第十章 抗糖尿病药物课件.ppt

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1、第十章 降血糖药物Hypoglycemic Drugs,一、 糖尿病简介二、 胰岛素三、 口服降血糖药,一、 糖尿病简介,糖尿病（diabetes mellitus）是由于不同的病因引起胰岛素分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要的一组综合症。 临床上表现为三多一少（多尿、多饮，多食，消瘦 ），此外随病情的发展并发一系列心、肾、眼底的微血管病变和神经病变、感染及结核等患者经常感到疲乏、劳累视力下降手或者足部经常感到刺痛或者麻木伤口愈合非常缓慢,经常或者反复发生感染，比如泌尿系感染及霉菌感染男性发生阳痿。,1. 认识糖尿病,3,2. 糖尿病诊断标准,1980

2、年及1988年世界卫生组织WHO关于糖尿病的诊断标准如下： a 空腹血糖7.8mmolL； b 一日中任何时间血糖11.1mmolL； c 空腹血糖7.8mmolL，但口服75葡萄糖 耐量试验二小时血糖11.1mmolL。,4,5,3. 糖尿病的分类,原发性糖尿病即I型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病, Insulin-dependent diabets mellitus IDDM)和II型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病， Non-insulin-dependent diabets mellitus NIDDM),4. 抗糖尿病药,激素类：胰岛素，胰高血糖素样肽1口服降血糖药 促进胰岛素分泌剂：磺酰脲

3、类 促进外周葡萄糖的利用：双胍类 胰岛素分泌调节剂：苯丙氨酸类 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类 减少肠道葡萄糖吸收的药物：糖苷酶抑制剂 二肽基肽酶抑制剂 ：西他列汀，维格列汀 alogliptin; Saxagliptin 胰高血糖素样肽类似物：依西纳肽，利拉鲁肽 改善糖尿病并发症的药物：ACEI,7,二、 胰岛素,小分子蛋白质，由51个氨基酸残基组成A、B两个肽链，中间有S-S键连接。人胰岛素是由前体物质胰岛素原裂解C肽而来,8,胰岛素的化学结构,9,胰岛素的化学结构,10,胰岛素存在形式,11,牛结晶胰岛素三维结构,Hocking 1964,12,胰岛素研究史上的重大事件,1、 Banting

4、 & MacLeod and Abel首次从动物胰脏 中提取、分离得到胰岛素结晶。2、 Sanger 测定了胰岛素的氨基酸序列3、 中国科学院上海有机研究所首次人工合 成具 有活性的胰岛素4、 Hocking 揭示了胰岛素的三维结构5、 Yallow 发明了放射免疫的方法测定胰岛素6、美国利用基因重组技术生产胰岛素,糖尿病的的发病机制,1、胰岛素分泌不足2、胰岛素释放延迟3、胰岛素外周组织作用损害4、肝糖产生增加,胰岛素及其作用,胰岛素是由胰脏细胞受外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖精氨酸、胰高血糖素等的激动而分泌的一种蛋白激素，它对代谢过程有广泛影响，在体内起调节糖、脂肪及蛋白质代谢作用，是治疗

5、糖尿病的有效药物。,胰岛素的主要作用,促进血中的葡萄糖进入细胞内促进葡萄糖合成糖原或代谢供能抑制糖原分解和糖的异生抑制脂肪的分解,胰岛素的作用机制,胰岛素与胰岛素受体结合后抑制腺苷酸环化酶活性，增强磷酸二酯酶的作用，从而减少ATP转化为cAMP, 同时加速cAMP分解。它也使细胞膜的通透性增加，促进葡萄糖进入细胞，加快葡萄糖磷酸化、氧化及糖原合成，起调节糖代谢作用。此外葡萄糖磷酸化使乙酰辅酶A增加，有利于脂肪的合成，氨基酸的活化增进蛋白质的合成。,17,动物胰岛素,不同动物胰岛素分子中的氨基酸种类稍有差别，其中以猪、牛胰岛素与人胰岛素最为相似，猪胰岛素B链C末端为丙氨酸，而人胰岛素为苏氨酸;牛

6、胰岛素与人胰岛素在序列上分别为A链8位、10位和C末端氨基酸不同。,临床上的胰岛素,短效胰岛素,正规胰岛素 Regular insulin中性胰岛素 Neutral insulin,中效胰岛素,低精蛋白胰岛素 Isophane insulin珠蛋白胰岛素 Globin zinc insulin,长效胰岛素,精蛋白锌胰岛素 Protamine zinc insulin慢胰岛素锌混悬液 Lente insulin zinc suspension,纯度不断提高、免疫原性不断降低由动物胰脏提取到生化合成人工半合成基因工程人工生物合成从短效制剂到中长效预混制剂给药方法不断改进 *注射剂：普通注射器BD胰

7、岛素笔无针注射 器胰岛素泵*喷雾剂*栓剂*口服剂,胰岛素的发展,20,胰高血糖素样肽-1类药物：依西纳肽,依西纳肽（ Exenatide ）是从大毒蜥唾液中提取的39个氨基酸的多肽，可在血糖较高时刺激胰岛素分泌，从而降低血糖；在血糖较低时则无此作用，故不会引起低血糖。临床实验表明：Exenatide能有效控制二甲双胍与磺酰脲类疗效不理想的型糖尿病，降低空腹及餐后血糖，降低糖化血红蛋白含量，减轻体重，对型糖尿病有较好的疗效。 Exenatide是GLP - 1受体( glucagon - like peptide 1 receptor, GLP - 1R)的一种有效的激活剂,与GLP - 1受体

8、具有高度亲和性。,21,glucagon - like peptide 1, GLP-1,GLP-1属于肠肽类激素， 其生物学作用包括： 1 促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌， 有利于组织对葡萄 糖的摄取； 2 抑制餐后胰高血糖素的分泌， 减少肝糖的释放； 3 增强胰岛素的敏感性； 减慢胃的排空和抑制食欲。 GLP-1 的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用是血糖依赖性的， 当血糖恢复到正常水平时， GLP-1 的作用减轻。因此， 长期给予外源性的GLP-1 治疗， 不会引起低血糖的发生。,三、口服降血糖药 Hypoglycemic Drugs,磺酰脲类： 甲苯磺丁脲；氯磺丙脲；格列苯脲(优降糖)；

9、 格列齐特(达美康)； 格列波脲(克糖利)；格列 喹酮(糖适平)； 格列吡嗪(美吡达，瑞易宁， 迪沙，灭糖尿)； 格列美脲(亚美力)；瑞格列 奈(诺和龙)苯丙氨酸类：那格列奈（唐力）双胍类：盐酸二甲双胍（甲福明，美迪康，格华止）葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖(拜糖平)；伏格列波糖(倍欣) 、伏格列醇噻唑烷二酮类：罗格列酮（文迪雅）；皮格列酮（艾汀）二肽基肽酶抑制剂 ：西他列汀；维格列汀； alogliptin；Saxagliptin,1.磺酰脲类降血糖药物起源,1.1 甲苯磺丁脲 Tolbutamide,4-甲基N-(丁氨基）羰基苯磺酰胺,本品分子中含有磺酰胺脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液，

10、因此可用酸碱滴定进行含量测定。,本品结构中的脲部分不稳定，在酸性溶液中受热水解析出甲苯磺酰胺沉淀，水解液加氢氧化钠中和，即产生正丁胺的臭味。,甲苯磺丁脲作用机制及代谢,磺酰脲类药物作用机制主要是刺激胰岛素分泌，同时减少肝脏对胰岛素的消除；磺酰脲脲类还能增加肌肉细胞内葡萄糖的转运和糖原合成酶的活性，减少肝糖的产生，该药用于治疗中度II型糖尿病，尤其是老年糖尿病人。,第一代磺酰脲类药物,药物 R R1 作用时间（h)氯磺丙脲 Cl- -C3H7-n 4-6妥拉磺脲 CH3- - 6-18醋酸己脲 CH3CO 12-18,27,第二代磺酰脲类药物,格列吡嗪,格列美脲,格列本脲,1.2 格列本脲 Gl

11、ibenclamide,N-2-4-(环己氨基）羰基氨基磺酰基苯基乙基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺,又明优降糖。,优降糖为第一个第二代磺酰脲类药物，作用强、吸收快可用于中、重度II糖尿病人。,Synthesis of Glibenclamide,2. 双胍类降血糖药,甲福明,丁福明,苯乙双胍,盐酸二甲双胍 Metformin Hydrochloride,本品吸收快、半衰期短（1.52.8小时),很少在肝脏中代谢，几乎全部以原形从尿中排出。,该药不促进胰岛素分泌，其降血糖作用主要是促进脂肪组织摄取葡萄糖，使肌肉组织无氧酵解增加，增加葡萄糖的利用，减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；同时抑

12、制肝糖的产生和输出，有利于控制空腹血糖。,32,3.胰岛素分泌调节剂：苯丙氨酸类,那格列奈 nateglinide唐力（-）-N-(反式-4-异丙基环己基-1-羰基）-D-苯丙氨酸,那格列奈（Nateglinide)为D-苯丙氨酸衍生物，代表了新一代具有氨基酸结构的降糖药物，是治疗2型糖尿病的第一个促胰岛素分泌的氨基酸衍生物，是目前惟一具有氨基酸结构的非磺酰脲类促胰岛素分泌剂。,33,3.1 那格列奈作用与作用特点,新型短效口服进食时降血糖药，应用原则是“进餐服用，不进餐不服药”。 口服生物利用度约为72，存在中等程度的首过效应。药物迅速而短暂地升高，约1小时达到血药浓度高峰。对健康志愿者餐前

13、短时间内给药，尤其在餐前10分钟内，吸收加强。 适用于通过饮食、运动及其它药物控制不佳的型糖尿病患者。尤其是肥胖、老年人及肾功能不良者。,34,4 -葡糖苷酶抑制剂,米格列醇,伏格列波糖,阿卡波糖,4.1 -葡糖苷酶抑制剂作用原理,-葡萄糖苷酶（麦芽糖酶、蔗糖酶、异构麦芽糖酶、乳糖酶等酶类），其主要分布在小肠上皮绒毛膜刷状沿上,对糖的分解代谢具有重要作用。具体过程为:食物中的多糖,如淀粉经口腔唾液、胰淀粉酶消化成含少数葡萄糖分子的低聚糖,-葡萄糖苷酶便在这些低聚糖的非还原末端切开-1,4糖苷键,释放出葡萄糖,葡萄糖被小肠上皮吸收后进入血液,就成为血糖。 -葡萄糖苷酶抑制剂通过可逆性抑制或竞争性

14、抑制小肠刷状缘的-葡萄糖苷酶的活性，从而延迟多糖、双糖转化为可吸收的葡萄糖，减缓餐后血糖的升高。,36,5 噻唑烷二酮类药物,37,5.1 马来酸罗格列酮Rosiglitazone Maleate,5-4-2-(甲基-2-吡啶氨基) 乙氧基苯基-甲基-2，4-噻唑烷二酮马来酸盐,38,5.2 马来酸罗格列酮药理作用,本品可通过增加组织对胰岛素敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用而发挥降低血糖的疗效，可明显降低空腹血糖及胰岛素，对餐后血糖和胰岛素亦有明显的降低作用。,39,5.3 马来酸罗格列酮作用靶点：PPAR,过氧化物酶增殖激活受体(peroxisome proliferator activate

15、d receptor-,PPAR)，在人类，PPAR受体分布在一些胰岛素作用的关键靶组织如：脂肪组织、骨骼肌和肝脏等，激活胰岛素反应基因，而胰岛素反应基因参与控制葡萄糖产生、转运和利用。另外，PPAR对应基因也调节脂肪酸代谢 。,40,6 二肽基肽酶抑制剂,41,6.1 二肽基肽酶IV,DPP-IV （dipeptidyl peptidase IV），是由766 个氨基酸组成的跨膜蛋白质分子（在淋巴细胞表面的DPP-又称为 CD26），DPP-是体内、外促使GLP-1 降解、失活的主要关键酶 之一， 该酶能通过水解GLP-1 的N 端第2 位丙氨酸致使其失活， 所以抑制该酶后可以提高GLP-1

16、浓度， 促使胰岛 细胞产生胰岛素， 同时降低胰高血糖素浓度。,42,6.2 二肽基肽酶IV 抑制剂：alogliptin,2 （6 （3R） 3氨基哌啶1基 3甲基2， 4二氧3， 4二氢嘧啶 （ 2H） 基甲基） 苯甲腈,43,Alogliptin作用特点,alogliptin 对DPP-IV 的IC50为7 nmol/L；一日一次服用本品后，受试者血浆DPP-IV下降，GLP-1含量为安慰组的2-3倍。服药两周后，患者血糖平均下降40-68 mg/L。 口服生物利用度高平均超过80% 药物主要为原型代谢 药物毒副性少，彼此相互作用小,44,SYNTHEWSIS OF ALOGLIPTIN,45,小结,胰岛素口服降血糖药 促进胰岛素分泌剂：磺酰脲类 促进外周葡萄糖的利用：双胍类 胰岛素分泌调节剂：苯丙氨酸类 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类 减少肠道葡萄糖吸收的药物：糖苷酶抑制剂 二肽基肽酶抑制剂 ：维格列汀；维格列汀； alogliptin,