复发性流产医学知识培训培训课件.ppt

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1、复发性流产医学知识培训,复发性流产医学知识培训,自然流产：通常是指妊娠过程失败、胚胎死亡和胚胎及附属物排出，排出物或胚胎及附属物1000g，孕周28周。复发性流产：指连续发生3次或3次以上自然流产。,复发性流产的定义,2,复发性流产医学知识培训,自然流产：通常是指妊娠过程失败、胚胎死亡和胚胎及附属物排出，,复发性流产发病机制,3,复发性流产医学知识培训,复发性流产发病机制3复发性流产医学知识培训,复发性流产发病机制,非免疫相关,占40%-50%,免疫相关,占50%-60%,染色体异常,生殖道解剖异常,内分泌异常,生殖道感染,自身免疫型,同种免疫型,（原因不明）,4,复发性流产医学知识培训,复发

2、性流产发病机制非免疫相关占40%-50%免疫相关占,染色体异常型：指夫妻双方或一方或胚胎染色体异常所致流产。大多数胚胎异常由亲代生殖细胞形成中错误引起；因此其父母染色体检查往往是正常的。 早期自然流产时，染色体异常的胚胎占5060%，多数为染色体数目异常，其次为染色体结构异常。数目异常有三体、三倍体、及X单体等，结构异常有染色体断裂、倒置、缺失和易位。,（一）染色体异常型,5,复发性流产医学知识培训,染色体异常型：指夫妻双方或一方或胚胎染色体异常所致流产。大多,生殖道解剖异常型：指子宫解剖异常所致流产，子宫解剖异常包括先天性发育异常和/或后天性子宫疾病所致解剖异常。（1）先天性发育异常子宫畸形

3、：单角子宫、双角子宫、双子宫、子宫纵隔等可影响子宫血供和宫腔内环境，造成流产。宫颈机能不全：宫颈机能不全在解剖上表现为宫颈管过短或宫颈内口松弛，是导致晚期习惯性流产的主要原因。,（二）生殖道解剖异常型,6,复发性流产医学知识培训,生殖道解剖异常型：指子宫解剖异常所致,（2）后天性子宫疾病 Asherman 综合征：由宫腔创伤(如刮宫过深) 、感染或胎盘残留等引起的宫腔粘连和纤维化等可影响胚胎种植。 其他:子宫肿瘤可影响子宫内环境。,（二）生殖道解剖异常型,7,复发性流产医学知识培训,（2）后天性子宫疾病（二）生殖道解剖异常型7复发性流产医学知,主要指由于内分泌功能失调所致流产。(1)黄体功能不

4、全：黄体中期孕酮峰值低于28. 62nmol/ L ，或子宫内膜活检与月经周期时间不同步，相差2 天以上，即可诊断为黄体功能不全。黄体功能不全在习惯性流产中发生率为23 %60 %。孕酮分泌不足，可引起妊娠蜕膜反应不良，影响孕卵着床和发育，导致流产。,（三）内分泌异常,8,复发性流产医学知识培训,主要指由于内分泌功能失调所致流产。（三）内分泌异常8复,(2)多囊卵巢综合征在习惯性流产中，多囊卵巢综合征的发生率高达58 %，而且其中有56 %的患者LH 呈高分泌状态。现认为，多囊卵巢综合征高浓度的LH 可能导致卵细胞第二次减数分裂过早完成、卵母细胞过早成熟，排卵时已是“老龄卵”，从而影响受精和着

5、床过程。(3)高催乳素血症高水平的催乳素可直接抑制黄体颗粒细胞增生及功能。高催乳素血症的临床主要表现为闭经和溢乳，当催乳素处于正常值上限时则可表现为黄体功能不全。,（三）内分泌异常,9,复发性流产医学知识培训,(2)多囊卵巢综合征在习惯性流产中，多囊卵巢综合征的发生率,(4) 糖尿病妊娠早期(21 天内) ，血糖控制良好的糖尿病患者，流产的发生率与非糖尿病组无差异，但血糖控制不良者流产发生率可高达15 %30 %。另外，妊娠早期高血糖是造成胚胎畸形的危险因素。(5)甲状腺功能异常有研究表明，甲状腺功能减退或亢进与流产有关；甲状腺自身抗体阳性者可伴有甲状腺功能异常，并见流产发生率显著升高。,（三

6、）内分泌异常,10,复发性流产医学知识培训,(4) 糖尿病妊娠早期(21 天内) ，血糖控制良好的糖尿,有一些生殖道慢性感染被认为是早期流产的原因之一。能引起反复流产的病原体往往是持续存在于生殖道而母体很少产生症状，而且此病原体能直接或间接导致胚胎死亡。生殖道逆行感染一般发生在妊娠12周以前，过此时期，胎盘与蜕膜融合，构成机械屏障，而且随着妊娠进程，羊水抗感染力也逐步增加，感染的机会减少。,（四）生殖道感染型,11,复发性流产医学知识培训,有一些生殖道慢性感染被认为是早期流产的原因,自身免疫型习惯性流产抗磷脂抗体综合征、抗磷脂抗体APA系统性红斑狼疮、抗核抗体（ANA）干燥综合征 抗可抽提的核

7、抗原抗体（ENA）,（五）自身免疫型,12,复发性流产医学知识培训,（五）自身免疫型12复发性流产医学知识培训,（五）自身免疫型,抗磷脂抗体阳性者复发性流产发生率高达66%-89%，抗磷脂抗体综合症的诊断标准至少有以下一项临床症状（复发性流产或血栓栓塞）和一项抗磷脂抗体阳性实验室指标。 目前的抗磷脂抗体检测指标为： 抗心磷脂抗体（ACL）；抗2GPl抗体；狼疮抗凝因子（LAC）。阳性诊断标准是指出现2次以上抗磷脂抗体阳性，其间隔时间6周或以上。血栓前状态相关指标阳性。,13,复发性流产医学知识培训,（五）自身免疫型 抗磷脂抗体阳性者复发性流产发生,APA引起复发性流产的机制： （1）APA抑制

8、血管内皮前列环素的产生，导致血管收缩和血检形成。（2）APA损伤血小板，使血小板易与血管内皮结合，发生凝集和血栓形成。（3）APA通过干扰内源性抗凝剂C蛋白的激活而降低纤溶活性。（4）APA可影响血栓调节因子内具有负电荷的磷脂的功能，而致血栓形成。 （5）干扰胎盘抗凝蛋白-I的功能。 APA的上述作用最终导致胎盘梗塞，血流减少，而发生流产。,（五）自身免疫型,14,复发性流产医学知识培训,APA引起复发性流产的机制：（五）自身免疫型14复发性流产医,自身免疫型,抗磷脂抗体,激活血小板,自身抗体损伤血管内皮,高凝状态,子宫胎盘血管床微血栓形成,易感基因：（DQB1*0303等位基因）,滋养细胞和

9、胚胎受损,（五）自身免疫型,15,复发性流产医学知识培训,自身免疫型抗激活血小板自身抗体损伤血管内皮高凝状态子宫胎盘,该型流产的诊断是排除性诊断，即排除染色体异常、解剖结构异常、内分泌失调、生殖道感染以及自身免疫疾病方面的病因，未能发现其他导致流产的原因，称之为同种免疫型，也可称为原因不明复发性流产。,（六）同种免疫型,16,复发性流产医学知识培训,（六）同种免疫型16复发性流产医学,主要发病机理：（1）组织相容性抗原系统（HLA）与复发性流产1、夫妻间HLA-位点共容性增大，导致母体免疫系统对胚胎抗原无法识别。 研究发现：I类分子A、B，II类分子DR，DQ共容性增大与复发性流产有关。 2、

10、HLA中存在易感基因单元型和易感基因，导致母体对胚胎抗原反应不足或产生不适当的免疫反应。 研究发现：HLA-DQB1*0604，0605等位基因与DQA1*01- DQB1*0604，0605单元型可能是该病的感基因单元型和易感基因。,（六）同种免疫型,17,复发性流产医学知识培训,主要发病机理：（六）同种免疫型17复发性流产医学知识培训,3、胚胎滋养细胞表达HLA-G异常 滋养细胞膜上存在的HLA-G抗原，通过与NK细胞和T 细胞上的抑制性受体结合，传导抑制信号， 阻抑细胞毒效应，保护或阻抑细胞免受蜕膜NK细胞和CD+8 T 细胞杀伤。如果HLA-G表达异常或在接触HLA-G时释放细胞因子异

11、常，则会对滋养层产生免疫攻击，导致流产。 国外研究发现，在原因不明复发性流产患者的绒毛滋养细胞上，HLA-G表达水平明显降低。4 、ABO血型和Rh血型抗原,（六）同种免疫型,18,复发性流产医学知识培训,3、胚胎滋养细胞表达HLA-G异常（六）同种免疫型18复发,（2）保护性抗体和(或) 封闭抗体异常与复发性流产 封闭抗体可通过与母体反应性淋巴细胞结合，或通过与抗原结合，达到阻断细胞免疫反应的目的。这类抗体产生将取决于对胎儿抗原的识别。妊娠妇女血清中存在的封闭抗体有以下几种：非特异性封闭抗体、特异性细胞毒抗体、特异性非细胞毒抗体、抗独特型抗体。国内有研究提示，父母HLA位点频率高、使母体封闭

12、抗体不足而导致RSA。,（六）同种免疫型,19,复发性流产医学知识培训,（2）保护性抗体和(或) 封闭抗体异常与复发性流产（六）同种,（3）细胞免疫与复发性流产 1、NK细胞与复发性流产 NK细胞根据膜表面标记，可分为，CD56+ CD16+和 CD56+ CD16-两个亚群。 前者对胚胎起免疫杀伤和排斥作用，后者对胚胎起免疫防护和营养作用。 研究发现，原因不明难免流产患者与正常妊娠妇女相比，原因不明难免流产患者蜕膜中CD56+ CD16+大颗粒淋巴细胞明显增多， 而CD56+ CD16-大颗粒淋巴细胞明显降低。,（六）同种免疫型,20,复发性流产医学知识培训,（3）细胞免疫与复发性流产（六）

13、同种免疫型20复发性流产医学,2、巨噬细胞分泌细胞因子异常与复发性流产 巨噬细胞在母胎界面的免疫耐受形成中起枢轴作用。妊娠期巨噬细胞能产生一系列细胞因子: IL-1、IL-6、TNF-a 、转化生长因子(TGF-) 、前列腺素E2 (PGE2) 、一氧化氮(NO) 以及吲哚胺2 ,3 二氧化酶( IDO) ，参与妊娠子宫细胞因子网络系统，调节细胞的生长、分化，抑制局部免疫反应，松弛平滑肌，在保持子宫处于安静状态中起重要作用。巨噬细胞活性异常可导致流产的发生。,（六）同种免疫型,21,复发性流产医学知识培训,（六）同种免疫型21复发性流产医学知识培训,3、Th1/ Th2 平衡失调与复发性流产：

14、CD4+ T 细胞根据其分泌的细胞因子和功能不同，可分为Th1 和Th2 两个亚群，Th1 细胞分泌IL-2、 IFN- 及TNF- ，有免疫杀伤作用，可抑制胚胎着床、滋养细胞生长和胚胎发育，对妊娠有害。Th2 细胞分泌IL-4、IL-5、IL-10 等，主要介导B 细胞增殖，抗体产生和同种排斥反应的免疫耐受，有利于妊娠。同时，Th2 的免疫营养作用,对正常妊娠胎盘的生长也是必要的。研究表明：正常妊娠时，Th1/ Th2 比值的变化向以Th2 型细胞因子为主的模式转化。当Th1/ Th2 比值的变化向Th1 型细胞因子偏离时，则可能会损伤胎盘滋养细胞和胎儿，导致复发性流产的发生。对原因不明复发

15、性流产患者进行主动免疫治疗，可促使Th1/ Th2 平衡向Th2 型细胞因子为主的模式转化，从而有利于妊娠获得成功。,（六）同种免疫型,22,复发性流产医学知识培训,3、Th1/ Th2 平衡失调与复发性流产：CD4+ T 细,(4)共刺激途径异常：抗原提呈细胞表面的B7 分子(CD80 、CD86 ) 和T 细胞表面的共刺激分子受体CD28及CTLA-4 是体内重要的共刺激途径。研究发现CD28 / B7 可促使Th1/Th2 平衡向Th2 为主转化，而CTLA-4/ B7 可诱导这一平衡向Th1 为主偏离。原因不明复发性流产患者蜕膜组织中共刺激分子受体CTLA-4 表达占优势。,（六）同种

16、免疫型,23,复发性流产医学知识培训,(4)共刺激途径异常：抗原提呈细胞表面的B7 分子(CD80,同种免疫型,免疫耐受失调,生理性抑制反应减弱,T细胞：CD4/CD8比值异常； TH1/TH2平衡向TH1偏移 CTLA-4第一外显子49位点A/G存在多态性 母胎界面TCR谱BV优势取用存在差异； CD4+CD25+T调节细胞平衡失调,NK细胞：CD16+/CD16-比例上升； KIR受体谱表达异常,巨噬细胞：共刺激信号CD80/CD86表达异常,致死基因：RXR 、TEF-1表达异常,易感基因：HLA-DQB1*0604,0605等位基因及 DQA1*01-DQB1*0604,0605单元型

17、,（六）同种免疫型,24,复发性流产医学知识培训,同种免疫型免生T细胞：CD4/CD8比值异常；NK细胞：CD,复发性流产病因检查方法和注意事项,25,复发性流产医学知识培训,复发性流产病因25复发性流产医学知识培训,复发性流产病因检查方法和注意事项,1、染色体核型分析不仅要包括夫妇双方，还要注意对每一例妊娠排出物标本的染色体核型分析。 2、子宫解剖畸形首先要采用无创的检查方法，主要是B超方法，了解生殖道是否有解剖异常、子宫肌瘤、内膜息肉、EM及卵巢病变。在B超检查不能确定的情况下，可考虑做宫腔镜和HSG。宫颈机能检查：于妊娠12周和20周分别进行超声检查，阴道内放置水囊200ml，观察宫颈管

18、形态学改变。若宫颈长小于2.6cm，颈管内径等于或大于0.5cm，则可确诊宫颈机能不全，并行宫颈环扎术。,26,复发性流产医学知识培训,复发性流产病因检查方法和注意事项1、染色体核型分析不仅要包括,复发性流产病因检查方法和注意事项,3、内分泌异常需查要注意排除黄体功能不全、PCOS、高泌乳素血症、甲状腺功能紊乱和糖尿病。4、感染疾病主要筛查巨细胞病毒、弓形虫和单纯疱疹病毒。5、免疫因素：查抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗心磷脂抗体、封闭抗体。因不明性的复发性流产及免疫性的复发性流产，进一步分析自身免疫型和同种免疫型关键在于：对抗磷脂抗体测定采用双指标多次测定，可提高抗磷脂抗体检测率，以减少复发性

19、流产的漏诊，提高同种免疫型复发性流产诊断的准确性。同时不能忽略血栓前状态相关实验室指标的检测。,27,复发性流产医学知识培训,复发性流产病因检查方法和注意事项3、内分泌异常需查要注意排除,复发性流产医学知识培训培训课件,尽管有正常妊娠的可能，但再次流产的机率也同时增加。对于染色体异常，目前尚无理想的习惯性流产的治疗方法，其中仅一部分患者可以找到发病原因，如由药物所致、饮食污染、电磁波污染，故应当尽力避免暴露于上述危险因素中。如系男性内分泌异常所致，应进行系统检查，找出具体原因，进行有针对性的习惯性流产的治疗。杜绝近亲结婚。如夫妇双方染色体核型异常，习惯性流产的治疗应采取避孕措施，一旦妊娠，即应

20、进行胎儿检查，如绒毛染色体检查，血AFP检测，或超声及羊水检查，发现异常者应及时终止妊娠。高危染色体异常夫妇，目前习惯性流产的治疗可以采用供体精子或卵子体外受精等辅助生殖技术，并应进行种植前遗传学诊断，如有问题可用捐赠者的配子。,（一）染色体异常的生育咨询,29,复发性流产医学知识培训,尽管有正常妊娠的可能，但再次流产的机率也同时增加。对于染色体,主要矫正结构如子宫异常则对子宫纵隔者可行纵隔切除术。子宫粘膜下肌瘤可在宫腔镜下做肌瘤切除术,壁间肌瘤可作经腹肌瘤挖出术。宫腔粘连可在宫腔镜下做粘连分离术,术后放置宫内节育器3个月。宫颈机能不全宫颈环扎术是目前治疗宫颈机能不全的常用方法。,（二）母体生

21、殖道解剖结构异常治疗,30,复发性流产医学知识培训,（二）母体生殖道解剖结构异常治疗30复发性流产医学知识培训,主要对因治疗如黄体功能不全主要采用孕激素补充疗法。多囊卵巢综合征、高催乳素血症、甲状腺功能异常或糖尿病等,均宜在孕前进行相应的内分泌治疗,并于孕早期加用孕激素。,（三）内分泌异常的治疗,31,复发性流产医学知识培训,（三）内分泌异常的治疗31复发性流产医学知识培训,感染因素孕前应根据不同的感染原进行相应的抗感染治疗。,（四）感染疾病的治疗,32,复发性流产医学知识培训,（四）感染疾病的治疗32复发性流产医学知识培训,采用小剂量、短疗程、个体化免疫抑制和抗凝疗法，具体用法如下。（1）免

22、疫抑制疗法采用小剂量泼尼松指征为抗磷脂抗体持续阳性或呈中、高水平药物剂量5mg/d用药时间：确定妊娠开始用药，用药疗程长短根据抗磷脂抗体水平变化：频繁出现阳性或持续阳性者用药至妊娠结束；用药期间抗体水平转阴1-2个月可考虑停药。合并SLE者，泼尼松用药剂量及用法根据SLE治疗方案。,（五）自身免疫型的治疗,33,复发性流产医学知识培训,采用小剂量、短疗程、个体化免疫抑制和抗凝疗法，具体用法如下。,（2）抗凝疗法采用小剂量阿司匹林和/或低分子肝素。阿司匹林适用于血小板激活状态者（血小板聚集试验和/或GMP-140水平增高）；用药时间：从确定妊娠开始至产前3天。药物起始剂量为25 mg/d，后继用

23、量根据控制血小板聚集试验在35 - 75/ml之间所需要的剂量调节，一般用量在2575 mg/d之间。PAGT 35 %停药,（五）自身免疫型的治疗,34,复发性流产医学知识培训,（2）抗凝疗法（五）自身免疫型的治疗34复发性流产医学知识培,自身免疫型治疗的改进方案,可选方案：1.A 5.A+P2.P 6.L+P3.L 7.A+L+P4.A+L,注：A：阿司匹林；L：低分子肝素；P：肾上腺皮质激素,（五）自身免疫型的治疗,35,复发性流产医学知识培训,自身免疫型治疗的改进方案观测指标PagTD-二聚体自身抗体升,抗心磷脂抗体阳性患者治疗情况及成功率,*：其中有1例流产胎儿绒毛染色体为非正倍体。

24、,（五）自身免疫型的治疗,36,复发性流产医学知识培训,抗心磷脂抗体阳性患者治疗情况及成功率治疗方案总例数成功例数失,疗效对比（个体化）,参考18篇国外文献,（五）自身免疫型的治疗,37,复发性流产医学知识培训,疗效对比（个体化）治疗方案时间剂量成功率1阿司匹林本组20,低分子肝素适用于D-二聚体水平等于或大于1.0g/ml的高凝状态者或APTT30秒的高凝状态者。用药时间：从确定妊娠开始至产前3天妊娠期间密切检测D-二聚体水平变化，药物起始剂量为5000U/D，后继剂量为根据D-二聚体水平维持在0.2-0.4g/ml左右，进行剂量调整，一般用量为5000U/D到每8小时一次，皮下注射。D-二

25、聚体水平二聚体水平在0. 2 0. 4g/ ml 或APTT延长1.5倍以上，停药。,（五）自身免疫型的治疗,38,复发性流产医学知识培训,低分子肝素适用于D-二聚体水平等于或大于1.0g/ml的高,采用小剂量淋巴细胞主动免疫疗法。 免疫原可为患者丈夫或无关第三个体淋巴细胞（男性或女性均可使用），疗程从孕前开始，孕前主动免疫2次为一个疗程，孕后再主动免疫一个疗程。每次免疫淋巴细胞总数为2030106，皮下注射，间隔3周。第一疗程结束后，鼓励患者在3个月内妊娠，如获妊娠则再进行1个疗程。如未妊娠则在排除不育症的情况下，重新进行1个疗程免疫。,（六）同种免疫型的治疗,39,复发性流产医学知识培训,

26、采用小剂量淋巴细胞主动免疫疗法。（六）同种免疫型的治疗39复,同种免疫型患者应该检测是否存在着血小板激活状态及高凝状态，如有，则应在主动免疫基础上联合抗凝治疗方案，阿司匹林和/或低分子肝素用法同上。 治疗指征：1、经严格的病因筛查，排除染色体异常、生殖道畸形、内分泌失调、生殖道感染、自身免疫抗体阳性等病因。2、HLA封闭抗体阴性,（六）同种免疫型的治疗,40,复发性流产医学知识培训,同种免疫型患者应该检测是否存在着血小板激活状态及高凝状态，如,具体方案如下同种免疫型不伴有血小板聚集性增高和高凝状态：应用主动免疫。同种免疫型伴有血小板聚集性增高：应用主动免疫和阿司匹林。同种免疫型伴有高凝状态：应

27、用主动免疫和低分子肝素。同种免疫型伴有血小板聚集性增高和高凝状态：应用主动免疫，阿司匹林和低分子肝素：,（六）同种免疫型的治疗,41,复发性流产医学知识培训,具体方案如下同种免疫型不伴有血小板聚集性增高和高凝状态：,主动免疫疗法的适应症：（l）夫妻染色体核型分析正常；（2）无生殖道畸形；（3）内分泌检查正常；（4）无弓形虫、巨细胞病毒等感染；（5）自身抗体检测结果为阴性：包括ACL、LAC、抗核可抽提的抗原抗体（抗Sinith、SSA、SSB、RNP抗体）和ANA等检测均阴性；（6）微量淋巴细胞毒试验阴性或其他封闭抗体检测阴性。,（六）同种免疫型的治疗,42,复发性流产医学知识培训,主动免疫疗法的适应症：（六）同种免疫型的治疗42复发性流产医,