卡托普利片空白颗粒法工艺放大的效益和最终产品的质.docx

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1、摘 要QbD是质量源于设计（Quality by Design）的简称，是一种科学的、基于风险的、全面的和先进的药品开发方法，强调通过对产品属性和生产工艺的理解，通过设计和控制来保证产品的质量属性。本文运用QbD理念，以某生产企业为例，详细阐述了QbD在卡托普利片空白颗粒法工艺放大中的应用及作用。首先，根据产品目标特性，确定了卡托普利片的关键质量属性，为标示量、溶出度、卡托普利二硫化物、含量均匀度、硬度、脆碎度；其次，针对该部分关键质量属性及空白颗粒法工艺放大的工艺与过程进行分析、理解，并应用风险评估，确定了工艺放大的关键工艺参数，为颗粒水分、制粒参数、整粒参数、混合参数；第三，通过风险评估、

2、实验设计、过程分析等技术手段和方法及现有知识，详细说明了关键质量属性及关键工艺参数间的函数关系，进而确定了卡托普利片空白颗粒法工艺放大的设计空间与控制策略。最后，在设计空间内进行生产操作，关键质量属性指标均控制在内控标准范围内，经统计产品一次合格率等指标，确认利用QbD可以改善和保证卡托普利片空白颗粒法工艺放大的效益及最终产品的质量。关键词： QbD；卡托普利片；工艺放大；关键质量属性；关键工艺参数Application of QbD inthe ProcessScale Up of the Blank GranulationMethod in Captopril Tablet Manufac

3、turing to Enhance and Ensure the Improvement of Efficiency and Final Product Quality AbstractQbD, the abbreviattion for Quality by Design, is a scientific, risk-based holistic and proactive approach to pharmaceutical product development, which emphasizes on the understanding of product attributes an

4、d process control, and ensuring the quality attributes of a product through design and control.This thesis, withthe manufacturing of captopril tablet as an exmaple, illustrated the application and beneficial effect of QbD in the scale-up of the blank granulation process.First, based on the target pr

5、oduct profile, the Critical Quality Attributes of captopril tablet were confirmed, i.e., dissolution, captopril disulfide, content uniformity, strength, and friability.Second, through the analysis and understanding of the Critical Quality Attributes and the process for the scale-up of the blank gran

6、ulation method, the Critical Process Parameters for thescale-up of the blank granulation process of captopril were identified, i.e., moisturecontent of particles, and the prameters of granulation and final mix. Third,through applyingrisk evaluation, DOE, and PAT technologies and methods, andother av

7、ailableknowledge and information, the function of the Critical Quality Attributes andthe CritialProcess Parameters was derived. In turn, the design space of the scale-up ofblank granulation process was determined. Lastly, the manufacturing of the product was conducted within the design space. Accord

8、ingto the statistics of first time pass rate, allCritical Quality Attributeswere within the internal control specifications, demonstratingthe improvement of the scale-up efficiency and theensurence of the final productquality.Key Words: QbD,Captopril Tablets,Process Scale-up,Critical Product Attribu

9、tes, Critical Process Parameters目 录第一章 前言11.1 背景介绍11.2 选题理由2第二章 QbD32.1 QbD概念32.2 QbD缘起32.3 QbD的核心内容、基本方法和工具52.4 QbD实施的优点92.5 QbD的作用122.6 QbD实施的困难与挑战13第三章 产品目标特性及产品介绍143.1产品介绍143.2目标产品特性143.3国内生产现状153.4卡托普利片中国药典标准简介17第四章 空白颗粒法及工艺放大214.1空白颗粒法214.2放大214.3工艺放大214.4现行药品研发过程22第五章 QbD在卡托普利片空白颗粒法工艺放大中的应用25

10、5.1概述255.2关键质量属性的确认265.3关键工艺参数的分析285.4关键工艺参数的确认335.5设计空间及控制策略的建立355.6工艺放大工艺流程简图375.7工艺放大工艺处方385.8工艺放大其他信息385.9工艺放大批量化生产的确定405.10应用QbD对工艺放大的效益及最终产品质量的影响47第六章 讨论526.1 关键质量属性与关键工艺参数的关系52结论55参考文献56附录57致谢59第一章 前言1.1背景介绍QbD，即质量源于设计，是Quality by Design的缩写。QbD是近年来美国FDA（食品和药品管理局）、欧盟EMA（欧洲药品评价局）、ICH（人用药品注册技术要求

11、国际协调会议组织）重点推介的新概念，是药品质量监管新的风向标，同时也成为目前国际药品管理的主要思路。随着监管部门的推介，其应用已较为广泛。卡托普利片，一种常见抗高血压药物。在中国，该产品执行中华人民共和国药典（简称中国药典）标准。中国药典标准原则上每五年修订一次。在中国药典标准自2000年版升级换版为2005年版过程中，部分企业原生产工艺（多采用湿法制粒）生产的卡托普利片不能符合2005年版中国药典标准要求，主要表现为溶出度不合格，从另一个侧面也表明，大多数中国企业对卡托普利片产品属性、性质了解和掌握不够，认为单纯的经过检验达到中国药典标准就是质量合格了，而没有进行深一层次的仔细研究。为解决该

12、问题，需要进行工艺改进，重新进行工艺处方的设计。一般情况下，进行工艺改进或工艺处方的设计，先从实验室小试开始，设计工艺处方，优化选择，摸索确认合适的工艺处方，再进一步进行完善确认，根据稳定性考察数据提供改进后的工艺处方。根据ICH Q8的阐述：药物开发的目的在于设计符合质量要求的产品及符合重复生产模式的制造工艺。在药物开发和研究过程中所获得的信息和知识将为建立质量标准和生产控制提供科学的依据【1】。根据小试确定的工艺处方，进行工艺放大，是实现批量化生产中较为重要的一个环节。多数情况下，会选择首先进行中试。中试条件，应尽量与批量化生产条件，如工艺流程保持一致，生产设备的工作原理尽量相同或相似，规

13、格型号可小于正常生产设备，据此在中试条件下，优化并验证相关的工艺参数，确认关键工艺参数，为下一步批量化生产积累详实的数据资料，即为批量化生产工艺验证提供第一手资料。同时，在批量化生产过程中，为进一步缩短市场供应周期、降低生产运行成本、提高产品竞争优势，会结合生产设备能力、生产工艺特点，对产品进行工艺方法，多表现在批量再扩大。1.2选题理由目前，中国制药界的质量观正积极地由“质量源于检测”向“质量源于生产”转变，而国际上已开始“质量源于生产”向“质量源于设计”迈进。其间的差距可想而知。对于QbD，在推广初期，即研讨阶段，大多数国内药品生产企业普遍持有抵触、怀疑和悲观的态度，因此，也就造成这么一个

14、局面：持观望等待态度的比较多，而付诸实践探索的比较少。但随着QbD的推广，尤其是国际上部分生产企业成功实施应用QbD、国内实践探索应用QbD的的案例， 给大家建立了榜样。根据个人工作经验，工艺放大，是生产中最容易出现问题的一个过程，不论是新产品，还是已经生产多年的老产品。因此，如何顺利实现工艺放大，是每一家生产企业面临的一个课题。若能够顺利实现工艺放大，将会达到事半功倍的效果。根据QbD概念，药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。若能够将该理念在工艺放

15、大过程中应用，是否可以起到积极的作用，即能否起到改善和保证产品质量、提高产品效益的作用？同时，通过在工艺放大过程中应用QbD，希望也能够在QbD的推广道路上尽到一份微薄的力量，为QbD的推广应用提供一份参考和借鉴。本文通过相关资料收集、数据分析及现场调研，以某药品生产企业生产的25mg卡托普利片为例，对工艺放大中批量的确定、设备的选择、关键工艺参数的确认等进行详细的阐述。利用对比法、排除法、类比法、归纳法、因果法等深入研究QbD在卡托普利片空白颗粒法工艺放大中的应用，对改善和保证产品质量、提高产品效益起到怎样的作用。第二章 QbD2.1 QbD概念QbD，质量源于设计（Quality by D

16、esign），强调通过设计来提高产品的质量。其核心为“药品质量不是检验出来的，而是设计出来的”。 在ICH Q8附录中，关于质量源于设计（Quality by Design）概念阐述如下：QbD是一种基于科学和质量风险管理的药物研发的系统方法，它以预期的目标为开端，强调对产品和工艺的理解及过程的控制2。根据QbD概念，药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。QbD是基于对产品和工艺的了解的基础，在符合药品监管法规的要求下，生产出符合质量要求的产品。实现了

17、法律法规和产品工艺的紧密结合，更准确地说是药监科学与工程的结合。2.2 QbD缘起QbD是近年来美国FDA、欧盟EMA、ICH重点推介的新概念，是药品质量监管新的风向标，同时也成为目前国际药品管理的主要思路。QbD理念贯穿于药品整个生命周期的全过程及其生产工艺的各方面。QbD理念的推出，表明了质量控制从赖于检验到寓于制造再到源于设计的进化与升华。虽然现在医药工业界广泛探讨QbD的实用价值且部分企业已经开始将QbD应用于医药工业流程当中， 其实QbD并非是医药工业界首创实施， QbD早在半导体行业已成功应用多年，正是因为QbD有着此成功经历，才使医药工业界对它的前景普遍看好。推动QbD开始在医药

18、工业界施行可以说是因为抱怨，这抱怨来源于医药工业界人士、药品监管审批人员同时也包括患者。医药工业界人士的抱怨多认为，监管太严，审查的手续过于严格，哪怕是一点点的变更，也均需要重新申报，使企业在生产过程中没有丝毫的灵活性；药品监管审批人员抱怨由于药品监管当局人力资源有限，同时还必须兼顾cGMP认证现场检查和突发事件处理，因此药品监管审批人员数量就更加有限，面对大量的药品制造商提交的文件资料，更是力不从心。于是，他们在抱怨说这一切是不是过于严格和死板；同时，随着社会的进步，科技的发展，人们越来越需要应用更多的药品来治疗种类繁多的疾病。如果是因为审评速度过慢，而影响到患者的生命健康，那么，同样会招致

19、患者和社会的抱怨。另一方面，社会大众都希望药品的价格能够下降，自然对仿制药的审评批准也是倍加关注。如何协调各方面之间的的利益和矛盾，如何能够实现药品监管人员、医药工业界人士和患者三方的共赢，必须进行改革，引入新的理念，那就是QbD。2002年，美国医药工业界的抱怨最终促成了FDA的监管变革，考虑鼓励企业自理自治，多点弹性监管，但要求企业拿出有自管自治的能力的证明，比如，是否真正理解自己的生产工艺和步骤。事实证明，这个当初“科学详细描述生产工艺步骤”的要求直接促成了QbD发展的雏形。2005年，美国医药工业界开始谈论QbD。2006年，QbD在美国正式启动。自2005年7月开始，FDA共招募了9

20、个企业的11个项目进行QbD注册申报试点。在FDA的试点项目里，辉瑞、默克和礼来等国际大公司开始了他们运用QbD进行研究的探索。中国国家食品药品监督管理局发布的2009年药品注册新思路表明，在“严”、“新”、“好”的总原则下，着力推出QbD新理念。FDA认为，QbD是cGMP的基本组成部分，是科学的、基于风险的、全面主动的一种方法和理念。从产品概念到工业化均精心合理设计，对产品属性、生产工艺和产品性能之间的关系均透彻理解。根据ICH关于药品研发的质量指南（Q8），QbD是一种基于科学和质量风险管理的药物研发的系统方法，它以预期的目标为开端，强调对产品和工艺的理解。在QbD方法中，产品设计的目的

21、是符合患者的需要，工艺设计的目的是持续生产出符合关键质量特性的产品，理解起始原料和工艺参数对产品质量的影响，确定工艺变化的主要来源并能进行控制。在对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系透彻理解的基础上，加之风险评估基础上的科学根据，所确定的影响产品关键质量属性的工艺参数可以是一个范围，也就是“设计空间”的概念。设计空间是指一个可以生产出符合质量要求的参数空间，这个空间是通过对知识空间的风险分析与实验设计而取得的。在ICH Q8附录中，关于设计空间（Design Space）概念阐述如下：设计空间是指已经被证明有质量保障作用的物料变量和工艺参数的多维组合和交互作用。在设计空间内运行不被认为是变更

22、。超出设计空间会被认为是变更，并且，通常会需要启动批准后变更程序。申请者提出设计空间，监管部门评估批准3。简单点讲，设计空间就是各种影响质量的关键因素和参数的范围的组合，由此可知设计空间对于质量控制的重要性。相对而言，在QbD中，设计空间是一个非常重要的概念。设计空间的好处在于提供更大的操作范围，并且，生产制造商可将设计空间的详细研究信息与监管部门分享，经评估和批准后，在生产过程中，可在已批准的设计空间内灵活操作，不需要再申请变更。2.3 QbD的核心内容、基本方法和工具：美国FDA仿制药品注册司副司长，主管产品质量审评和科学法规制定的余煊强（Lawrence X.Yu）博士在回答医药经济报提

23、出的问题时，给大家举了一个简单的比方，那就是：大家不是到必胜客去品尝比萨饼，测试其质量，相反，质量是根植于配方设计中，根植于设计和制作比萨饼的过程中，存在于比萨饼被品尝前。药物开发也是如此。质量应该被设计在过程中配方、制造工艺等在人们服药之前。质量不能被测试，原因在于即便在一个批次的药物测试中，不是每一片药都能被检测到。更何况，药物先开发、后测试所产生的成本相当昂贵。QbD是一个系统的药物开发方法。它强调要制定目标，并在可靠地科学和质量风险的管理基础上，对产品和工艺具有良好的理解和控制。这就意味着在药品开发中，要合理设计产品和生产工艺，这样才能够确保预定药品的质量。QbD确定了与疗效息息相关的

24、重要的产品属性，理清哪些是关键工艺参数，建立生产工艺（包括原料药属性、辅料属性和工艺参数）和产品性能之间的关系，并确认其中可能变化的因素。这些知识将用于建立牢固的生产工艺，持续生产质量一致的产品。QbD概述如下图2-1所示4：设计处方设计工艺明确目标产品质量特性标识用途安全性和有效性知识空间建立控制策略确定关键物料属性确定关键工艺参数设计工艺ANGTEXING安全性和有效性检测和工艺更新目标 设计 执行图2-1QbD概述QbD的过程应包括：l 开始于目标产品特性，描述产品的用途、安全性和有效性；l 在产品开发阶段，处方工程师、工艺工程师确定目标产品质量特性与临床安全性和有效性之间的关系；l 收

25、集有关药物物质、潜力辅料和工艺操作的优先知识，形成知识空间。使用风险评估重点发展知识差距用于更深层次的研究；l 设计处方，确定为实现目标产品质量特性而必须控制的最终产品的关键物料（质量）属性；l 设计生产工艺，以生产符合关键物料属性的最终产品；l 确认为获得符合关键物料属性的最终产品，而必须控制的关键工艺参数和输入（原）物料属性，在试验验证中，利用风险评估确定试验验证中被验证过程参数和物料属性的优先顺序。结合优先知识及试验，建立设计空间或其他对工艺过程理解上的表述；l 建立整个工艺过程的控制策略，可能包括输入物料控制、工艺过程控制和检测、包括个体或复合单元操作的设计空间、和/或最终产品测试。控

26、制策略应包括期望的变更范围并以风险评估为指导；l 持续的监控和更新工艺过程以保证质量持之以恒。综上，QbD体系应包括产品关键质量参数（Critical Quality Attributes，CQA）的确认、设计处方工艺使CQA重现性与耐用性符合要求、掌握原材料因素和工艺参数对于CQA的影响、确认和控制来自原材料和工艺中的变量、通过持续监控和修改工艺以保持质量的恒定。QbD所采用的基本方法和工具主要包括：DoE（实验设计）、风险评估和PAT（过程分析技术）等。能否应用好这些基本方法和工具，将会严重制约整个进程。1 DoE（实验设计）：DoE（实验设计，Design of Experiments）

27、，是一种优化设计方法，借助于研究过程中的复杂的因果关系，寻求过程参数的最佳设置范围和组合，从而实现对过程的优化。可以应用已有的知识，积累的经验和风险管理来确定哪些关键的材料属性和工艺参数需要作进一步的考查，并依据关键质量属性可接受范围来确定材料属性和工艺参数的设计空间。DoE，包括但不限于：Plackett and Burman Design（筛选实验设计）、Factorial Design（因数设计）、Central composite design（中心复合设计）。DoE的基本原则包括：随机化原则、重复化原则、区块化原则、分层化原则等。DoE，是研究如何制定适当实验方案以便对实验数据进行有

28、效的统计分析的数学理论与方法，对于解决多因素优化问题的卓有成效。其主要作用如下： 经济而高效的安排试验； 能够从伴有误差的数据中引出正确的结论； 能够在确保获得足够的数据信息的基础上，大大减少实验规模； 能够尽可能的利用过去的经验和信息； 将改善产品或过程的活动向上游推进，有助于提高管理或生产效率，减少损失和降低成本； 评价有关设计和生产方面的替代方案，获得对生产过程的更深刻的理解； 有益于找到最佳的资源配置方法，显著的改善和提高生产力。2 风险评估：通过分析可能的影响因素，确认CQA，进行过程中的风险测定并确定不同试验的优先级别，通过风险高低的等级逐步进行试验，有效降低成本并提高效率。即抓主

29、要矛盾，确认关键的材料属性和工艺参数。风险评估过程中，可以采用多种操作方法，常用的包括基于知识（Knowledge-based）的分析方法、基于模型（Model-based）的分析方法、定性（Qualitative）分析和定量（Quantitative）分析。ICH Q9风险考虑贯穿于设计及质量管理的全过程，见图2-2：Q 9设计患者流通制造设施材料工艺 Q 8 Q 10图2-2 Q9风险考虑贯穿于设计及质量管理的全过程ICH Q9提出风险管理的流程是：风险评估风险控制风险沟通风险评审。在风险评估阶段，要解决三个问题，什么可能出错（即风险辨识）、出错的概率是多少（即风险分析）、错误的严重性是什

30、么（即风险评价）；在风险控制阶段，着重解决两个问题，用什么方式来降低或消除风险（即风险降低）、降低后的风险是否达到可接受的水平（即风险接受）；在风险沟通阶段，Q9要求分享风险管理的信息，促进信任与理解。在风险评审阶段，则要记录风险管理的输出结果。 此外，Q9还重点指出了实施风险管理的方法或工具。这些工具包括：流程图、核对单、因果关系图（头脑风暴法）、故障模式效应分析 (FMEA)、故障模式影响与严重性分析(FMECA)、故障树分析(FTA)、危害分析与关键控制点(HACCP)、危害及可操作性分析(HAZOP)、预先危险分析(PHA)、风险排行与过滤及辅助性统计工具等。3 PAT（过程分析技术）

31、过程分析技术（Process Analytical Technology， PAT）作为药品生产过程的分析和控制系统，是通过使用一系列的工具，结合生产过程中的周期性检测、关键质量参数的控制、原材料和中间体的质量控制以及生产过程确保最终产品品种达到标准的方式。是一个设计，分析和控制加工过程的系统，通过即时测定关键的材料属性和工艺参数以确保产品的质量，是鼓励创新药物开发、生产和质量保证的一个方法。其目的为提高生产效率和产品质量，营造一个良好的监管环境。可提高对于生产过程和药品的理解，提高对于药品生产过程的控制，在设计阶段就考虑到产品质量的确保。目前在国际上使用的PAT 工具包括：过程分析仪器，多变

32、量分析工具，过程控制工具，持续改善(CI)/ 知识管理(KM)/ 信息管理系统(ITS) 等。一句话总结PAT，就是：控制关键工艺参数（Critical Process Parameters）来保证关键质量属性(Critical Quality Attributes)。而如何做到这点？是理解工艺，是在生产过程中综合地运用化学、物理、微生物、数学和风险评估的分析方法。2.4 QbD实施的优点：杨永胜博士曾提出二十一世纪关于“理想状态”的一些新创议，见图2-3：生产过程的分析技术（PAT）二十一世纪cGMP质量源于设计（QbD）关键路径（Critical Path）安全第一（Safety Firs

33、t）“理想状态”图2-3二十一世纪关于“理想状态”的一些新创议21世纪制药业的“理想状态”着重强调提高质量设计的知识水平和对产品及工艺的理解。当FDA获得这样的知识和信息时，这些知识和信息将成为区分药品公司理解水平的基础，同时也利用这样的知识和信息做出基于风险的决策标准。应包括以下特征： 通过设计高效的生产工艺确保产品质量和性能； 产品的技术规格以对配方因素和工艺因素对产品性能影响力的理解为基础的； 连续的“实时”监控确保质量； 法规和程序应能够帮助人们认识到科学知识对产品应用、工艺工序确保能力的推动作用； 建立基于风险的法规审查，它与科学理解水平密切相关，如配方和生产工艺因素如何影响产品的质

34、量和外观，以及工序控制策略如何防止质量差的产品出现。QbD是一项药物开发的系统方法。目前已经在业内广为应用。通过对配方和制造过程进行设计，事先确保仿制药产品的质量。而想要获得良好的设计，就必须增加对产品的认知和工艺的全过程控制，并进而达到两个目的：首先是设计空间（Design Space）的建立，详见图2-4：输出（Y）生产工艺物料环境输入（X） Y=f（X） 已有知识 风险评估 实验设计图2-4设计空间设计空间实际上是已被证明有质量保障作用的物料变量和工艺参数的多维组合和交互作用，简单讲就是各种影响质量的关键因素和参数的范围的组合，由此可知设计空间建立对于质量控制的重要性。其次，ICH认为，

35、可借此拓展出更灵活的管理办法。具体为：1、可根据风险协助做出药政管理决定。如果通过前期认知和研究，对研究对象控制中的风险有比较准确的把握，则对于风险过大的品种，药品注册审批当局就可在审评审批前期给予密切的关注。2、通过“实时”控制，减少产品的放行检验。这其实是把握了过程控制与终点控制之间的平衡。通过增加过程控制的比例，既能有效地保证产品质量，也避免了对终点控制的过度依赖。3、一旦可确认设计空间，则在此设计空间中的各种工艺等方面的变化，无需进行进一步的注册审批，减少上市后的申报。此点赋予了注册审批灵活而科学的管理方式。通常药品的研发应贯穿于其生命周期中，所以上市后的变更申请比比皆是。在不了解其设

36、计空间时，无论何种变更可能都需进行大量的标准化研究工作，而这些研究是否全部与变更内容直接相关？很多情况下并非如此，部分研究工作的目的性不强。而设计空间则有效地保证了空间内变更的合理性，降低了研发成本，节约了注册审批资源。持续改进是现代质量管理体系一个基本要素，它旨在通过优化生产工艺和消除无用功来提高效率。在预先做好方案设计和监督下，以有序的方式进行改进。改进工作主要是减少工艺中的可变因素和产品的质量特性，但不改变生产工艺的基本设计。对于持续改进来说，产品应该遵循它们的技术指标；工艺改进步骤（如工艺参数的调整，相同设计但采用新的设备，具有先进控制选项的操作）不应该超越其“设计空间”。就是说，这样

37、的改进不会被认为是“改变”。通常广义的持续改进包括了所有改进措施：纠正和预防。2.5 QbD的作用经过FDA试点项目或实验性质的探索，初步证明，QbD通过设计提高了产品质量，实现了药品生产企业降低成本、监管机构弹性监管、患者获得质量更优药品的三方共赢，同时也最大限度上保证了药品的质量和审批的顺利进行。QbD的商业价值如下：关键质量属性和关键工艺参数的界定，再加上更好的工艺控制，即在总的质量政策和产品、工艺控制策略范围内，偏差、质量监控和研究的生产和质量监管人员可以减少。监管机构更易于采用弹性监管方案，允许生产制造商在设计空间内最大限度的使用新技术和进行工艺改进，更注重检查，而减少变更申请文件的

38、递交审批。同时，由于设计空间方面的研究信息与监管机构共享，让监管部门对申报项目有了更多的了解，进一步增加了监管部门的信心，也有利于申报项目获得批准。仅对那些对产品质量至关重要的部分进行取样和测试，可降低测试相关费用。并且，质量监控可以弥补PQS（药物质量体系）的漏洞，并对最终处理负责。同时，由于存在周期性的产品、工艺审核，所有层次的管理都不会对产品质量问题感到意外和吃惊。可以最大限度降低不合格批次，提高批产量。 2.6 QbD实施的困难与挑战：QbD的理念在2002年正式倡议，其间经历了漫长的酝酿和准备过程。最大的挑战在于外界对QbD概念的认知和理解程度。因为QbD将对整个制药工业链条上的各个

39、环节产生影响，从研发到生产，是一次对整体制药环节和流程的革命性梳理和改造，当中涉及到各个学科和各个部门之间的合作。他们的背景不一样，关注焦点不一样，观念不一样，甚至做事方式都不一样，这些都需要重整再造，这是一个相当漫长和艰辛的过程，无疑对监管机构、工业界和学术界来说，都是一次巨大变革。目前，已经有不少原研大药厂就QbD实施与FDA开展合作。制药过程是一个长期的过程，目前有关QbD的实践往往以实践往往原研药为主，仿制药厂正在行动起来。若能够有效的将QbD理念应用于药品的研发、生产、审评和监管，不但对提高仿制药的质量，而且对创新药在中国的发展，都有其现实意义和深远的历史意义。随着中国API和仿制药

40、制造商不断进入全球市场，以及中国产业界大力推广和全球同步开发，中国的制药企业将会毫无疑问的从实施QbD概念和基于风险的药物开发生产中受益。综上所述，医药工业界引入QbD可以实现，更少的人员在更简单、成本更低的组织内部工作，更稳定地连续生产出安全、有效的产品。但同时，我们也应当认识到：QbD是21世纪才发展起来的质量管理理念，对任何人，包括FDA、EMA来说也是一个新理念。在实施应用过程中的经验尚且欠缺，并且国内大多数药品生产企业重点是在仿制药的研发和生产。一个十分实际的问题，也是一个必须要认真考虑的问题，那就是投入的问题，包括前期的大量投入，更包括批量化工艺放大阶段。第三章 目标产品特性及产品

41、介绍3.1产品介绍：通用名称：卡托普利片英文名称：Captopril Tablets汉语拼音：katuopuli pian主要成份：卡托普利化学名称：1-（）-2-甲基-3-巯基-1-氧化丙基-L-脯氨酸。化学结构式：分子式：C9H15NO3S 分子量：217.29性状：本品为白色或类白色片或糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。根据药代动力学特点可将ACEI 分为三类【5】：第一类以卡托普利为代表,自身以活性形式存在,但需进一步代谢转变为二硫化物而发挥作用,药物本身同其二硫化物均经肾脏清除。第二类为前体药物复合物,这些药物只有在肝脏代谢中转为二酸时才具有活性。这类前体药物包括依那普利、

42、苯那普利、西拉普利、培哚普利等。第三类为无需代谢的水溶性化合物,赖诺普利为其代表,不经代谢即有活性,以原型从肾脏清除。3.2目标产品特性：根据QbD的概念，需要对产品属性、生产工艺和产品性能及之间相互关系充分了解，透彻理解，现将产品性能阐述如下，确认目标产品特性：3.2.1适应症：1高血压；2心力衰竭。3.2.2药理毒理：本品为竞争性血管紧张素转换酶抑制剂，使血管紧张素不能转化为血管紧张素，从而降低外周血管阻力，并通过抑制醛固酮分泌，减少水钠潴留。本品还可通过干扰缓激肽的降解扩张外周血管。对心力衰竭患者，本品也可降低肺毛细血管楔压及肺血管阻力，增加心输出量及运动耐受时间。3.2.3药代动力学：

43、本品口服后吸收迅速，吸收率在75%以上。口服后15分钟起效，11.5小时达血药峰浓度。持续612小时。血循环中本品的25%30%与蛋白结合。半衰期短于3小时，肾功能损害时会产生药物潴留。降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用。在肝内代谢为二硫化物等。本品经肾脏排泄，约40%50%以原形排出，其余为代谢物，可在血液透析时被清除。本品不能通过血脑屏障。本品可通过乳汁分泌，可以通过胎盘。3.2.4贮藏：遮光、密封保存。3.3国内生产现状：3.3.1批准文号情况：根据国家食品药品监督管理局网站数据查询：国内共拥有卡托普利片批准文号337个，见图3-1。其中：12.5mg规格：85个，占25.22%；2

44、5mg规格：251个，占74.48%；50mg规格：1个，占0.30%；图3-1中国卡托普利片批准文号一览表3.3.2生产企业情况：根据国家食品药品监督管理局网站数据查询：卡托普利片生产企业共计267家，详见图3-2。其中：生产12.5mg规格的有：85个生产25mg规格的有：251个生产50mg规格的有：1家图3-2国内不同规格卡托普利片生产企业数量一览表3.4卡托普利片中国药典标准简介：根据QbD的概念，需要对产品属性、生产工艺和产品性能及之间相互关系充分了解，透彻理解，现将产品属性阐述如下，重点描述卡托普利片执行中国药典的升级换版变革标准具体内容，并进行详细分析比较。3.4.1中国药典标准对比：对于卡托普利片中国药典2000年版、中国药典2005年版以及中国药典2010年版标准，汇总对比分析如下，见表3-1。表3-1卡托普利片中国药典标准汇总对比分析序号