐酸盐（tricyclo3.3.1.13,7decan-1-amine hydrochloride）,114,第五节 抗病毒药,盐酸金刚烷胺可抑制病毒穿入宿主细胞，也可抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及侵入，达到预防和治疗病毒感染的目的,115,第五节 抗病毒

40、药,其他类抗病毒药常用的抗病毒药还有非核苷类逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、神经按酶抑制剂。,116,第五节 抗病毒药,非核苷类逆转录酶抑制剂的作用机制与齐多夫定等核苷类逆转录酶抑制剂不同。它们不需要磷酸化活化，直接与HIV病毒逆转录酶催化活性部位的P66疏水区结合，使酶蛋白构象改变而失活，从而抑制HIV-1的复制。非核苷类逆转录酶抑制剂对细胞DNA聚合酶无抑制作用，因而毒性小。但同时容易产生耐药性。已经上市的主要品种有奈韦拉平、依非韦仑、地拉夫定等。,117,第五节 抗病毒药,膦甲酸钠是结构最简单的抗病毒药，可选择性抑制病毒的DNA聚合酶和逆转录酶，不经病毒宿主细胞磷酸化，而直接成活化物

41、，可抑制疱疹病毒和HIV病毒。临床上主要用于治疗巨细胞病毒感染，也可用于对阿昔洛韦耐药的单纯疱疹病毒感染。,118,第五节 抗病毒药,蛋白酶是HIV基因编码的一种特异天冬酰蛋白酶，在HIV病毒的成熟和复制过程中起到关键作用。HIV蛋白酶抑制剂是近年来治疗艾滋病的方法中发展较快的方法之一，也是抗病毒药物中最有潜力的药物。目前开发成功的蛋白酶抑制剂是拟肽类药物,有沙奎那韦、利多那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦等。,119,第五节 抗病毒药,获得性免疫缺陷综合症，又称艾滋病（AIDs）,是由人免疫缺陷病毒（HIV）感染所引起的。当HIV进入宿主细胞后，逆转录酶就会利用病毒的RNA合成DNA，所合成

42、的DNA模板通过整合酶的作用装配到宿主基因中去，HIV病毒基因编码在蛋白酶的作用下就产生了易感染的病毒颗粒。在病毒的复制过程中，逆转录酶、整合酶和蛋白酶是关键的三个酶，任何一个酶的失活都将会阻碍病毒的复制。目前的绝大部分抗HIV药物都是与这三个酶中某一个酶有关。,120,第五节 抗病毒药,抗HIV治疗是艾滋病治疗的关键,治疗艾滋病感染可采用鸡尾酒组合疗法，通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病。该疗法的应用可以减少单一用药产生的抗药性，最大限度地抑制病毒的复制，使被破坏的机体免疫功能部分甚至全部恢复，从而延缓病程进展，延长患者生命，提高生活质量。该疗法把蛋白酶抑制剂与多种抗病毒的药

43、物混合使用，从而使艾滋病得到有效的控制。,121,第五节 抗病毒药,神经氨酸酶是流感病毒表面的包膜糖蛋白，对病毒的感染起到至关重要的作用。神经氨酸酶抑制剂可同时抑制A型和B型流感病毒，不易引起抗药性且耐受良好，是目前探索抗流感化学治疗药物研究中的突破性进展。已经上市的神经氨酸酶抑制剂有扎那米韦、奥司他韦。,122,第十六章 合成抗菌药、抗病毒药和抗寄生虫药,第六节 抗寄生虫药 Antiparasitic drugs,123,第六节 抗寄生虫药,抗寄生虫药是用于杀灭和去除寄生于宿主（人和动物）体内各种寄生虫的药物。寄生虫病主要分为三类：原虫病类，如疟疾、阿米巴痢疾、滴虫性阴道炎；蠕虫病类，如蛔虫

44、病、蛲虫病、丝虫病、鞭虫病、绦虫病；吸虫病类，如血吸虫病、肝吸虫病、布氏姜片吸虫病。本章仅讨论抗疟药、驱肠虫药和抗血吸虫药。,124,第六节 抗寄生虫药,一、抗疟药目前全球有25亿多人生活在疟疾高发区，有5亿人患有疟疾，近100个国家流行疟疾病。疟疾与艾滋病、结核病和肝炎并列为四种致命传染病。疟疾是由疟原虫感染引起的一种传染病，由按蚊传播。疟原虫有四种，即恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫和卵形疟原虫。临床上危害较大的为恶性疟和间日疟,125,第六节 抗寄生虫药,抗疟药按其结构可以分为喹啉类、青蒿素类和嘧啶类。喹琳类抗疟药物历史悠久、种类较多，在抗疟药物中举足轻重。此类药物的代表药物为奎宁。奎

45、宁是从金鸡纳树皮中提取分离出的一种生物碱。,126,第六节 抗寄生虫药,由于治疗剂量和中毒剂量间的差别较小，曾使得奎宁等药物一度退居二线。随着多重药物耐药物种疟原虫的出现，现在奎宁再次成为一线抗疟药。奎宁与四环素的复方对有多重耐药性的恶性疟原虫十分有效，而奎宁和氯林可霉素的复方制剂使用3天后，对耐药的疟原虫的治愈率可达90%。1945年Woodward和Doering全合成奎宁，被认为是现代有机合成化学中的一个重要里程碑。,127,第六节 抗寄生虫药,青蒿素为我国科学家在1971年首次从菊科植物黄花蒿中分离提取的新型结构的过氧化物倍半萜内酯，对疟原虫红细胞内裂殖体有高度的杀灭作用，对于抗氯喹株

46、恶性疟原虫引起的感染同样具高效、迅速的抗疟作用，但具有口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短等缺点。,128,第六节 抗寄生虫药,以其为先导化合物相继合成或半合成了大量的衍生物。其中将C-10羰基还原得到的二氢青蒿素，抗疟作用比青蒿素强一倍，它也是青蒿素在体内的还原代谢物，二氢青蒿素经醚化后可得蒿甲醚、蒿乙醚。蒿甲醚与青蒿素的抗疟作用方式相似，与氯喹几乎无交叉耐药性。蒿乙醚对耐氯喹原虫株的作用比青蒿素高。为解决青蒿素水溶性低的缺点，将二氢青蒿素进行酯化后得青蒿素的琥珀酸酯-青蒿琥酯，其钠盐水溶液不稳定，但可制成粉针剂用于静脉注射。作用强度与氯喹相当，但起效比氯喹快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的

47、疟疾病人。,129,第六节 抗寄生虫药,130,第六节 抗寄生虫药,通过对青蒿素及其类似物的抗疟活性研究，总结出了青蒿素的结构与活性关系。研究表明:内过氧化结构的存在对活性是必需的，脱氧青篙素(双氧桥被还原为单氧)就完全丧失了抗疟活性；虽然内过氧化结构对产生抗疟活性是必需的，但只有内过氧桥还不能产生足够的抗疟活性，青蒿素抗疟活性的存在归于内过氧化桥-缩酮-乙缩醛-内酯的结构；进一步的研究表明，疏水基团的存在和过氧化结构的位置对其活性至关重要。,131,第六节 抗寄生虫药,青蒿素的抗疟作用受自由基的调节。血红蛋白消化的结果使在寄生虫中的血红素积累。血红素中铁离子与青蒿素反应，通过内过氧化物的均裂

48、产生自由基，可与特殊的疟原虫蛋白进行共价键的结合,132,第六节 抗寄生虫药,青蒿素在体内代谢为二氢青蒿素、脱氧二氢青蒿素、3-羟基脱氧二氢青蒿素，9,10-二羟基二氢青蒿素,133,第六节 抗寄生虫药,二、 驱肠虫药肠道寄生虫主要包括蛔虫、钩虫、蛲虫及绦虫等，将这些寄生虫杀死或排出体外的药物称为驱肠虫药物。理想的驱肠虫药应对所杀灭的寄生虫具有高度的选择性，且较难被人体吸收，毒性较低，并对胃肠道黏膜的刺激性较小。此类药物根据化学结构可分为哌嗪类、咪唑类、嘧啶类、三萜类和酚类。目前，临床上使用的驱肠虫药物几乎都是咪唑类药物,134,第六节 抗寄生虫药,咪唑类驱虫药主要有左旋咪唑和苯并咪唑类药物。

49、左旋咪唑为一种广谱的驱肠虫药。对蛔虫、钩虫及蛲虫均有驱除作用，对丝虫成虫及微丝蚴也表现出较强的作用。另外，左旋咪唑也是一种非特异性的免疫调节剂，可使免疫力较低的患者得到恢复，但不会将正常免疫力过度提高。,135,第六节 抗寄生虫药,保留左旋咪唑分子中的咪唑环，将氢化噻唑环打开，得到阿苯达唑、甲苯达唑、奥苯达唑等苯并咪唑类广谱驱肠虫药,136,第六节 抗寄生虫药,三、抗血吸虫药血吸虫病是全世界流行极广，严重危害人民健康的寄生虫病。血吸虫分为曼氏血吸虫、埃及血吸虫和日本血吸虫三种。在我国及亚洲地区流行的血吸虫病为日本血吸虫引起的。血吸虫病治疗药可分为锑剂和非锑剂两类，锑剂的毒性较大，现己较少使用。

50、非锑剂药物主要有吡喹酮、硝硫氰胺和硝硫氰酯。,137,第六节 抗寄生虫药,吡喹酮 Praziquantel,138,第六节 抗寄生虫药,吡喹酮为一新型的广谱抗寄生虫药，对日本血吸虫有杀灭作用。吡喹酮低浓度时(5g /ml)， 可刺激血吸虫使其活性加强，较高浓度(5mg/ml) 时则引起虫体孪缩。它对虫体的糖代谢有明显的抑制作用，影响虫对葡萄糖的摄入，促进虫体内糖原的分解，使糖原明显减少或消失。吡喹酮对三种血吸虫病均有效，尤其对日本血吸虫的作用突出，具有疗效高、疗程短、代谢快、毒性低的优点。,139,第十六章 合成抗菌药、抗病毒药和抗寄生虫药,第七节 其他抗菌药Miscellaneous age