第三章重要生物制药制造工艺课件.ppt

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1、生物制药工艺学教学课件,第三篇 重要生物制药制造工艺,生物工程教研室刘静霆,本门课程由以下三大部分内容组成,生物药物的类别,（一）天然生物药物 1.微生物药物 microbil medicine 2.生化药物（含海洋药物） Biochemical medicine（Marine medicine）,（二）生物技术药物（新生物制品） 1.DNA重组药物（DNA recombinant medicine）基因工程与蛋白质工程药物 2. 基因药物,（三）合成或半合成生物药物,（一）天然生物药物 1微生物药物 microbial medicine（1）抗生素（2）酶抑制剂（3）免疫抑制剂,(书P11页

2、),生物药物的类别,2生化药物（含海洋药物）（1）氨基酸类药物（2）多肽类药物（3）蛋白质类药物（4）酶类药物（5）辅酶类药物（6）核苷酸与核酸类药物（7）多糖类药物（8）脂类药物,（二）生物技术药物（新生物制品） 1. DNA重组药物（DNA recombinant medicine）基因工程与蛋白质工程药物（1）细胞因子干扰素(IFN)类药物（2）细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子（3）造血功能药物（4）生长因子类药物（5）重组蛋白和多肽类激素（6）心血管病治疗剂与酶制剂（7）重组疫苗与治疗性抗体,基因工程(genetic engineering)是将不同来源的基因(DNA分子)，按预先设计的

3、蓝图， 在体外构建杂种DNA分子， 然后导入活细胞， 以改变生物原有的遗传特性、获得新品种、 生产新产品。蛋白质工程(protein engineering)是利用基因工程手段，包括基因的定点突变和基因表达对蛋白质进行改造，以期获得性质和功能更加完善的蛋白质分子。,2. 基因药物（gene medicine）(1)基因治疗(2)反义核酸药物,（三）合成或半合成生物药物,屏蔽效应,A,B,C,延长半衰期,降低免疫原性,提高溶解度,PEG化技术原理,第三章 生化药物制造工艺,生化药物的定义、分类、特点,定义：具体运用生物化学研究方法，从生物体中经提取、分离、纯化等手段获得的天然存在的生化活性物质或

4、将上述这些物质加以结构改造或人工合成创造出的自然界没有的新的活性物质，通称生化药物(Biochemical medicine)。,分 类,特 点,1药理学特性：,药理活性高、针对性强,毒性低、副作用小,疗效可靠、营养价值高,2化学特性：,特 点,3天然生化药物是新型生物药物的先导物,通过合理药物设计，可以得到疗效更高，作用更专一，更易为机体所接受，副作用与不良反应更小的新药,GLP-1的结构改造,毒蜥,Exendin-4是自毒蜥唾液中提取的一种多肽，研究发现该多肽与人体内的GLP-1在序列上有53的同源性，同GLP-1一样具有促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌及保护胰岛细胞等作用。2005年经

5、FDA批准用于二型糖尿病的治疗。Exenatide是Exendin-4的人工合成品。,Exenatide,有机溶剂分级分离、等电沉淀-粗提物,离子交换层析、凝胶层析、超滤等技术-提高了产品的纯度和收率,多种层析技术、超速离心等-高纯度的生化药物,生物药物的资源,植 物,动 物,动物脏器血液、分泌物及其它代谢物,微 生 物,海 洋 生 物,主要从以下脏器中制取生化药物,麻省Transmolecular公司的科学家将放射性I131附着于自蝎子毒液中提取的一种多肽制成药物，研究发现该药物具有靶向性，对晚期神经胶质瘤有较好疗效，患者只需要从外部注射这种化合物，而无需再进行化疗或放射治疗。该药物目前仍处

6、于临床研究阶段。,蝎 毒 肽,利用微生物作为工具,微生物的代谢物,微生物菌体,海藻类：已知的海藻有1万多种,海洋动物类：腔肠动物类、节肢 动物类、软体动物类、鱼类、爬行动 物类、海洋哺乳动物类,海洋微生物：,僧袍芋螺,齐考诺肽（ziconotide）最初由僧袍芋螺中提取，现已人工合成，是一种神经细胞钙通道阻断剂。作为一种非阿片类镇痛药物，用于治疗严重的慢性神经性疼痛，其鞘内注射剂经FDA批准于2005年上市。,齐考诺肽（ziconotide）,Didemnin B是一种由7个氨基酸和2个羧酸组成的带有分枝的环缩肽,既能抑制蛋白质的合成,也能抑制DNA、RNA的合成,对黑色素瘤B16细胞周期作用

7、的研究表明,它可杀伤各期细胞,尤以G1至S期细胞敏感 ，它可快速完全介导HL-60细胞凋亡。目前Didemin B已能够人工全合成,该药完成了临床期实验,最有希望开发成治疗癌症的新药。此外第二代didemnins-脱氢didemnins B(aplidine)现也已进入临床实验。,海鞘来源的抗癌肽 Didemnin B,海兔体内存在着多种结构独特、生理功能各异的次生代谢产物,如萜类、毒素、甾体、大环内酯及肽类等,其中肽类化合物尤为引人注目。其中 Dolastatin15和Dolastatin10已经完成全合成,并正在美国进行期和期临床试验,主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、黑色素瘤和前列腺癌等实体瘤

8、的治疗。,海兔来源的抗癌作用肽,1 氨基酸类药物2 多肽与蛋白质类药物3 核酸类药物4 酶类药物5 糖类药物6 脂类药物,1 氨基酸类药物,一、氨基酸类的分类二、氨基酸类的应用三、氨基酸类药物的生产方法四、氨基酸输液,一、氨基酸类的分类,蛋白质氨基酸：编码氨基酸,非蛋白氨基酸：D型氨基酸、-氨基酸、-氨基酸等,衍生氨基酸：谷氨酰胺、硫酸甘氨酸、磷葡精氨酸等,1 氨基酸类药物,二、氨基酸类的应用1、氨基酸的营养价值及与疾病治疗关系2、治疗消化道疾病3、治疗肝病4、治疗脑及神经系统疾病5、治疗肿瘤6、其他应用,三、氨基酸的生产方法,发酵法：苏氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、精氨酸、组氨酸、脯氨酸、鸟氨酸、

9、瓜氨酸、赖氨酸、亮氨酸等,酶法：丙氨酸、天冬氨酸、色氨酸等,水解法制备 L-胱氨酸（L-Cystine，L-Cys）（1）L-胱氨酸的结构与性质,1 氨基酸类药物,（2）工艺路线,1 氨基酸类药物,（3）检验：六角形或六角柱形白色结晶（4）作用与用途：用于治疗辐射损伤、重金属中毒、慢性肝炎、牛皮癣（5）注意事项 控制水解程度是提高收率的关键之一。 被活性碳吸附的胱氨酸要进行回收；中和过程中的体积要掌握适当。,1 氨基酸类药物,3、发酵法（1）发酵的原理,1 氨基酸类药物,（2）发酵法的基本过程： 培养基配制与灭菌处理 菌种诱变与选育 菌种培养、灭菌及接种发酵 产品提取 分离纯化,（3）发酵法制

10、备L-赖氨酸（L-Lysine，L-Lys） L-赖氨酸的结构和性质,1 氨基酸类药物, 工艺路线,1 氨基酸类药物,检验：白色或类白色结晶粉末作用与用途：为必需氨基酸工艺讨论影响产酸率的因素新732树脂的处理树脂的再生采用电渗析法纯化浓缩lys，可明显提高回收率,微生物，植物细胞，动物细胞,化学合成，生物合成，天然存在,底 物(AA前体),生物反应器,含L-AA反应液,L-AA,酶转化法生产L-AA流程,133.10,89.09,2.77,6.0,酸性氨基酸,中性氨基酸,溶于水和盐酸，不溶于乙醇和乙醚,在水中有一定溶解性，不溶于丙酮及乙醚,酶转化反应,工艺路线,工 艺 路 线,检验： L-Asp应为白色菱形叶片状结晶 L-Ala应为菱形晶体 作用与用途： L-Asp用于治疗慢性肝炎、肝硬化及高血氨症。 同时L-Asp和L-Ala都是复合氨基酸输液的原料,1 氨基酸类药物,氨基酸输液的组方原理与配方模式,（三）AA输液的类型,氨基酸营养输液代血浆用输液止血用氨基酸输液婴幼儿用氨基酸输液治疗用氨基酸输液,复方氨基酸输液配制工艺 ：,先溶解稳定及难溶的氨基酸,再溶解易溶的氨基酸,加稳定剂,灌封,过滤,脱色,调pH,成品,灭菌,Thank You！,