西医药理学第二十八篇 内酰胺类抗生素课件.ppt
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1、2022/12/18,药物代谢动力学,1,-内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素是指化学结构中具有-内酰胺环的一类抗生素,包括青霉素类、头孢菌素类及新型-内酰胺类。此类抗生素抗菌范围广、抗菌活性强、毒性低、疗效高、且药物品种多,故在临床上应用广泛。,第二十八章,2022/12/18,药物代谢动力学,2,化学结构相似:,头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢烷酸(7-ACA),青霉素类的基本结构为6-氨基青酶烷酸(6-APA),2022/12/18,药物代谢动力学,3,抗菌机制相似:,(1) 通过-内酰胺环与细菌胞浆膜上的青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins,PBPs)结合
2、,抑制细胞壁的粘肽合成,造成细菌细胞壁缺损,大量的水分涌进细菌体内,使细菌肿胀、破裂、死亡;(繁殖期杀菌剂)(2)促发自溶酶活性,使细菌溶解。,2022/12/18,药物代谢动力学,4, 产生-内酰胺酶 (青霉素酶、头孢菌素酶)-水解酶。 缺乏自溶酶,使菌体自溶减少。牵制机制-内酰胺酶与药物结合。使之停留在胞浆膜外而不能到达作用靶位(PBPs)发挥抗菌作用。 改变菌膜通透性,使该类抗生素不能进入菌体内。加速药物外排。 改变PBPs,使内酰胺类对PBPs亲和力降低。,【耐药机制】,2022/12/18,药物代谢动力学,5,第一节 青霉素类,本类基本化学结构是由母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)和
3、侧链(CO-R)组成。母核6-APA由-内酰胺环(B环)和饱和噻唑环(A环)骈和而成,为抗菌活性必需部分,-内酰胺环破坏后,抗菌活性即减弱或消失;侧链则主要与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关,2022/12/18,药物代谢动力学,6,天然青霉素:从青霉菌的培养液中提取,即生物 合成,有F、G、K、X 及双氢F 等成分,其中以青霉素G性质稳定,抗菌作用强,产量高,用于临床;半合成青霉素:用人工合成的不同基团取代了天然青霉素母核上的侧链而获得。,2022/12/18,药物代谢动力学,7,青霉素G简称青霉素,其侧链为苄基,故又名苄青霉素。青霉素G是从青霉菌培养液中提取的一种抗生素,常用其钠盐或钾盐,
4、其粉剂在室温中稳定,易溶于水;但水溶液极不稳定,20放置24h,抗菌活性迅速下降,且可生成与变态反应有关的降解产物青霉烯酸和青霉噻唑等,故应临用现配。酸、碱、醇、重金属及氧化剂均可破坏青霉素,使其抗菌作用减弱或消失,应避免配伍应用。,一、天然青霉素 青霉素 G(Penicillin G),2022/12/18,药物代谢动力学,8,【体内过程】 1.不耐酸,口服吸收少且不规则,肌注易吸收,有效血药浓度可维持4-6h。2.分布广,不易透过血脑屏障,但在炎症时可达到有效浓度。3.几乎以原型从肾排泄(肾小管分泌)。与丙磺舒合用,可与青霉素G竞争肾小管分泌。,2022/12/18,药物代谢动力学,9,【
5、抗菌作用】 青霉素G抗菌谱较窄,对多数革兰阳性菌、革兰阴性球菌、螺旋体和放线菌均有强大抗菌作用。对多数革兰阴性杆菌作用较弱,对立克次体、真菌、病毒、原虫无效。1.革兰阳性球菌 溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、不产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌(金葡菌)对青霉素高度敏感。但产生青霉素酶的金葡菌对之高度耐药,肠球菌敏感性较差。2.革兰阳性杆菌 破伤风梭菌、白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌等皆对青霉素敏感。,2022/12/18,药物代谢动力学,10,3.革兰阴性球菌 脑膜炎奈瑟菌对青霉素高度敏感,淋病奈瑟菌对青霉素耐药已较普遍,但仍有部分敏感。4.螺旋体 梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋
6、体对青霉素高度敏感。5.放线菌 放线菌对青霉素敏感。,抗药性 最易对青霉素产生抗药性的细菌是金葡菌,产生抗药性的机制是产生了青霉素酶,2022/12/18,药物代谢动力学,11,抗菌特点:1.对繁殖期细菌作用强,对静止期细菌作用弱;2.对G+菌作用强,对G-杆菌作用弱;3.对人和动物毒性小,对真菌、病毒无效。,2022/12/18,药物代谢动力学,12,【临床应用】 青霉素G是最早应用于临床的抗生素,因具有抗菌活性高、毒性低、价格低廉等优点,临床上仍可作为治疗敏感菌感染的首选药物。1.革兰阳性球菌感染 溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、中耳炎、丹毒、蜂窝织炎、猩红热、心内膜炎等;肺炎链球菌引起
7、的大叶性肺炎、急性和慢性支气管炎、脓胸、支气管肺炎等呼吸道感染;草绿色链球菌引起的心内膜炎,应大剂量静脉滴注,以增加药物透入,并合用庆大霉素增强疗效;敏感的金黄色葡萄球菌引起的疖、痈、脓肿、骨髓炎、败血症等。,2022/12/18,药物代谢动力学,13,2.革兰阴性球菌感染 如脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎(流脑),青霉素和磺胺嘧啶并列为首选,但需大剂量。3.革兰阳性杆菌感染 如破伤风、白喉、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗。因青霉素G对细菌产生的外毒素无效,故必须加用抗毒素血清。4.螺旋体感染 如梅毒、钩端螺旋体病、回归热等。5.放线菌感染 如放线菌引起的局部肉芽肿样炎症、
8、脓肿、多发性瘘管及肺部感染、脑脓肿等,需大剂量、长疗程用药。,2022/12/18,药物代谢动力学,14,【不良反应】1.过敏反应 为青霉素类最常见的不良反应。各种类型的变态反应均可出现,以皮肤粘膜过敏反应和血清病样反应多见,多不严重,停药后或服H1受体阻断药可消失。少数严重者可发生过敏性休克,在抗生素中其发生率最高,发生与发展迅猛,表现为心悸、胸闷、面色苍白、出冷汗、脉搏细弱、血压下降,喉头水肿、呼吸困难、抽搐和昏迷等,如抢救不及时可死于呼吸和循环衰竭。,2022/12/18,药物代谢动力学,15,防治措施为:详细询问药物过敏史,有青霉素过敏史者禁用,有其他药物过敏史者慎用;初次使用、停药时
9、间超过24h以上或使用中更换批号者,使用前须作皮肤过敏试验,皮试阳性者禁用;避免饥饿时使用、避免滥用和局部应用;注射液须临用前新鲜配制;,2022/12/18,药物代谢动力学,16,注射后应观察30min,无不良反应时方可离开;用药前应做好抢救准备;一旦发生过敏性休克,应立即皮下或肌内注射0.1%的肾上腺素0.51ml,严重者可稀释后缓慢静脉注射或静脉滴注,必要时加用糖皮质激素和抗组胺药,同时采取吸氧、人工呼吸等其他急救措施。,2022/12/18,药物代谢动力学,17,2.赫氏反应 治疗梅毒或钩端螺旋体病时可出现全身不适、寒战、发热、咽痛、心率加快等症状加重现象,可危及生命。可能是大量病原体
10、被杀死后释放的物质所引起,一般发生于开始治疗后的68h,于1224h消失。可用小剂量分次给药的方法,也可用糖皮质激素、地西泮预防给药以减轻之。 3.鞘内注射或大剂量静脉给药可引起头痛、肌肉震颤、抽搐、昏迷,称为青霉素脑病,应予注意 4.其它:肌内注射青霉素可出现局部刺激症状,如红肿、疼痛、硬结甚至引起周围神经炎,钾盐尤为严重。,2022/12/18,药物代谢动力学,18,青霉素G虽具有高效、低毒的优点,但其缺点是:不耐酸,口服无效;不耐酶(-内酰胺酶),细菌(特别是金葡菌)对其容易产生耐药性;抗菌谱窄,对多数革兰阴性杆菌(含铜绿假单胞菌)无效;易引起过敏反应。,2022/12/18,药物代谢动
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