药品生产场地变更 课件.ppt

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1、药品生产场地变更、变更控制及有关问题探讨,药品生产场地变更 ppt课件,实施GMP的目的：确保持续、稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准的基本要求和质量标准的药品，并最大限度减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。 那么如何使整个生产质量体系的各方面处于受控状态，始终保持企业GMP实施的水平不下滑，能够达到最大限度地降低药品质量风险的目的呢? 建立、执行有效的变更控制是重要手段之一。,药品生产场地变更 ppt课件,变更的定义：,指即将准备上市或已获准上市的产品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。 这些变化可能影响到产品安全性、有效性

2、和质量可控性。包括产品生产、质量控制、产品使用，整个产品生命周期内任何与原来不同的规定和做法。,药品生产场地变更 ppt课件,变更控制涉及的方面,药品生产场地变更 ppt课件,变更控制,对于产品质量有潜在影响的改变(鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等）或过程的可重复性（如验证、流程）均要求根据已规定的程序进行评价、文件记录的修订、审核、批准和跟踪确认的管理活动。 1、对产品有潜在的变化（鉴别、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等） 2、对制造可重复性有影响的活动控制。,药品生产场地变更 ppt课件,为什么要进行变更控制？（A）,1、确保标准的权威性，防止随意变化。2、确保持续改进得到了

3、及时有效的执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。3、从法规角度需要进行必要的变更审批程序。4、变更管理体系强调QA的质量参与力度，履行必要的调查。5、便于质量追溯，进行质量跟踪。6、为质量信息系统提供基础信息。,药品生产场地变更 ppt课件,为什么要进行变更控制？ （B）,7、建立变更控制系统，有助于企业降低因变更引起的风险，进一步保证药品质量，8、对促进我国在新形势下的药品生产管理、技术提高以及加速我国药品行业与国际市场的接轨、融合均有积极意义。,药品生产场地变更 ppt课件,变更分类,根据药品管理相关法规的要求以及对产品质量或对产品的验证状态的影响程度可分为三类：I类： 微小变更，对产

4、品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响或影响不大。II类： 中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控制不产生影响。III类：重大变更，需要通过系列的研究工作证明对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。,药品生产场地变更 ppt课件,I类变更（微小变更）,1、文件的变更2、中间产品检验标准或方法的变更3、色谱柱允许使用范围内的互换4、试剂或培养基生产商的改变5、生产设备非关键零部件的改变（不包括直接接触药品的部件材质）6、生产用容器规格的改变7、以及不影响药品质量的包装材料如打包带供应商的改变等,这类变更由企业自已控制,不需要经药品监督管理部门备案或批

5、准,药品生产场地变更 ppt课件,II类变更（中度变更）,这类变更企业要根据相关要求，报药品监督管理部门备案。 如：关键生产条件的变更、印刷类包装材料样式的变更等,药品生产场地变更 ppt课件,III类变更（重大变更）,这类变更必须按照法规要求报药品监督管理部门批准。包括： 原料药或制剂的生产工艺发生重大变更 制剂处方、质量标准、药品有效期变更 直接接触药品的包装材料、许可范围内的变更(如生产场地的变更)指大型变更 新增药品规格等变更。,药品生产场地变更 ppt课件,企业应建立变更控制程序，对变更进行分类，规定各类变更的控制方法和变更的申请、评估、审核、批准和实施流程，并指定专人负责变更控制工

6、作，变更控制程序由受权人批准。,提出变更申请的部门自行评估、审核、实施，变更完成后报质量管理部门备案,对药品质量无影响 （ 类变更）,对药品质量有影响,按II、III类变更程序执行,药品生产场地变更 ppt课件,药品生产场地变更应遵循的基本原则（A）,（一）质量源于设计原则药品生产场地的变更研究是一个验证的过程，药品上市许可持有人或者药品生产企业通过特定的验证过程将一个已被验证的稳定的药品生产技术由原生产场地转移到新生产场地。,药品生产场地变更 ppt课件,药品生产场地变更应遵循的基本原则（A） 因此，药品上市许可持有人或者药品生产企业应基于质量源于设计，全面和准确地了解药品的研发和生产、药品

7、的性质等，充分考虑场地变更可能引发的关键工艺参数变化对药品关键质量属性的影响，对变更前后的工艺参数控制、物料控制等各个方面进行对比研究，确认工艺参数控制范围的合理性，为工艺验证提供策略，确保产品生产技术转移至新生产场地后能持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。,药品生产场地变更 ppt课件,药品生产场地变更应遵循的基本原则（B）,（二）风险管理原则药品生产场地变更可能影响药品的安全性、有效性和质量可控性，存在不同程度的风险。药品上市许可持有人或者药品生产企业应识别药品生产场地变更可能带来的风险，根据药品的性质、生产场地变更涉及的范围和程度，对药品安全性和有效性的可能影响程度，以及生产企

8、业的质量管理体系和检查历史情况等，综合评估生产场地变更的风险高低，并根据风险分类开展相应的变更研究，对变更过程中影响产品质量的各个因素进行控制。,药品生产场地变更 ppt课件,药品生产场地变更应遵循的基本原则（C）,（三）质量等同性原则 生产场地变更前后的药品质量应当等同，一般情况下，生产场地的变更不应改变药品的处方工艺、药品标准，新场地的药品原料药来源、直接接触药品的包装材料和容器等应与原场地保持一致，通过对变更前后药品关键工艺控制参数的对比研究和分析，判定变更前后药品质量是否等同，必要时需进行等效性研究（III类变更）,药品生产场地变更 ppt课件,药品生产场地变更应遵循的基本原则（D）,

9、（四）GMP符合性原则 生产场地发生变更的，药品上市许可持有人或者药品生产企业应当首先考虑新场地的GMP符合性，新场地的技术人员、厂房、设施、设备等生产条件和能力以及质量检验机构、检测设备等质量保证体系能否满足药品生产和质量控制的需要，确保药品生产符合GMP的要求。对于具体药品的生产场地变更是否需要进行生产现场检查，应在对产品的性质和检查历史等因素综合评估后确定。,药品生产场地变更 ppt课件,生产场地变更风险评估及分类（A）,几个概念的理解：1、同一生产场地，一般是指负责实际生产的新旧建筑物拥有同一生产地址。2、不同生产场地，是指负责实际生产的新旧建筑物拥有不同的生产地址。3、在中国境外，同

10、一生产场地是指负责实际生产的新旧建筑物必须紧邻或毗邻，之间间断或有间隔就视为不同生产场地。4、该生产地址均应当是药品上市许可持有人或者药品生产企业注册时国家食品药品监督管理总局（CFDA）所发药品注册批件标明的。,药品生产场地变更 ppt课件,生产场地变更风险评估及分类（B）,凡是药品生产条件、生产设备及质量保证体系等已进行系统评估的药品实际生产线发生变更的，均应当被视为药品生产场地发生变更。生产场地变更中，生产场地的GMP检查历史（接受或未接受GMP检查）、生产场地内所进行的操作以及药品的类别（例如原料药中间体、原料药、特殊制剂、中药、生物制品等）是对药品安全性、有效性存在潜在影响的主要因素

11、。,药品生产场地变更 ppt课件,药品上市许可持有人或者药品生产企业可以根据变更的具体情况，对生产场地变更风险分类进行必要的调整，原则上不应降低风险等级。药品生产场地变更的同时关联其他变更事项的，药品上市许可持有人或者药品生产企业应当对所有相关变更进行综合评估，按相关变更的最高风险等级开展变更研究验证和注册申报。,生产场地变更风险评估及分类（C）,药品生产场地变更 ppt课件,生产场地变更分为三类,（一）微小变更： 指变更对药品的安全性、有效性或者质量可控性一般不会产生影响。如以下情形：1.改变药品制剂的贴签场地、外包装场地、检验场地、稳定性试验场地。2.非无菌制剂、非无菌原料药的生产转移至同

12、一生产场地内改建或重建的厂房内？（不包括生物制品）。3.生物制品替换或增加二级包装厂，同时满足以下两个条件的：（1）处方组成、生产工艺和制剂药品标准未发生变更（2）包装材料、容器及贮存条件未发生变更。,药品生产场地变更 ppt课件,（二）中度变更：指变更对药品的安全性、有效性或者质量可控性有可能产生潜在影响，但影响较小。如以下情形：1.非无菌制剂（不包括生物制品）的不同生产场地的变更。2.以下产品同一生产场地的变更（不包括生物制品）：（1）发酵类、提取类、多肽类等原料药；（2）特殊制剂（微球、微乳、脂质体、经皮全身给药、吸入、缓控释等）。3.生物制品原液/原料药同时满足以下三个条件的：（1）新

13、生产厂房为已获批的原液/原料药生产场地；（2）复制生产线（生产工艺和/或控制的任何变更属于中度或微小变更）；（3）新旧生产厂房受控于同一质量保证/质量控制体系。4.生物制品替换制剂生产厂（包括配方/灌装和直接接触药品的包装）同时满足以下五个条件的（略）：,生产场地变更分为三类,药品生产场地变更 ppt课件,生产场地变更分为三类,（三）重大变更： 指变更对药品的安全性、有效性或者质量可控性有可能产生潜在较大的影响。此类变更通常发生在不同生产场地，包括因药品的生产技术转让、异地新建、合同生产商改变引起的生产场地变更。这些变更后的新场地，尤其从未接受GMP检查的新场地，其生产设备、生产环境（温度和湿

14、度）、技术及操作人员水平和对产品的认识熟悉程度等与原场地情况很难完全一致，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响。,药品生产场地变更 ppt课件,药品生产场地变更有关技术要求,（一）总体考虑1、作为药品生产场地变更研究实施的主体，药品上市许可持有人或者药品生产企业应做好完整的设计和研究计划，基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析。变更前后药品质量对比研究应通过场地变更前后工艺验证获得的关键质量属性变化数据，客观评估生产场地变更对药品的安全性、有效性及质量可控性产生的影响。变更前后药品质量对比研究包括一系列质量分析比较试验，必要时还包括非临床研究和临床

15、试验数据。,药品生产场地变更 ppt课件,（一）总体考虑2、对于中药品种，由于其物质成份相对复杂，且部分品种的药品标准对药品质量的可控性低，难以评估变更的影响，因此在生产场地变更研究过程中应开展变更前后药学的全面对比研究。应根据当前对中药质量控制的要求，结合剂型特点等选择能充分反映药品质量的指标进行质量对比研究。应制定中间体及制剂的指纹图谱或特征图谱，明确出膏率及含量测定的范围，关注生产场地变更前后生产全过程的质量控制一致性情况。处方含大毒药味的，应建立毒性成份检测方法，并制定含量测定的范围。,药品生产场地变更有关技术要求,药品生产场地变更 ppt课件,（二）不同类别变更的研究验证工作2.1

16、微小变更的研究验证工作 该类变更生产工艺较简单，企业对药品的关键质量属性有充分的研究，化学药品已建立明确的体内外药代动力学关系，变更后生产工艺参数及生产设施设备的性能、工作原理、生产能力与变更前一致。,药品生产场地变更有关技术要求,药品生产场地变更 ppt课件,（二）不同类别变更的研究验证工作2.2中度变更的研究验证工作 此类变更的研究工作宜重点根据产品质量属性和工艺特点，选择适当的项目对变更前后的药品进行对比研究。,药品生产场地变更有关技术要求,药品生产场地变更 ppt课件,（二）不同类别变更的研究验证工作2.3重大变更的研究验证工作 此类变更的研究工作宜重点根据产品质量属性和工艺特点，选择

17、适当的项目对变更前后的药品进行对比研究，重点证明药品生产场地变更不应对药品的安全、有效、质量可控产生影响。,药品生产场地变更有关技术要求,药品生产场地变更 ppt课件,生产场地变更几个关键问题说明,（一）基于风险的管理思路药品生产场地变更对药品质量、安全性、有效性可能带来不同程度的影响，从而可能带来一定的风险。药品生产场地的GMP检查历史（接受或未接受GMP检查）、生产场地内所进行的操作、药品的类别（例如原料药中间体、原料药、特殊制剂、中药、生物制品等）等是决定风险程度高低的主要因素。根据药品生产场地变更对药品可能产生的影响程度，即风险程度的高低，药品监管部门应当据此制定相应的管理策略，申请人

18、则据此开展相应的研究。,药品生产场地变更 ppt课件,生产场地变更几个关键问题说明,（二）根据风险等级分类的简化程序简化程序，不等于降低技术要求，根据药品生产场地变更的风险等级制定相应的简化程序才是合理的。简化程序主要体现在以下五个方面： 一是不再要求药品技术转让的转出省食品药品监管部门出具审核意见。二是取消了药品生产技术转让双方的控股关系。三是不再区分新药技术转让与生产技术转让，而是统一表述为“药品的生产技术转让”。四是根据药品生产场地变更的不同风险级别采取分级管理的模式，建立分级审评机制。,药品生产场地变更 ppt课件,（二）根据风险等级分类的简化程序 （续上页）微小变更可以自行实施，由上

19、市许可持有人或药品生产企业在向国家食品药品监督管理总局药品审评中心提交的年度报告中予以报告；中度变更在药品上市许可持有人或药品生产企业提交补充申请后，国家食品药品监督管理总局药品审评中心在规定期限内未予否定或质疑的，可以实施；重大变更需要经国家食品药品监督管理总局药品审评中心审评批准后方可实施。五是合理简化集团内转移品种的审批程序。,生产场地变更几个关键问题说明,药品生产场地变更 ppt课件,生产场地变更几个关键问题说明,（三）集团内转移品种 对同一集团内药品（除外生物制品）生产场地变更属中度变更，如生产设备、标准操作规程（SOP）、人员具有的生产操作经验等均保持不变，变更后的药品生产场地符合

20、GMP要求，药品上市许可持有人或者药品生产企业在向国家食品药品监督管理总局药品审评中心申报补充申请后，即可实施该类变更。这很占优势！,药品生产场地变更 ppt课件,（三）集团内转移品种（续上页）这条规定大大缩短了药品上市的周期，同时也倒逼药品上市许可持有人或者药品生产企业重视对生产场地变更开展规范研究。如果事先的研究不到位，那么药品上市许可持有人或者药品生产企业在补充申请获得批准前是不敢提前生产的，那也就享受不到政策的红利。,生产场地变更几个关键问题说明,药品生产场地变更 ppt课件,生产场地变更几个关键问题说明,（四）政策衔接 本规定（药品生产场地变更简化注册审批管理规定）和指导原则（药品生

21、产场地变更研究技术指导原则）适用于申请人自身拥有或药品上市许可持有人制度实施过程中委托生产的生产场地变更、药品技术转让引起的生产场地变更，同时也适用于进口药品的生产场地变更。,药品生产场地变更 ppt课件,生产场地变更几个关键问题说明,（五）强调申请人的主体责任 由于药品申请人对药品的研发、生产以及产品的性质等有着较全面和准确的了解，对于药品生产场地变更对药品质量、安全性和有效性的影响有着最清楚的了解。因此，申请人是变更研究和研究结果自我评估的主体。申请人应当自觉对生产场地变更前后的药品质量、稳定性、生物学等方面进行全面的研究验证。,药品生产场地变更 ppt课件,生产场地变更几个关键问题说明,

22、（六）关于关联变更 药品生产场地变更前后药品处方、生产工艺、生产规模等应当保持一致，不应发生原料药来源、辅料种类、用量和比例，以及生产工艺、工艺参数等影响药品质量的变化。 如有提高药品质量，并有利于控制安全性风险的关联变更，应当按照相关的规定和技术指导原则进行研究，并按药品注册管理办法有关规定报补充申请。,药品生产场地变更 ppt课件,生产场地变更一般检查要点,（一）检查组织和准备对企业提交的部分文件资料进行审查。了解企业基本情况、GMP情况、转让产品等情况。确定在现场检查时需进行详细评价/确认的问题/偏差。 （检查期间应安排该品种动态生产！）要提供详细的生产安排并讨论检查日期。如必要，可要求

23、企业调整其生产安排以适应检查计划。动态检查不是全过程盯着生产的检查。,药品生产场地变更 ppt课件,生产场地变更一般检查要点,（二）现场检查 首次会议30分钟左右。通报检查组人员组成；介绍现场检查安排；声明检查依据和检查标准；落实企业陪同检查人员1-2个。陪同检查人员应是生产、技术、质量管理等部门的负责人（或授权人），熟悉产品研制、生产和质量管理等相关环节，能够准确回答检查组提出的有关问题；听取企业简要汇报有关概况。,药品生产场地变更 ppt课件,生产场地变更一般检查要点,（三）检查要点 - 基于风险管理的系统检查方法五个重要系统 1.机构、人员和质量体系2.厂房、设施与设备系统3.物料系统4

24、.生产系统5.实验室控制系统,三个关键要素1. SOP2.培训3.记录,药品生产场地变更 ppt课件,生产场地变更一般检查要点,（三）检查要点 3.1 机构人员和质量体系现有机构、人员与质量体系是否满足全部生产要求以质量管理部门职责为例：对所有组分、工艺中间体、容器和密封器、包装、标签和终产品的放行和/或拒绝对生产工艺和质量标准的批准和/或拒绝变更控制偏差调查，CAPA,药品生产场地变更 ppt课件,生产场地变更一般检查要点,（三）检查要点 3.1 质量管理部门的职责（续）批记录审查产品质量审查稳定性审查验证计划和报告退回和回收产品的评估培训计划文件控制、记录保管内审对供应商/受委托方的审计/

25、确认,药品生产场地变更 ppt课件,生产场地变更一般检查要点,（三）检查要点 3.2 厂房设备与设施生产厂房、关键设备设施是否支持产品生产设备、环境等介质变更带来的质量风险是否得到充分评估；工艺有特殊控制要求的如温湿度、含氧量等的控制。共线生产安全性评估？,药品生产场地变更 ppt课件,生产场地变更一般检查要点,（三）检查要点 3.3 物料系统经批准的物料供应商清单供应商审计物料来源和质量控制特殊储存要求的物料控制库存与追溯体系的验证/确认入库物料的取样和检验运输验证（适用于温度敏感药品，如中药提取物等）接收、存放和放行（如先进先出，到效期先出等原则）,药品生产场地变更 ppt课件,生产场地变

26、更一般检查要点,（三）检查要点 3.4 生产系统关注点：注册申报工艺以及SOP操作的遵从度工艺验证、清洁验证无菌制剂：生物负荷控制/灭菌工艺验证/无菌工艺过程控制，取样和检验建立关键工艺每个阶段的时限！不能无原则 随意延长生产时限！批记录批放行,药品生产场地变更 ppt课件,生产场地变更一般检查要点,（三）检查要点 3.5 质量控制系统（实验室控制系统）人员、仪器设备、标准物质委托检验情况审查原辅料、中间体和成品放行质量标准取样和检验操作规程方法和记录确保检验方法是经过验证或确认确定OOS是否接受调查以及纠正措施是否得到执行,药品生产场地变更 ppt课件,生产场地变更一般检查要点,（四）现场一

27、般要检查的材料4.1 组织结构图4.2 质量部门和质量体系结构4.3 企业生产许可证和GMP检查概况，相应剂型生产线数量以及药品GMP认证证书4.4 物料供应商清单4.5 厂房、生产车间平面图4.6 相关操作间和关键设备分布图4.7 操作人员、物料、中间产品、成品和废料处理的流向图4.8 生产工艺流程图，包括中间产品取样点、检验情况、质量标准，以及原料药和制剂的保存时间,药品生产场地变更 ppt课件,生产场地变更一般检查要点,（四）现场一般要检查的材料4.9 变更控制、偏差、OOS等4.10 无菌制剂：EM（环境监控）、培养基灌装试验4.11 设备确认（API）和该产品工艺验证报告和相关记录4.12 各品种涉及的SOP清单，包括工艺规程和检验规程等4.13 各品种（新址）所有生产批/批次的批生产记录4.14 关键生产设备清单，包括直接接触产品和不直接接触产品的设备 4.15 各品种涉及的关键检验设备的清单,药品生产场地变更 ppt课件,生产场地变更一般检查要点,（五）末次会议由组长主持交流对企业的整体评价，包括好的和存在的问题企业对发现的问题是否有异议（申辩权利）检查报告签字,