慢性乙肝肝硬化的治疗策略课件.ppt

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1、乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗意义及策略,河北医科大学第三医院感染科甄 真,内 容 简 介,乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义 乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标 理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物 乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略适应症、药物选择、疗程乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据,内 容 简 介,乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义 乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标 理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物 乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略适应症、药物选择、疗程乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据,HBV感染后自然史,死亡,2-6% HBeAg(+) 慢乙肝8-10% HBeAg(-) 慢乙肝,20-50%,Modified from Fattovich

2、 et al, Gastroenterology 2004; 127(5 Suppl 1):S35,不同乙肝相关疾病状态下年医疗费用负担,陈宝兴,等.肝脏,2002, 2: 79-81.陈文,等.中华肝脏病杂志. 2009, 17: 569-573.,患者存活率 (%),100,80,60,40,20,0 1 2 3 4 5,年,失代偿性肝硬化患者5年存活率低,肝硬化,失代偿性肝硬化,14%,55%,De Jongh et al. Gastroenterology 1992; 103: 1630.,我国乙肝肝硬化每年死亡50万-85万,影响疾病进展的因素是多方面的,宿主因素,HBV 因素,基因

3、型,HBV-相关肝脏疾病进展,肝硬化失代偿和/或HCC,基因变异,T1762/A1764,Pre-S,CBDA,45 log10 copies/mL,年龄: 40 岁男性免疫状态: 严重程度, 和ALT 频率 和肝炎活动,平常酒精消耗量平常吸烟量黄曲霉素暴露合并HCV, HDV, HIV其他,Liaw Y-F et al. Liver Int. 2005;25:472489,病毒载量,HCV, hepatitis C virus HDV, hepatitis D virus,其他因素,患者存活率 (%),100,80,60,40,20,0 1 2 3 4 5,年,抗病毒治疗显著提高失代偿性肝硬

4、化患者存活率,无治疗历史对照De Jongh et al. 1992,14%,79%,De Jongh, et al. Gastroenterology 1992; 103: 1630Perrillo RP, et al. Hepatology 2001; 33: 424-432.,Perrillo et al.2001,内 容 简 介,乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义 乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标 理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物 乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略适应症、药物选择、疗程乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据,乙型肝硬化抗病毒的治疗目标,代偿期肝硬化：延缓和减少肝功能失代偿和HCC的发生；失代偿期肝

5、硬化：通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求, 提高生存质量；,中国乙型肝炎防治指南2005年,长期抑制病毒复制仍然是乙肝治疗的首要目标和最终目标,2005年中国慢乙肝防治指南1 慢性乙肝的治疗目标是最大限度的长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长生存期。2009年EASL指南3 慢乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡，从而改善生活质量，延长生存期。若能够持久抑制HBV复制，则可以实现该治疗目标, 改善CHB组织学病变有助于减小发

6、生肝硬化和肝癌的风险.2009年AASLD指南2 乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生. 实践中，达到这些目标需乙型肝炎病毒复制的持续抑制,1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：3483572. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-15943. EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),内 容 简 介,乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义 乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标 理想的肝硬化

7、失代偿期抗病毒药物 乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略适应症、药物选择、疗程乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据,理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物,快速抑制病毒：快速抑制病毒所诱发的免疫反应，阻断肝细胞坏死性炎症安全性好：因此类患者内环境紊乱，易发生并加重药物不良反应耐药可被有效管理：因长期治疗可能导致耐药变异的出现价格较低，最好为医保用药：因大多数患者是因经济条件的限制而致病情延误丰富的循证医学证据支持：因此类患者病情危重，疗效和安全性均须考虑,核苷类而非干扰素：,内 容 简 介,乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义 乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标 理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物 乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略适应症、药物

8、选择、疗程乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据,肝硬化抗病毒治疗方案的选择,抗病毒治疗的指证抗病毒药物的选择抗病毒药物的用药方法单药抗病毒治疗？ 联合抗病毒治疗？序贯联合？初始联合？抗病毒治疗的疗程,肝硬化患者抗病毒治疗指证及疗程,1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 3.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266 4. Keeffe EB, et al. Clin Gastroe

9、nterol Hepatol 2008;6:13151341 5.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,肝硬化患者抗病毒药物推荐,1慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 3.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp26

10、6 4. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341 5.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,乙肝肝硬化抗病毒治疗疗程,2011中国指南 代偿及失代偿均需长期治疗2008 Keeffe诊疗规范 长期治疗直至HBV DNA转阴且HBsAg消失2009 EASL指南 肝硬化患者需要长期治疗2009 AASLD 指南代偿期肝硬化：应该接受长期治疗。但H

11、BeAg阳性病人如果确证HBeAg血清转换且完成了6个月巩固治疗，HBeAg阴性病人确证HBsAg清除后可能可以停药。失代偿期肝硬化：推荐终生治疗,1. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 2. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:131513413. EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001,现有核苷类似物将如何

12、选择?,应基于病人的病毒载量，ALT水平，肝功能状态等因素；结合药物的疗效，安全性，成本效益3大要素，综合评估后确定治疗药物,抗病毒药物的用药方法?,单药抗病毒治疗？ 联合抗病毒治疗？序贯联合？初始联合？,肝硬化患者抗病毒策略的演变,被动,主动,联合治疗的时机选择,Santantonio et al, 2002,积极主动,PCR,hybridization,ALT,HBV DNA,病毒学突破,临床耐药,突破,病毒学,生化学,6,12,months,ALT,被动处理,单药序贯联合模型,初始预存基因耐药 单药LAM 后期,野生株,M204I,M250V,L180M,M204V,L180M,M204

13、I,M204V,药物选择,时间,V173L,V173L,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,3个月,6个月,9个月,开始单药治疗,M250V,V173L,M204I,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,L180M,M204V,野生株,加用贺维力,初始预存基因耐药,6个月的选择和放大,优化治疗（路线图）模型,M204I,M250V,L180M,M204V,时间,V173L,3个月,6个月,9个月,开始LAM治疗,HBV DNA:1000拷贝/mL,野生株,野生株,加用贺维力,野生株,L180M,野生株,野生株,野生株,野生株

14、,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,M250V,V173L,M204I,野生株,野生株,野生株,野生株,野生株,M204V,L180M,野生株,对于24周应答不佳的患者联合治疗,Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:89097.,加一种无交叉耐药的药物每3个月随访一次,换/加另一种药物或继续每3个月随访一次,继续每6个月随访一次,不充分应答4 log10 copies/mL,完全应答 300 copies/mL,部分应答 300 to 4 log10copies/mL,12周时: 评估是否原发无应答,开始

15、治疗,24周时: 疗效的早期预测因素,小结：没有争议的联合治疗,耐药后的联合治疗应答不佳患者的联合治疗初始联合治疗?,现有研究表明：在抗病毒治疗前，HBV可以存在单个或两个已证实的耐药变异位点（原发耐药），这即可解释大多数单药治疗失败（耐药）的原因，也为起始联合治疗方案提供理论依据阿德福韦无（或罕见）原发耐药变异位点，因此也为初始联合提供了理论依据,口服核苷（酸）类似物药物的临床应用原则 中华肝脏病杂志2008.5 P5-9,初始联合治疗的理论依据,联合治疗方案的选择策略探讨,普通慢乙肝,优化治疗 方案,失代偿性肝硬化,初始联合治疗方案,代偿性肝硬化,优化治疗 方案,初始联合治疗方案,根据病情

16、程度选择治疗方案,临床诊断,内 容 简 介,乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义 乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标 理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物 乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略适应症、药物选择、疗程乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据,4006试验随访10年数据证实：贺普丁长期治疗组织学明显改善， 显著延缓疾病进展,所有患者入选时肝组织学显示，Ishak纤维化评分4随访结束时，16例患者接受了第二次肝组织学检查12例（75%）达到组织学改善3例（18.8%）肝纤维化完全逆转,谢青等. 拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效NUCB4006试验随访研究.2010,3例患者纤维化完全逆转,HE染色,网状纤维染

17、色,治疗前,炎症细胞浸润，重度界面性肝炎和小叶内炎症,纤维间隔,假小叶形成,谢青等. 拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效NUCB4006试验随访研究. 2010,随访末,10年随访数据证实： 贺普丁长期治疗疗效出色,谢青等. 拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效NUCB4006试验随访研究. 2010,里程碑式的前瞻性研究：4006试验证实贺普丁可延缓乙肝肝硬化进展,3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*， 安慰剂组则17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾病进展*， 贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55,Liaw Y-F, Leu

18、ng N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.,17.7%,7.8%,*疾病进展：Child-Pugh评分增加2分，SBP，肾功能不全， 胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡,4006试验证实贺普丁降低肝癌发生率,3年贺普丁组3.9%(17/436)发生HCC， 安慰剂组7.4%(16/215)(P=0.047) 发生HCC， HCC发生风险概率降低了51,Liaw Y-F, Leung N,

19、Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489.LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.,7.4%,3.9%,生存率（%）,1,3,2,4,5,0,20,40,60,100,80,De Jongh et al.,14%,79%,年,Perrillo et al,0,贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者:治疗后累计生存率显著提高,年,Perrillo。 Journal of Hepatology 39 (2003) S177S180* De Jongh et al. Gastro

20、enterology. 1992;103:1630.,发生耐药后的患者给予适当处理依然获得很好的临床益处,27例患者中，共有11例（40.7%）发生病毒学突破或检测到LAM相关变异5例加用ADV；5例换用ADV；1例换用ETV与无变异患者相比，临床转归无显著差异,* 仅针对基线HBeAg阳性者；# 仅针对接受2次肝组织学检查者,Q.Xie et al. Ten year outcomes of lamivudine treatment in Chronic Hepatitis B (CHB) Patients with advanced liver disease APASL .2010 Or

21、al Presentation,4006研究10年随访数据的启示,基于拉米夫定的长期治疗（长达10年）可延缓疾病进展甚至逆转组织学改变，并获得持续的病毒学应答 基于拉米夫定的长期治疗（长达10年）的安全性是可靠的 拉米夫定是慢乙肝肝硬化抗病毒治疗的基础治疗药物,4006也为设计进一步的干预策略（如早期加药,长期稳定控制HBV DNA)以获得更佳预后奠定基础,贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者:降低并发症发生率,Qiu BO, et al.Clinical Medicine, 2009, 29(11):29-31,*p0.05,*,*,*,*,贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者:有效改善肝脏代偿功能,FY

22、YAO et al，Journal of Hepatology 2000; 33: 301-307,使用拉米夫定治疗的患者的肝脏代偿功能出现显著改善,1,3,6,12,24,36,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,Child-Pugh Turcotte评分,月,阿德福韦和拉米夫定联合治疗乙肝相关肝硬化患者的病毒学应答及耐药性,与联合治疗组相比，*P0.01, * P0.001,Pan.H, Zao.N, Chen.C, et al.Virologic response and resistance to adefovir and lamivudine in combina

23、tion therapy in chronic hepatitis B patients with liver cirrhosis. AASLD 2008. Abstract 882.,阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙肝失代偿肝硬化患者联合疗法耐药发生率更低,De novo lamivudine and adefovir dipivoxil combination therapy for patients withdecompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B. Yida Yang, Lin Zheng, Jifeng Shen

24、g, Lanjuin Li Dept. of Infectious Diseases, The First Affiliated Hospital, Medical College, Zhejiang University, Hangzhou 310003, Zhejiang, P. R. of China,基线HBV DNA高的患者，远期耐药发生高,基线 HBV DNA 6 log,基线 HBV DNA 6 log,Chae HB, Hann HW. World J Gastroenterol 2007.,肝硬化患者基线HBV DNA较低,初始联合治疗的完全应答率高,155,49,119,2

25、9,94,15,完全应答率定义为: HBVDNA12 IU/mL LAM+ADV联合治疗组和ETV组中分别有34%、37%的肝硬化患者入选,病例数,197,56,Carey I, et al. AASLD 2009, Abstract 417.,是否考虑以下患者首先初始联合治疗：,高病毒载量患者容易出现耐药和初始无应答，考虑初始联合。乙肝相关肝硬化（特别是失代偿）患者，考虑初始联合,耐药后联合是乙肝肝硬化治疗的有效方案,HBV DNA (log cp/ml),ADV 10 mg/daily,Months,ALT levels150402527252223252026,LLQ,LAM 100 m

26、g/daily,Lampertico P et al. Hepatology 2005; 42: 14149; and Gastroenterology 2007; 133: 144551.,肝硬化患者数：106例（73%）,联合治疗节点前移可提高乙肝肝硬化患者的病毒学应答率（HBeAg 阴性乙肝肝硬化患者5年病毒学应答率 ）,0,20,40,60,80,100,LAM ADV for LAM-R临床耐药,LAM ADV for LAM-R基因耐药,20-30%,LAM mono,100%,% patients with HBV DNA 3.3 log cp/ml,67%,Lampertico

27、 P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (Suppl): S38. Abstract 85.,N = 124,0,20,40,60,80,100,19%,5年累计失代偿发生率 %,N = 35,0,N =28,p0.001,联合治疗节点前移可降低乙肝肝硬化患者失代偿发生率（HBeAg 阴性乙肝肝硬化患者5年累计失代偿发生率 ）,Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (Suppl): S38. Abstract 85.,LAM ADV for LAM-R基因耐药,LAM ADV for

28、LAM-R临床耐药,初始联合治疗: 提高代偿性肝硬化患者HBV DNA阴转率,H. Pan ,AASLD,2008,Abstract,N=288,初始联合治疗失代偿肝硬化：抑制病毒复制作用更强,*联合治疗组与LAM组比，P0.05,n=30,n=30,n=28,n=28,n=34,n=34,霍丽亚,实用肝脏病杂志,2008,11(6):378-379,*,*,LAM+ADV联合治疗安全性循证医学证据,1. Carey I, et al. AASLD 2009, Abstract 417. 2. Li HZ,etc. J Clin Hepatol，2009. 12(4):265-267 3. Pan HY, et al. AASLD 2008Abstract 217。 4. Lampertico. P, AASLD 2008. Abstract 906,谢谢！,祝大家,新年快乐,