第五章毒作用影响因素课件.ppt
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1、1,第5章毒作用影响因素,2,2、毒作用:机体接触化学物后,所致的各种生物学变化,包括微小的生理生化改变,临床中毒甚至死亡,又称毒效应。毒效应的产生是化学物与机体交互作用的结果。,1、毒性:外源化学物造成机体损害的能力。是物质一种内在的、不变的分子性质。,3,外源化学物或其代谢产物发挥毒性作用的必要条件:以具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞;达到有效的剂量、浓度,持续足够时间;并与靶分子相互作用,或改变其微环境。,4,了解影响毒作用因素的意义,在评价化学物毒性时,可设法加以控制 以避免其干扰,使实验结果更准确,重 现性更好; 研究各种对毒作用的影响因素是毒作用机制研究的重要组成部分;人类接
2、触化学物时,这些因素并不能完全控制,以动物实验结果外推人时, 特别在制订预防措施时,都应予以注意。,5,影响毒性作用的因素,化学物因素; 机体因素; 环境条件; 化学物的联合作用。,6,第一节 化学物因素,7,化 学 结 构,理 化 特 性,毒 物 的 剂 型,不 纯 物 含 量,毒 物 的生物学活性,进入机体的途径,8,一、化学结构,研究意义,开发高效低毒的新化学物; 推测新化学物的毒作用机制; 预测新化学物的毒性效应; 预测新化学物的安全接触限量。,9,化学物的化学结构,化学物的化学活性,化学物的理化性质,化学物的生物学活性,外源化学物的化学结构是决定毒性的物质基础,直接影响毒作用的性质和
3、毒性大小;化学结构决定了毒物的理化性质和化学活性,进而决定了毒物在体内可能参与和干扰的过程,因此影响毒性大小和靶器官的选择。,10,H,H,H,H,H,H,麻醉作用抑制造血机能,抑制造血不明显麻醉作用增强,CH3,苯,(一)取代基的影响,11,H,H,H,H,H,H,NH2,麻醉作用抑制造血机能,具有形成高铁血红蛋白作用,12,H,H,H,H,H,H,NO2,麻醉作用抑制造血机能,硝基苯或卤代苯具有肝毒性,13,烷烃类,取代基愈多,毒性愈大,14,此类化学物质对肝脏的毒性可因卤素增多而增强,如氯甲烷的肝毒性大小依次是CCl4 CHCl3 CH2Cl2 CH3Cl 原因是卤素取代后,可使分子极性
4、增加,容易与酶系统结合而使其毒性增加,15,甲烷和乙烷:惰性气体; 丙烷起:麻醉作用、脂溶性;,(二)同系物的碳原子数和结构的影响,CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3,16,碳原子越多,毒性越大(甲醇和甲醛例外)。 但是,碳原子数超过一定限度时(一般为7-9个碳原子),毒性反而下降(戊烷己烷庚烷,但辛烷毒性迅速下降)。,烷、醇、酮等碳氢化合物,17,由于脂溶性随着碳原子数增多而增加,水溶性下降,不利于经水相转运,在体内易滞留于最先遇到的脂肪组织中,不易到达靶组织,对人体的麻醉作用的危险反而逐步减少。,18,-氟羧酸的比较毒性,碳原子数是偶数的毒性大于奇数;
5、直链化合物毒性大于异构体:庚烷 异庚烷,正己烷 新己烷; 成环化合物毒性大于不成环化合物:环烷烃的麻醉作用 开链烃,19,异构体的生物活性有差异。,(三)异构体和立体构型,、-六六六急性毒性强; -六六六慢性毒性大; 、-六六六兴奋中枢神经系统; 、-六六六抑制中枢神经系统。,20,带两个基团的苯环化合物毒性是:对位邻位间位,21,三邻甲苯磷酸酯(TOCP)可导致迟发性神经毒性,但当邻位的甲基转到对位,则失去了其迟发性神经毒性。 化学物同素异构体存在手征性,即对映体构型的右旋(R)和左旋(S),对于生物转化和生物转运都有一定影响,影响毒性。如反应停的S(-)镜像物比R(+)镜像物有更强的胚胎毒
6、性。,22,某些酶和受体有立体构型的特异性,从而生物转运和生物转化的各个阶段都可能受到影响。,23,酶通常以高度立体和对映体选择性方式与其底物交互作用,对对映体区别对待,不同的同分异构物代谢的比率可能不同。,24,(四)分子饱和度,碳原子数相同时,不饱和键增加,其毒性亦增加。,乙烷 乙烯 乙炔,25,化学物的理化特性对于它进入机体的机会和在体内的代谢转化过程均有重要影响。,二、理化性质,26,砒霜(As2O3)和雄黄(As2S3) 铅化物,固态化学物(同系物中,水溶性越大毒性越大,氟化氢 (HF)、氨; 二氧化氮 (NO2),气态化学物(水溶性影响其作用部位),(一)溶解度,27,是指化学物在
7、脂(油)相和水相的溶解分配率,即化学物在脂相与水相达到平衡时的常数。影响化学物透过脂质膜结构的能力,与其在机体内的生物转运和分布特征、代谢特征,及作用部位或靶位点有关。,脂/水分配系数,28,脂/水分配系数大:简单扩散,通过生物膜,易在脂肪组织蓄积,侵犯神经系统;,脂/水分配系数小:离子化基团,在生理pH通常是水溶性强,不容易通过膜吸收,易随尿排出体外。,29,亲水性小分子(200):能经膜孔(直径为0.4nm)以滤过方式越过膜; 离子化合物(小离子):钠离子为水合物,则不能通过膜孔。,(二)大小,30,分散度越大粒子越小,其比表面积越大,表面活性越大,分散度,影响化学物活性; 影响进入呼吸道
8、的深度; 影响进入呼吸道的溶解度,31,大于10m颗粒在上呼吸道被阻;,5m以下的颗粒可达呼吸道深部;,小于0.5m的颗粒易经呼吸道再排出;,小于0.1m的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。,32,影响溶解度:一般颗粒越大,越难溶解影响化学物活性:颗粒越小即分散度越大,表面积越大,生物活性越强,如一些金属烟(锌烟、铜烟)因其表面活性大,可与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白作用,产生异性蛋白,引起发烧,金属粉尘(锌尘和铜尘)无此作用,33,挥发性大的液态化学物易形成较大的蒸气压,易于经呼吸道吸入。,(三)挥发性,经皮吸收的液态化学物,挥发性大的较挥发性小、粘稠不易去除的危害性小。,挥发性的化学物加入饲料后
9、可因挥发而减少接触剂量。,34,苯与苯乙烯的LC50值均为45mg/L,即其绝对毒性相同,苯容易挥发,苯乙烯的挥发度仅及苯的1/11,苯乙烯在空气中较难形成高浓度,实际上比苯的危害性低得多,35,在密闭的、长期空气不流通的空间,有毒气体可能因比重不同而分层。 火灾的有毒烟雾比重较轻,应匍匐逃生。,(四)比重,36, 电离度:是指化学物呈现1/2为电离型、1/2 为非电离型时的pH值,即为该外源化学物的pKa值。弱酸性与弱碱性有机化合物只有在适宜的pH条件下,维持非离子型时才能经胃或小肠吸收。,(五) 电离度与荷电性,37, 化学物主要以简单扩散的方式跨膜转运:如pKa值不同化学物在pH不同的局
10、部环境中电离程度不同,影响跨膜转运 荷电性影响空气化学物的沉降和在呼吸道的阻留率,38,三、不纯物和化学物的稳定性,不纯物包括原料、杂质、副产品、溶剂、赋形剂、稳定剂和着色剂等。,不纯物可能影响受检化学物的毒性,影响对受检化学物毒性的正确评价。,毒物的不稳定可能影响毒性。如有机磷酸酯类杀虫剂库马福司在储存中的分解物对牛的毒性增强。,39,商品中往往含有赋形剂或添加剂。杂质有可能影响、加强、甚至改变原化学物的毒性或毒性效应。如除草剂2,4,5-T中所含的二噁英(TCDD),后者毒性远大于前者。,40,(一)暴露途径 毒物可经不同途径进入机体。由于途径不同,毒物在体内经历的过程各异,因而对毒物作用
11、亦产生明显影响 。,四、化学物的暴露条件和赋形剂,各种暴露途径吸收速度呼吸道腹腔注射肌内注射经口经皮,41,如氨基氰经口毒性比经皮低,是因为其在胃内可被胃酸作用迅速转化,经胃肠道吸收先到肝脏被较快降解;硝酸盐经口染毒,可在胃肠道中还原为亚硝酸盐,引起高铁血红蛋白症,如静脉注射则无此毒效应。,42,(二)暴露持续时间,急性,亚急性,亚慢性和慢性染毒。 许多外源化学物,急性大剂量染毒与较长时间低剂量染毒的毒性表现不同。一般前者可引起速发毒性也能引起迟发毒性。重复染毒在每次给药之後除了低水平的或慢性的效应之外也可能引起一些急性效应。,43,受试化合物常用溶剂溶解或稀释,有时还要用助溶剂。选择溶剂与助
12、溶剂必须慎重,因有的溶剂或助溶剂可改变化合物的理化性质和生物活性。选用的溶剂或助溶剂应是无毒的,与受试化合物不起反应,受试化合物在溶液中应稳定。,(三)溶剂和助溶剂,44,在做致畸试验时,发现溶剂DMSO本身具有致畸作用。某些溶剂还可以与受试毒物发生反应,改变受试毒物的化学结构,从而影响毒性,如丙二醇作溶剂时能与敌敌畏和二溴磷反应。,45,经口给予的测试毒物容积一般不超过体重的2-3%。鼠类静脉剂量0.5ml,较大动物为2ml,过大的容积可对毒性有影响。 水溶性毒物容积过大体内水分过量 植物油作溶剂时容积过大腹泻,减少毒物吸收。,(四)给药容积,46,浓溶液较稀溶液吸收快,毒作用强。同一剂量,
13、高浓度死亡多。,(五)给药浓度,47,在毒理试验中,尤其是经皮肤接触与经呼吸道接触外来化合物的过程中,要注意防止化合物的交叉接触吸收问题。,(六)交叉暴露,48,(七)暴露频率,一定剂量的外源化学物,一次全部给予动物时,可引起严重中毒,若分几次给予可能只引起轻微的毒作用,甚至不引起毒作用。,49,321,B(T1/2 1天),C(T1/2 5h),一次给药,多次给药,B,C,靶部位浓度,消除率不同物质的接触频率与靶位浓度的关系,毒性反应浓度范围,A(T1/2 1年),A,50,第二节 机体因素,51,动物的不同物种、品系和个体,对同一化学物的毒性反应有量和质的差异。如苯引起兔白细胞减少,引起犬
14、白细胞升高;-萘胺引起人和犬膀胱癌,对大鼠、兔和豚鼠无致癌性。 个体之间的反应可存在较大差异。 化学毒物一般只造成一个或几个组织器官的损害。,个体差异的表现,52,引起个体差异的机体因素,物种间遗传学的差异; 个体遗传学的差异; 机体的其他因素。,53,不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学和代谢过程均有差异。,一、物种间遗传学的差异,(一)解剖、生理的差异,肝脏分叶(犬7兔5R6M4); 发情期(RM全年,犬春秋); 体细胞染色体的数目 脉率(次/分钟),54,量的差异: 如小鼠每g肝脏的细胞色素氧化酶活性为141活性单位,大鼠为84,兔为22。苯胺在猪、狗体内转化为毒性较强的邻氨基
15、苯酚,而在兔体内则生成毒性较低的对氨基苯酚。-萘胺在人体内经N-羟化可诱发膀胱癌,豚鼠肝脏内不能将其N-羟化,不诱发肿瘤。乙二醇氧化代谢生成草酸和CO2的代谢速率在不同的动物中不同,猫大鼠兔,其毒性反应依此递减。,(二) 代谢的差异,55,质的差异: 如猫,缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同工酶。猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡糖醛酸结合解毒的动物敏感。,代谢的差异,56,(三)物种间遗传学的差异,不同物种(species)、品系(strain)的动物由于其遗传因素决定了对外源化学物代谢转化方式和转化速率存在差异,57,动物种属:人对毒物的作用一般比动物敏感,大多数毒物对动物的致死量要比人高1-10
16、倍;少数情况动物敏感性比人高。除量方面的差异,尚存在质方面的差异:如苯可引起兔白细胞减少,对狗则可使白细胞升高。为外推毒理学资料,首先应考虑所选的动物物种对待测化学物的毒性反应及其在机体内的代谢与人类是一致的。,58, 动物品系:复杂的环境影响与适应导致遗传变异,出现不同品系。不同品系动物都存在着各异的遗传特征,在免疫应答、生化酶系等都有着一定的差别。人类不同种族、不同民族、甚至不同家族其遗传特征都存在差别,所以形成高危人群。,59, 2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗体内可进行N羟化,与硫酸结合形成硫酸酯呈现强致癌作用,在豚鼠体内不发生N羟化,故不致癌。, stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50
17、为15mg/kg,NR小鼠为40mg/kg。,60,是指化学物在接触条件完全相同情况下,对某种(些)生命物质的毒性较大,而对另一种(些)生命物质的毒性较小的现象,选择毒性,生命物质是指不同生物、不同健康状态或不同组织器官、细胞、亚细胞等,大多数工业毒物、农药及医药产品都具有选择毒性如麻醉药、化学治疗药,61,给毒理学中用某一种属(实验动物)来预测化学物对另一种属(人类)毒性效应时,造成一定困难或障碍,选择毒性的意义,人们又利用生物的多样性和选择毒性,研究开发杀灭非期望型生命物质而对期望型生命物质无损害作用的新产品,如农药、 抗生素,62,同种基因可以控制多种蛋白质合成,使生物表现出多种性状。,
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