心血管疾病药物治疗精准医疗进展.pptx

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1、心血管疾病药物治疗精准医疗进展,心血管疾病药物治疗精准医疗进展,1,一.何谓精准医疗？,1一.何谓精准医疗？,理解精准医疗的概念,3,“精准医疗”的概念是1997年首次提出美国国立卫生研究院(NIH)对于精准医疗的定义是:一个建立在了解个体基因、环境精准医疗是指以个人基因组信息为基础结合蛋白质组、代谢组等相关内环境信息为患者量身设计出最佳治疗方案以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一门定制医疗模式,理解精准医疗的概念5“精准医疗”的概念是1997年首次提出,Precision medicine ： “Its health care tailored to you”,Nat. Med. 17(

2、3), 241243 (2011),Nature 478(7368), 163164 (2011).,The National Academies Press, DC, USA (2011).,Am. J. Pharmacogenomics 5(6), 345355 (2005).,Precision medicine ： “Its hea,P5：precision medicine(2012） predictive，personalized，preventive，participatoryPers. Med. (2014) 11(2), 197210,不同领域之间关联研究,进一步提出P5 医

3、学模式,P5：precision medicine(2012） pr,精准医疗用于诊断、治疗和预防,精准医学“引领一个医学新时代”，创新变革目前多数药物都是为“一般病人”设计的“一刀切”用药方式，对有些患者有效，对另一些人无效“精准医学”目标，是实施按照患者基因匹配特定的疗法对于精准医疗万一没有预测、没有预防，生病后去医院也可以有精准医疗,精准医疗用于诊断、治疗和预防精准医学“引领一个医学新时代”，,精准医疗在基因组层面对疾病认识,7,将最新最好的技术知识和治疗方法提供给临床医生使医生能够准确了解病因，针对用药既能避免不必要的浪费，也能避免出现副作用2015年1月美国总统奥巴马在国情咨文中宣布

4、斥2.15亿美元作为第一笔投资启动精准医疗计划该计划还将搜集数百万志愿者的健康数据进行研究，注重隐私和鼓励全民参与，成为该计划一个硬币的两面。 医院数据通过两个方面产生价值一是临床研究，通过回顾或预测寻找规律二是通过临床数据帮助医生做出更好的诊断,精准医疗在基因组层面对疾病认识9将最新最好的技术知识和治疗方,精准医疗的药物反应,8,不同的人对于药物的应答并不相同“一种方法并不能解决所有问题”全力推进靶向药物治疗，“个性化用药”或“精准医学”靶向治疗利用了血液检查、人体成像或其他技术测定个体指标，也被称作“生物标志物”利用这些生物标志物确定哪些个体最可能通过治疗获得收益、哪些个体发生副作用的风险

5、较高、哪些个体需调整剂量靶向治疗可改善药物的安全性，并确保只有可能获得良好应答的患者才使用这一药物,精准医疗的药物反应10不同的人对于药物的应答并不相同,精准个性化药物剂量给药方案,9,人们对药物的清除情况不同，某些个体相比其他人的清除药物速度慢很多，因而对于过量给药更敏感而某些个体的药物清除速度要快很多，因而可能达不到任何效果。有一些生物标志物能区别出这些情况不同的患者，CDER为此积极努力了超过15年，以将这些结果标于药物标签上，以使每例患者都能应用准确的剂量，尤其是对于毒性较高或特别重要的药物而言,精准个性化药物剂量给药方案11人们对药物的清除情况不同，某些,关注个体化药物安全性,10,

6、有时，单个个体所经历的严重副作用并不会影响数以千计其他人，研究这些罕见毒性反应的发生原因例如：HPS-CKD无HPS Apol-1 G1 G2发生CKD有HPS Apol-1 G1 G2发生蛋白尿、CKD、终末期肾病人种、糖尿病、肾动脉硬化一些药物的标签上建议对患者进行筛查，以降低用药者发生严重副作用的风险，这可使药物应用更加安全,关注个体化药物安全性12有时，单个个体所经历的严重副作用并不,精准医疗与传统医疗的伦理差异,11,个人的数据放在这个群体里不应该涉及个人的隐私，应该没有姓名、没有年龄，变成一个群体数据，这个数据是可以拿来做科研和研究用的通过精准医疗预诊出胎儿基因的唐氏综合征，生命就

7、没有选择来到这个世界的权利？“妈妈来决定，其实伦理要随着科学的进步而进步。”对中国的相关行业人士来说，这两面同样存在，并且机遇和挑战因人口规模而放大。,精准医疗与传统医疗的伦理差异13个人的数据放在这个群体里不应,2,为什么肿瘤药物已有精准治疗？,2为什么肿瘤药物已有精准治疗？,肿瘤治疗领域精准医疗的效果已有明确体现,有些肿瘤可以在精确了解遗传和基因组学信息可以区分获益/非获益人群为病人提供精准的医疗服务预测药物不良反应所以靶向药物治疗已经为肿瘤病人的治疗带来了明确的效益,肿瘤治疗领域精准医疗的效果已有明确体现有些肿瘤可以在精确了解,找出致发病肿瘤基因,AngelinaJolie乳腺癌家族史携

8、带有 “缺陷”基因BRCA1，大大增加患乳腺癌和卵巢癌风险预防性双侧乳腺切除手术+卵巢切除术“做出这样的决定并不容易，但掌握自己的健康，减小风险是必要的。知识就是力量”,找出致发病肿瘤基因AngelinaJolie,白血病 Kareem Abdul-Jabbar史上最了不起的篮球运动员之一2009年患慢性髓性白血病费城染色体阳性格列卫（甲磺酸伊马替尼片）“是精准医疗帮助了我”,15,精准医疗系列概念治愈患者,白血病 Emily Whitehead首例癌症免疫治疗的患儿(6岁)且28天后无癌收集Emily的T细胞，经实验室改造后的T细胞仅识别白血病细胞表面的一种蛋白，改造后的T细胞“ninja

9、warriors忍者战士”回输给Emily2013年医学突破之一,白血病 17精准医疗系列概念治愈患者 白血病,精准医疗已经着手治愈患者：不仅仅是基因,囊肿性纤维化(Cystic fibrosis,CF) William Elder Jr. 18岁时诊断CF，现27岁治疗药物：FDA于2012年1月20日批准的Vertex制药公司的Kalydeco（通用名：Ivacaftor）特定的G551D突变的年龄6岁的CF患者他的父亲“这是我第一次真的相信我会在有生之年成为爷爷”,16,精准医疗已经着手治愈患者：不仅仅是基因 18,Chest. 2014;146(6):1649-1657. doi:10

10、.1378/chest.14-0713,肺腺癌靶向基因突变频率。靶向基因突变治疗约占腺癌的25，而大多数为非靶向突变治疗。其它靶向突变频率较少,已纳入临床试验中。 ALK=间变性淋巴瘤激酶。,表皮生长因子受体酪氨酸激酶结构域的突变简化图。敏感突变标记为绿色。抗酪氨酸激酶抑制剂（TKI）相关的基因突变为红色。最常见的突变是外显子19的15-BP缺失和外显子21的点突变（L858R）。这两个突变代表近90的所有TKI敏感突变。外显子20插入与抵抗相关并估计是该基因的第三最常见的突变。 BP=碱基对; EGFR=表皮生长因子受体,肺癌的分子靶向治疗,Chest. 2014;146(6):1649-1

11、657.,非小细胞肺癌组织学和基因突变,NSCLC, non-small cell lung cancer.,非小细胞肺癌组织学和基因突变NSCLC, non-small,肺癌的分子靶向治疗“突变”的发现,J Guillermo Paez科学杂志2004年,Thomas Lynch新英格兰医学杂志2004年,肺癌的分子靶向治疗“突变”的发现J Guillermo P,心血管疾病药物治疗精准医疗进展,FDA批准靶向药物倾斜政策,21,在审批靶向药物的申请时，CDER使用了很多弹性原则CDER进行了调整，以适应小规模的研发计划。例如，在近年来获批的靶向治疗药物中，近60%仅依据1项支持性临床试验结

12、果就予以了批准，90%的药物使用了一个或多个FDA加速审批程序，如突破性治疗药物、快速审批通道、优先审批和加速审批 以应答几率较高的人群作为目标人群，那么意味着较少人符合用药条件1998年时，FDA批准了靶向治疗药物赫赛汀（曲妥珠单抗）乳腺癌患者生物标志物HER-2水平较高可确定其乳腺肿瘤更可能对这一药物敏感赫赛汀获批之后，靶向治疗的研发进程开始加快FDA药物评估与研究中心（CDER）自2012年起批准了30种靶向治疗药物其中包括治疗囊性纤维化的靶向药物Kalydeco（ivacaftor）2014年FDA批准的41个新药中，8个是靶向治疗药物,FDA批准靶向药物倾斜政策23在审批靶向药物的申

13、请时，CDE,精准医疗在靶向治疗药物研发的问题,22,多数疾病的靶向治疗药物研发仍很困难因为对于这些疾病发生的原因以及哪些生物标志物可以利用仍缺乏足够的科学认识对于很多的常见疾病而言，人们还需进行更多研究以发现能够实现靶向治疗的个体差异仍有大量工作要做，为医疗需求未得到满足的患者提供具有重要意义的新疗法,精准医疗在靶向治疗药物研发的问题24多数疾病的靶向治疗药物研,美国将给予“精准医学计划”2.15亿美元预算,2015年奥巴马在国情咨文中提出精准医学将能“引领一个医学新时代”宣布美国将给予“精准医学计划”2.15亿美元预算使得“精准医疗”成为生命科学领域的热点,美国将给予“精准医学计划”2.1

14、5亿美元预算2015年奥巴马,美国今年月将启动“开创性”精准医学临床试验（NCI-MATCH 来源：新华网),针对有特定基因异常的癌症患者,利用靶向疗法治疗,是一项“独特的、开创性的试验”，“有着变革癌症治疗的潜力”NCI-MATCH的试验将包括20多种药物或药物组合每一种都针对一种特定基因突变，其中一些药物已获准上市，另一些仍在试验阶段试验启动阶段分为两步，首先是对3000名癌症患者进行基因组测序，以弄清楚驱动肿瘤生长的基因突变；其次，从这些患者中挑选出1000名试验对象，他们的基因突变都可用上述药物或药物组合治疗，然后把他们分配到不同的研究小组中，每个小组最多35人,美国今年月将启动“开创

15、性”精准医学临床试验（NCI-MAT,NCI-MATCH试验设计,18岁以上,对至少一次标准治疗无反应的实体瘤或淋巴瘤患者设计要求还要有至少四分之一是罕见癌症患者，比如患有眼睛、输尿管、脑下垂体等部位的癌症试验有两个目标一是观察对药物是否有反应，即肿瘤是否会有厚度、宽度或长度中的某一指标缩小至少30%有16%至25%的患者对药物有反应，则药物被视为有希望35%以上的患者达到这一要求，药物将被视为值得进一步评估,NCI-MATCH试验设计18岁以上,对至少一次标准治疗无反,3,心血管药物精准治疗？,3心血管药物精准治疗？,心血管药物治疗又一个有望精准医疗引导的领域,一些药物基因组学证据明确的临床

16、常用心血管药物，如氯吡格雷（CYP2C19），美托洛尔（CYP2D6），辛伐他汀（rs4149056），达比加群（rs2244613），肼苯哒嗪（rs1799983，rs1799998）和华法林（CYP2C9/ VKORC1）其中有些药物的临床应用已体现了精准医疗应用的概念,心血管药物治疗又一个有望精准医疗引导的领域一些药物基因组学证,心血管疾病与肿瘤病不同,心血管疾病现在已经发现可以降低患有心血管疾病风险的相关基因，没有直接致发病证据针对有特定基因异常的患者,利用靶向疗法治疗药物如何在治疗上的对遗传学数据精确模仿基因测序仅是精准医疗判断的一部分面对大数据，实现精准医疗需要分析技术的进步既往大

17、规模心血管临床研究往往忽略了基因等多因素的影响已有的大数据可能不能完全满足实现心血管精准医疗的需求需要设计全面的研究，以提供有助于精准医疗的数据如何选择合适的人、合适的时间、合适的治疗,心血管疾病与肿瘤病不同心血管疾病现在已经发现可以降低患有心血,调血脂药物治疗：指南“成衣”,心脑血管疾病基本上都围绕着一个“管道”狭窄的问题胆固醇颗粒在血管内部堆积，形成斑块，直到其中某一处形成阻止血液流向心脏或大脑的恶性凝块但目前还不清楚有害的蛋白质、脂肪和胆固醇的何种结合方式导致了这些致命的疾病爆发,调血脂药物治疗：指南“成衣”指南推荐人群LDL-C治疗目标,针对血脂、系列研究、新药研发,30,低密度脂蛋白

18、（LDL）胆固醇汀类（statin）至今仍是药物的打击目标，仍然是人们的头号公敌研究表明，HDL偏高的患者心脏病发作的几率较低所谓的“有益胆固醇”高密度脂蛋白（HDL）胆固醇被认为可以保护人类免受心脏病和中风的折磨（提高HDL水平的药物叫做托塞曲匹torcetrapib）辉瑞花费了10亿美元，通过临床试验加速研制一款。这种药物不仅无益，而且证明有害，与服用安慰剂的对照组相比，在服用托塞曲匹的实验组中出现死亡或者心脏病发作的患者数更多,针对血脂、系列研究、新药研发32低密度脂蛋白（LDL）胆固醇,甘油三酯？载脂蛋白C3基因（APOC3）,31,对数千人的基因进行测序，在33人中发现了七种不同的A

19、POC3基因变异，所有这些变异都使APOC3基因停止复制，与没有这种基因突变的人相比，他们的甘油三酯水平平均降低了40%在3，734人体内的甘油三酯及他们所有基因（称为外显子组）序列一个基因反复出现载脂蛋白C3基因（APOC3）一种与非常小的胆固醇和脂肪颗粒相结合且与高水平的甘油三酯相关联的蛋白质进一步在110，970个人的序列中APOC3基因变异发现那些携有被破坏的APOC3基因拷贝的人，遭受心脏病发作和中风的风险降低了40%在丹麦的研究发现，携有一个有缺陷的APOC3基因拷贝，导致甘油三酯水平降低了44%，而心脏病发作和中风的风险降低了41%,甘油三酯？载脂蛋白C3基因（APOC3）33对

20、数千人的基因进,结果？结论？,32,由于基因差异引起血管病变风险降低是由于甘油三酯本身，而不是人们注意饮食或增强锻炼，导致了甘油三酯水平较低目前还没有证明降低甘油三酯的药物能降低心脏病发作和中风风险针对APOC3基因本身或者该基因合成的蛋白质的药物一个天生的基因变异能降低心脏病发作风险，并不意味着借助一款药物来模仿这种基因变异就能降低日后心脏病发作的风险无法作用于APOC3基因，因为有许多这种蛋白质存在于血液中文章发表在新英格兰医学杂志（New England Journal of Medicine）上,结果？结论？34由于基因差异引起血管病变风险降低是由于甘油三,新型调血脂药物,33,PCS

21、K9抑制剂是一类单抗药物靶标是一种名为前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的蛋白该蛋白可降低肝脏从血液中清除低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的能力PCSK9抑制剂提供了一种全新的治疗模式来对抗LDL-C被视为他汀类之后降脂领域取得的最大进步安进的Repatha（evolocumab）赛诺菲/Regeneron的Praluent（alirocumab）辉瑞的（bococizumab）诺华、罗氏及默沙东PCSK9抑制剂是一种皮下注射药物，禁止静脉注射或肌肉注射，可在腹部、大腿及上臂区域皮肤注射，该药不应注射于娇嫩、擦伤、发红或硬结皮肤区域。患者在启动治疗前，需要排除导致胆固醇过高或血脂水平异常的

22、一些继发因素（非遗传性）目前对心血管疾病发病率和死亡率方面的影响尚未确定,新型调血脂药物35PCSK9抑制剂是一类单抗药物,新型调血脂药物,34,欧盟批准用于原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）和混合型高脂血症：（a）辅助饮食，并联合一种他汀类药物或他汀类及其他降脂药物，用于最大耐受剂量他汀类药物仍无法实现LDL-C治疗目标的成人患者（b）辅助饮食，作为单药疗法或联合其他降脂药物，用于对他汀类药物不耐受或有禁忌的成人患者。Repatha的推荐剂量为：140mg（每2周一次）或420mg（每月一次），这2种剂量具有临床等效性。在临床试验中，Repatha相比安慰剂使LDL-C水平显著降低

23、55%-75%，Repatha相比降胆固醇药物Zetia（ezetimibe，依替米贝）使LDL-C水平显著降低35%-45%，并大幅改善其他脂类参数纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）联合其他降脂药物，用于12岁及以上青少年和成人患者。Repatha的初始推荐剂量为420mg（每月一次），若经过12周治疗后仍未实现缓解，则将剂量调整为420mg（每2周一次）。在临床试验中，Repatha相比安慰剂使LDL-C水平显著降低15%-30%。经长期治疗，降低LDL-C的疗效能够得到维持。,新型调血脂药物36欧盟批准用于原发性高胆固醇血症（杂合子,新型调血脂药物,35,默克的他汀/胆固醇吸收抑制剂复

24、方Vytorin大型临床实验IMRPOVE-IT显示通过非他汀类药物降低胆固醇可以转化为心梗预防虽然效果十分轻微,新型调血脂药物37默克的他汀/胆固醇吸收抑制剂复方Vytor,新型治疗心衰药物(1),36,伊伐布雷定Ivabradine(安进)该药是一种口服、特异性If电流（If current）阻滞剂可显著减慢窦性心律不同与其他负性频率药物ivabradine没有负性肌力及血管扩张的作用也不影响心脏的传导系统一项为期三个月的关于冠状动脉疾病临床研究中成功将患者每分钟心跳次数降低了10次但在心脏病死亡率方面未能与对照组产生明显区别2005年欧盟批准用于稳定型心绞痛（stable angina）

25、的对症治疗2012年获欧盟批准用于伴有心率过快的慢性心衰,新型治疗心衰药物(1)38伊伐布雷定Ivabradine(安,新型治疗心衰药物(2),37,诺华抗心衰新药LCZ-696（valsartan + sacubitril）LCZ-696是第一个血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制剂脑啡肽酶抑制剂sacubitril阻断利尿钠肽的降解从使心衰患者的心血管和肾功能受益,缬沙坦（valsartan）靶向血管紧张素受体拮抗剂肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）是射血分数降低心衰(HFrEF）患者的有效治疗靶点，该类患者心肌

26、不能有效收缩尽管使用RASS阻断剂，如ACEI、ARB和阻滞剂能够改善生存但是仍有50%的患者在确诊后5年内死亡,新型治疗心衰药物(2)39诺华抗心衰新药LCZ-696（va,新型治疗心衰药物(3),38,与临床广泛应用、改善生存的依那普利（enalapril）相比LCZ-696不仅使心血管疾病死亡率和首次住院率降低了五分之一还降低了症状恶化、额外治疗和急诊治疗等发生率8000多例HFrEF患者服用LCZ-696与依那普利相比院外治疗患者LCZ-696组比依那普利组生存期更长，LCZ-696使猝死率降低了20%心衰住院风险降低了21%，全因死亡率降低了16%重症监护治疗的需求降低了16%，使因

27、急症恶化而必须急诊治疗的需求降低了30%,新型治疗心衰药物(3)40与临床广泛应用、改善生存的依那普利,新型治疗心衰药物(4),39,入院治疗时，LCZ-696组和依那普利组患者住院时间一样，LCZ-696组需要重症监护的时间缩短了18%，同时需要静脉注射药物帮助其心脏泵血的需求减少了31%LCZ-696能够使与心脏负荷和心脏损伤相关的心脏生物标志物水平始终较低以上结果表明，LCZ-696有望改善HFrEF患者的疾病进程。LCZ-696的耐受性良好，与依那普利相比未增加严重血管性水肿LCZ-696组出现较频繁的低血压发作，但未导致比依那普利组更多的停药,新型治疗心衰药物(4)41入院治疗时，L

28、CZ-696组和依那,新型治疗心衰药物(5),40,LCZ-696是否能够临床广泛应用？价格是决定因素之一，因为它要取代已有的、价格便宜的仿制药在PARADIGM-HF研究中，对照药物是依那普利，该药的月治疗费用仅为4美元LCZ-696预期日治疗费用为7-8美元，月治疗费用将大于200美元,新型治疗心衰药物(5)42LCZ-696是否能够临床广泛应用,新型抗凝、抗血栓药物(1),依杜沙班片（Savaysa 第一三共制药）用于降低非心脏瓣膜问题引起的房颤患者的中风及危险血栓风险（全身性栓塞）用于治疗深静脉血栓形成(DVT)及肺栓塞(PE)适用于已使用注射或输液抗凝药物治疗5-10天的患者由211

29、05名受试者参与的临床试验中得到研究试验结果显示，较高剂量的依杜沙班在降低中风风险方面与华法林相似与华法林相比，可明显减少大出血风险临床试验受试者中观察到的最常见副作用有出血和贫血与FDA批准的其它抗凝药物一样，出血包括危及生命的出血沙班最严重的风险目前尚无治疗药物能够证明可以逆转依杜沙班的抗凝作用,新型抗凝、抗血栓药物(1)依杜沙班片（Savaysa 第一三,新型抗凝、抗血栓药物(2),42,达比加群酯(Pradaxa勃林格殷格翰)用于非瓣膜性心房颤动（NVAF）患者减少中风和全身性栓塞风险获FDA批准用于该适应症的首个口服抗凝血剂达比加群酯具有口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等

30、特点此前评估结果显示，出血率并未高于与华法林相关的出血率停用达比加群酯等抗凝药物可能增加卒中风险替格瑞洛(Brilinta阿斯利康)能降低心脏病患者的发病死亡风险名为PEGASUS的临床试验的受试者为21000名患者这些患者在过去的一到三年中都罹患过心脏病试验旨在证明Brilinta治疗急性冠脉综合征的价值超过目前市面上所有获批的同类药物,新型抗凝、抗血栓药物(2)44达比加群酯(Pradaxa勃林,新型抗凝、抗血栓药物(3),43,坎格雷洛(Kengrexal注射抗凝药 Medicine公司)这个化合物口服不行，半衰期极短，定位为手术用药因为半衰期短所以是可逆抑制剂比波立维等老牌抗凝药更容易

31、控制更适合对凝血不稳定的手术病人和专利已经过期的波立维比这个产品疗效和安全性均略好每171例病人会避免1例心梗，每1106例病人会有一例严重出血除了疗效不明显，Cangrelor显示可能对某些病人有严重副作用,新型抗凝、抗血栓药物(3)45坎格雷洛(Kengrexal注,新型抗凝、抗血栓药物(4),44,利伐沙班（Xarelto，利伐沙班 拜瑞妥 拜耳）用于伴有一个或多个风险因素的非瓣膜性房颤患者，预防卒中和全身性栓塞治疗深静脉血栓(DVT)以及预防深静脉血栓(DVT)及肺栓塞(PE)的复发用于接受择期髋关节或膝关节置换手术的成人患者，预防静脉血栓栓塞(VTE)在全球范围内Xarelto已获批

32、5个适应症，用于7大治疗领域阿哌沙班（Eliquis，辉瑞和百时美施贵宝）FDA批准Eliquis降低以非瓣膜性房颤患者卒中和全身栓塞风险ARISTOTLE试验的初步结果提示阿哌沙班脑出血的发生率低“有可能是同类产品中最好的，如果已发表的ARISTOTLE试验数据可信的话”确认ARISTOTLE试验中尽管存在药品发放错误，但发生率非常低，不影响试验的结果测定,新型抗凝、抗血栓药物(4)46利伐沙班（Xarelto，利伐,部分抗凝、抗血栓药物价格比较(5),部分抗凝、抗血栓药物价格比较(5),46,Eur J Clin Pharmacol 2007:63:1135-1141 N Engl J M

33、ed 2005;352:2285-2293 Blood 2005;106:2329-2333,研究：抗凝药物华法林,48基因多态性人口学特征：年龄、性别、身高、体重目标INR值,EUROPE,ASIA,S. AMERICA,USA,EU-PACT研究Gage 模型,COAG研究IWPC模型,EUROPEASIAS. AMERICAUSA研究主要终点基,华法林药物治疗：安全性,11项随机和队列房颤抗凝研究华法林大出血事件发生率,华法林治疗出血风险评分,National Registry of Atrial Fibrillation combined with Medicare Part A cl

34、aimsHEMORR2HAGESCHADS2score subanalysisOutpatient Bleeding Risk IndexAnticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation databaseHAS-BLED,华法林药物治疗：安全性11项随机和队列房颤抗凝研究华法林大出,13项临床试验荟萃分析结果表明，CYP2C19变异等位基因携带者支架内血栓发生率是非携带者的2倍,Arch Cardiovasc Dis. 2013 Oct;106(10):517-27,OR 2.08,13项临床试验荟萃分析结果表明，CYP2C19变异

35、等位基因携,11项临床试验荟萃分析结果表明，CYP2C19变异等位基因携带者心肌梗死发生率高于非携带者,Arch Cardiovasc Dis. 2013 Oct;106(10):517-27,OR 1.62,11项临床试验荟萃分析结果表明，CYP2C19变异等位基因携,氯吡格雷代谢不佳者，药物有效性降低医护人员可检测造成CYP2C19功能改变的遗传差异建议医护人员对弱代谢者考虑换用其他抗血小板药物或改变波立维的剂量方案,2010.3.12 FDA对氯吡格雷(波立维）增加了黑框警告,抗血小板药物修改说明书,氯吡格雷代谢不佳者，药物有效性降低2010.3.12 FDA,降血压药物治疗（ IDEA

36、L study）,52,Identification of the Determinants of the Efficacy of Arterial blood pressure Lowering drugs（ IDEAL study ）研究者：1.Clinical Pharmacology & Clinical Investigation, Lyon, France2.中国医学科学院阜外心血管病医院，北京，中国,降血压药物治疗（ IDEAL study）54Ident,降压药物研究(GWAS?),双盲、随机、对照、序贯设计,选择降压药物前需要考虑患者的性别和年龄,女性收缩压(SBP)下降幅度

37、：11.5mmHg (吲哒帕胺)，8.3mmHg (培哚普利) 男性SBP下降幅度低于女性(p分别为0.001,0.015): 4.8mmHg (吲哒帕胺) ， 4.3 mmHg (培哚普利)培哚普利：年龄每增加10岁，SBP 下降幅度减少2mmHg ，无性别差异(P=0.01)吲哒帕胺：年龄每增加10岁，SBP 下降幅度增加 3mmHg ，仅见于女性(P=0.02),降压药物研究(GWAS?)双盲、随机、对照、序贯设计选择降压,心血管药物精准医疗肺动脉高压,Respiratory Medicine, Volume 104, Issue 4, 2010, 481496,1999-2004年我国

38、PAH患者注册登记研究：在没有任何靶向治疗的情况下，我国PAH患者的生存时间低于美国20世纪80年代水平，主要原因是严重滥用钙拮抗剂(CCBs)急性肺血管扩张试验：筛选出可能对口服CCBs治疗有效的患者真正的长期敏感者，CCBs治疗可使其获得良好的生活质量和生存预后,Chest.2007;132(2):373-9,心血管药物精准医疗肺动脉高压Respiratory Me,4,心血管药物精准医疗的前景,4心血管药物精准医疗的前景,56,发病多基因、多机制,生活方式,无明确靶向,环境因素,心血管药物精准治疗瓶颈,58 发病多基因、多机制 生活方式 无明确靶向 环境因素心血,精准医疗的实现需要分析技

39、术的进步,Translating the analysis of human variants performed in silico into the clinical setting is still one of the main challenges towards the goal of precisionmedicine.The progression of disease variant analysis techniques is essential for utilizing genomic data for precision medicine.J. Mol. Biol.

40、(2013) 425, 40474063,精准医疗的实现需要分析技术的进步Translating th,F. Andre et al. Ann Oncol 2014;25:2295-2303,未来临床研究，目标优先化和治疗决策,F. Andre et al. Ann Oncol 2014,血压GWAS研究结果解读Ehret GB, et al. Eur Heart J. 2013; 34:951-961,GWAS研究发现并初步验证43个与血压关联的基因变异位点血压全基因组关联研究(GWAS)揭示了一批与血压相关联的常见基因变异，新的基因变异还将陆续发现这些基因变异位点对血压水平的作用很小不同人

41、种(欧裔、亚、非洲）存在共同的及人种特有的基因变异多数变异位点所在区域内的基因功能与已知BP调节功能无关或功能不明GWAS发现的基因变异无法完全解释遗传因素在血压调节和高血压发生中的作用致病基因变异的功能有待阐明，但难度很大，有望发现未知的高血压易感基因GWAS揭示的血压遗传机制仅为冰山一角，基因组学研究在高血压/CVD的预测、预防、个体化治疗等方面有十分诱人前景，但进入临床应用还有相当长一段路要走,59,血压GWAS研究结果解读Ehret GB, et al,医疗保健利益相关各方角色保障精准医疗的成功,N Engl J Med 2012;366:489-491.,医疗保健利益相关各方角色N

42、Engl J Med 2012;,英国创新中心推出了精准医疗孵化器搭建国家精准医疗网络GenomeWeb,该孵化器项目预计将于2016年底或2017年初实现整体运营在日益紧密的区域性合作关系网络下，将全国各地的机构联合起来，彼此协作精准医疗孵化器可以利用当地的资源来收集和分析海量的临床数据利用模式动物开展临床试验并进行验证利用“国家健康服务”来推动精准医疗的发展，获得病例资源的入口拥有临床检测产品开发功能的研究中心（facility）与顶尖的临床检测机构保持密切的合作关系,英国创新中心推出了精准医疗孵化器搭建国家精准医疗网络Gen,心血管病药物治疗的精准医疗是我们的目标,62,心血管病与药物治疗的精准医疗是我们的目标但是我国现行：无创产前筛查计算我国每年的新生儿数量约1600万,3500元/人次研究3-4百万/每年癌症发病人数为新生儿和肿瘤的精准预防、诊断和医疗模式的革新对提高我国国民健康水平有重要意义精准医疗计划的论证阶段已经结束，“十三五”期间肯定会启动，国家层面对此项目会有“非常强大的支持力度科技部在我国首次关于精准医学的专家会议上决定，2030年之前在此项目上投入600亿元领导的重视，人力和经费的保障，相信我国在精准医疗领域必将大有作为,心血管病药物治疗的精准医疗是我们的目标64心血管病与药物治疗,感谢聆听,感谢聆听,