布地奈德与倍氯米松的比较研究学习课件.pptx

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1、布地奈德与倍氯米松的比较研究学习课件,布地奈德与倍氯米松的比较研究学习课件,主要内容,01,雾化倍氯米松医学故事解读,02,布地奈德是优选的吸入性糖皮质激素,03,总结,主要内容01雾化倍氯米松医学故事解读02布地奈德是优选的吸入,倍氯米松DA,倍氯米松DA,倍氯米松的医学故事解读,受体亲和力高,强效抗炎,更低用量、相同疗效,倍氯米松的医学故事解读受体亲和力高强效抗炎更低用量、相同疗效,单丙酸倍氯米松的受体亲和力高于布地奈德70%,亲和力提高70%,Bodor N, Buchwald P. Curr Pharm Des. 2006;12(25):3241-60.,单丙酸倍氯米松的受体亲和力高于

2、布地奈德70%亲和力提高70%,雾化丙酸倍氯米松与布地奈德相同疗效，更低用量 改善症状,Terzano C, Allegra L, Barkai L, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2001 Jan-Feb;5(1):17-24.,一项多中心，随机研究纳入127例轻中度持续性哮喘患儿（6-14岁）。随机接受雾化丙酸倍氯米松或布地奈德治疗，总疗程4周，研究结果表明：0.8mg/日雾化丙酸倍氯米松显著降低哮喘症状评分、夜间因哮喘憋醒次数、白天呼吸困难次数和缓解药物（沙丁胺醇）用量等，疗效与1mg/日布地奈德相当。,组间各指标P=NS,相对基线平均改变百分比,雾

3、化丙酸倍氯米松与布地奈德相同疗效，更低用量 改善症状,雾化丙酸倍氯米松与布地奈德相同疗效，更低用量 改善肺功能,Terzano C, Allegra L, Barkai L, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2001 Jan-Feb;5(1):17-24.,一项多中心，随机研究纳入127例轻中度持续性哮喘患儿（6-14岁）。随机接受雾化丙酸倍氯米松或布地奈德治疗，总疗程4周，研究结果表明：0.8mg/日雾化丙酸倍氯米松显著降低哮喘症状评分、夜间因哮喘憋醒次数、白天呼吸困难次数和缓解药物（沙丁胺醇）用量等，疗效与1mg/日布地奈德相当。,PEFR占预计值百分比

4、,FEV1占预计值百分比,P=NS,P=NS,PEFR:呼气峰流速变异率,FEV1:1秒用力呼气量,雾化丙酸倍氯米松组 0.8mg/天(n=66)雾化布地奈德组1.0mg/天(n=61),雾化丙酸倍氯米松与布地奈德相同疗效，更低用量,需澄清的倍氯米松相关医学问题1,受体亲和力抗炎强度 影响ICS局部作用强度的因素有： - 与糖皮质激素受体亲和力有关； - 与肺组织中沉积率高低有关； - 与水溶性/脂溶性比值有关； - 与肺组织结合多少有关； - 与局部抗炎作用强弱有关。,上述五个因素应全面考虑,卞如濂、唐法娣主编 呼吸药理学新论；人民卫生出版社 2004；5（1）：62-3,需澄清的倍氯米松相

5、关医学问题1受体亲和力抗炎强度上述五个因,疗效 BDP 0.8mg = BUD 1mg ？,等剂量比较可反映出两种药物在同一剂量的效果之间的临床相似性或差异，但不能评估效能比例。（1）,1, 卞如濂、唐法娣主编 呼吸药理学新论；人民卫生出版社 2004；5（1）：62-32, Terzano C, Allegra L, Barkai L, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2001 Jan-Feb;5(1):17-24.3, Delacourt C, et al.Respir Med. 2003;97(suppl B):S27-S33.,6-14岁轻到中度持续

6、性哮喘患儿(2),0.8mg/日 雾化BDP,0 4w,R,肺功能改善：PEFR症状改善等,1mg/日 雾化BDP,一项多中心开放的研究中，对120名严重哮喘患儿（年龄6 个月至 6 岁）随机接受了为期12周的BDP 800 mcg BID和普米克令舒750 mcg BID的治疗 (3),需澄清的倍氯米松相关医学问题2,疗效 BDP 0.8mg = BUD 1mg ？等剂量比较可,主要内容,01,雾化倍氯米松医学故事解读,02,布地奈德是优选的吸入性糖皮质激素,03,总结,主要内容01雾化倍氯米松医学故事解读02布地奈德是优选的吸入,理想ICS临床药理学特征,理想ICS临床药理学特征科学的分子

7、结构：安全、有效的抗炎基,布地奈德是优选的吸入性糖皮质激素,布地奈德具有独特的药理特点局部抗炎的治疗关键,适中的亲脂、亲水性，容易肺吸收，快速起效,独特的酯化作用可延长肺部滞留时间，提高气道选择性,2-3m细小的药物颗粒增加药物表面积和有效雾粒输出,周身作用低保证了用药的安全性 分布量低、首过代谢高、半衰期短、口服生物利用度低等,布地奈德是优选的吸入性糖皮质激素布地奈德具有独特的药理特点适,颗粒形态不同影响药物表面积和有效雾粒输出,Vaghi A, Berg E, et al. In vitro comparison of nebulised budesonide (Pulmicort Res

8、pules) and beclomethasone dipropionate (Clenil per Aerosol). Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(2):151-3.,一项体外研究，比较雾化吸入布地奈德混悬液（0.5mg/ml）与二丙酸倍氯米松混悬液（0.4mg/ml）在三种不同的喷射雾装置中的有效雾粒输出情况。两种混悬液雾化吸入量均为2ml，维持5min。观察不同雾化吸入液在不同装置中的雾粒输出情况。,布地奈德混悬液,二丙酸倍氯米松混悬液,布地奈德颗粒为直径约为2-3微米的细小类圆形表面不规则微粒，最大限度增大了药品的表面积。,丙酸倍氯米松的颗粒为长约10微米

9、的针状。,Cirrus装置（输出较小的雾粒2-3m）Pair LC Plus装置（输出中等大小的雾粒4-5m）Omron（输出大颗粒雾粒6-8m）,*有效雾粒输出：进入肺部的剂量,布地奈德混悬液的预估有效雾粒输出比例是丙酸倍氯米松 混悬液2-3倍不同颗粒形态对有效雾粒输出，在不同装置上差异会更大。,颗粒形态不同影响药物表面积和有效雾粒输出Vaghi A, B,1. Edsbcker S. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98(6):523-36.2. Miller-Larsson et al, Clin Ther. 2003; 25 Suppl C:C28

10、-41.3.Pedersen S, et al.A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma. Allergy, 1997, 52 (Suppl 39): 1-34.41.Reichmuth D Drugs Today 2001; 37:300,布地奈德具有适当的水溶性和脂溶性，通过水溶性黏液层只需6分钟丙酸倍氯米松水溶性较低，很难通过粘液层。,适中的水溶性和脂溶性可迅速通过水溶性黏液层和细胞膜脂质双分子层，快速起效抗炎适合于急性期治疗,ICS,因适当脂溶性而通过细胞膜,因适当水溶性而通

11、过水溶性黏液层,水溶性（ug/ml）1脂溶性（LogP）2,酯化作用可延长肺部滞留时间，提高气道选择性,1 Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41 2 Am J Respir Cell Mol Biol 1998; 19:477-484,布地奈德具有独特的酯化作用2延长肺部滞留时间，增加药物作用时间提高气道选择性，可以减少药物全身分布导致的不良反应，布地奈德的酯化作用主要发生在肺部，在肌肉组织中很少，血浆中几乎没有1酯化作用在其他ICS中未被发现,布地奈德在体内的酯化作用,酯化作用可延长肺部滞留时间，提高气道选择性1 B

12、rattsa,10-1,20分钟,2小时,6小时,吸入后时间,10,组织内平均放射活性(pmol/g/nmol),25.1%,7.1%,5.0%,I,布地奈德,丙酸氟替卡松,倍氯米松,Ralph Brattsand,et al. Clin Thev: 2003;25Suppl C:C28-C41.,布地奈德 vs. 丙酸氟替卡松和倍氯米松 ：P=0.002,布地奈德在气道中的滞留时间长,10-120分钟2小时6小时吸入后时间10组织内平均放射活性,布地奈德在肺组织中含量大于丙酸倍氯米松,24小时药物相关物质在肺组织的含量（基于初始浓度）：CICBUD,FPBDP,一项体外研究中，分别以BDP、

13、BUD、CIC和FP（初始靶浓度为25M）处理肺组织切片2、6和24小时。采用腺苷5-三磷酸含量和蛋白合成分析肺组织切片中的细胞活力。采用高效液相色谱法（HPLC）和紫外检测法（UV）分析组织样本中的代谢产物和剩余母体化合物。,Sum of analytes：药物处理2、6和24小时后，在人肺组织切片中可检测到的活性药物的汇总分析。,布地奈德（BUD）,氟替卡松（FP）,倍氯米松（BDP）,环索奈德（CIC）,Nave R,et al.In vitro metabolism of beclomethasone dipropionate, budesonide, ciclesonide, and

14、 fluticasone propionate in human lung precision-cut tissue slices.Respir Res. 2007 Sep 20;8:65.,布地奈德在肺组织中含量大于丙酸倍氯米松24小时药物相关物质在,药代动力学特性的不同导致了不同的治疗结局,药代动力学比较,药代动力学特性的不同导致了不同的治疗结局口服生物蛋白结合率，,局部分布相对大、全身分布相对小,Lipworth BJ et al.Drug Saf 2000;23:11-33.,分布容积大 高脂溶性（如氟替卡松）BloodSystemic,气道（%）,0,12,20,40,60,80,1

15、00,0,保留酯化反应,抑制酯化反应,24,体循环（%）,0,12,20,40,60,80,100,0,24,T1/2 18h,T1/2=2.8h,布地奈德在气道和体循环中滞留时间的比较,Ralph Brattsand,et al. Clin Thev: 2003;25Suppl C:C28-C41.,气道012204060801000保留酯化反应抑制酯化反应2,ICS吸入后在血浆和组织中的累积,250,200,150,100,50,0,药物剂量(g),250,200,150,100,50,0,Aav,Aav,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,0,12,24,36,4

16、8,60,72,84,96,108,给药后时间（小时）,给药后时间（hours）,组织血浆,组织血浆,布地奈德,氟替卡松,药物剂量(g),Klln A et al. Drug disposition analysis: a comparison between budesonide and fluticasone. J Pharmacokinet Pharmacodyn.2003;30:239-56.,ICS吸入后在血浆和组织中的累积25020015010050,首过代谢：布地奈德90%被代谢为无活性代谢产物而70%二丙酸倍氯米松进入血循环的代谢产物仍有活性1,2,布地奈德,二丙酸倍氯米松,首

17、过代谢率70%,肾脏清除,二丙酸倍氯米松代谢产物17-单丙酸倍氯米松抗炎效能大于二丙酸倍氯米松,1. Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28: 104210502. Lipworth BJ. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy. Arch Intern Med, 1999, 159: 941-955.,首过代谢：布地奈德90%被代谢为无活性代谢产物而70%二丙,布地奈德是优选的吸入性糖皮质激素,布地奈德局部强效抗炎、起效作用快,布地奈德较二丙酸倍氯米松起效快,布地奈德的

18、局部抗炎效果较二丙酸倍氯米松强,1、2-3m的颗粒相态2、适中的水/脂溶性3、独特的酯化作用,1、溶解时间2、受体结合时间,布地奈德是优选的吸入性糖皮质激素布地奈德局部强效抗炎、起效作,卞如濂，唐法娣主编，呼吸管理学新论，北京；人民卫生出版社，2004; 56,布地奈德的局部抗炎效果较二丙酸倍氯米松具有优势（体外实验）,*人皮肤变白试验可反应吸入糖皮质激素的局部抗炎效果，通常用其预测抗哮喘治疗的抗炎强度,卞如濂，唐法娣主编，呼吸管理学新论，北京；人民卫生出版社，2,布地奈德可以阻断肺泡巨噬细胞的IL-8和TNF-的分泌,图1：使用布地奈德后健康对照组、合并或未合并慢阻肺的吸烟人群中肺泡灌洗液

19、IL-8分泌情况,International Journal of COPD 2016:11 1035-1043.,图2：使用布地奈德后健康对照组、合并或未合并慢阻肺的吸烟人群中肺泡灌洗液 TNF-分泌情况,布地奈德可以阻断肺泡巨噬细胞的IL-8和TNF-的分泌图1,布地奈德较二丙酸倍氯米松起效快,布地奈德 3小时丙酸氟替卡松 12小时二丙酸倍氯米松 3天内莫米他松 7小时,1.Reichmuth D Drugs Today 2001; 37:3002.Engel T,et al. Allergy.1991;46:547-553,单剂布地奈德引起FEV1%的快速改善2,一项随机、双盲研究，纳入

20、30例成年哮喘稳定期患者，随机吸入布地奈德1600g或安慰剂，测定吸入前和吸入9h内的肺功能变化情况（包括FEV1,FVC,PEF,MEF75,MEF50,MEF25）,*,*,*,*,*,*,不同鼻用糖皮质激素起效时间表1,布地奈德较二丙酸倍氯米松起效快布地奈德,布地奈德是优选的吸入性糖皮质激素,布地奈德治疗哮喘、慢阻肺急性加重患者获益,WHO儿童基本药物标准清单，布地奈德是唯一推荐为治疗抗哮喘和慢阻肺的ICS,快速支气管血管收缩更明显,布地奈德是目前唯一FDA批准妊娠安全分级B类糖皮质激素,临床疗效,安全性良好,与BDP相比，布地奈德改善肺功能和症状更显著,布地奈德是优选的吸入性糖皮质激素

21、布地奈德治疗哮喘、慢阻肺急性,布地奈德组支气管血管收缩更明显,Mendes ES, et al. Comparative bronchial vasoconstrictive efficacy of inhaled glucocorticosteroids.Eur Respir J. 2003;21(6):989-93.,BUD,BDP,布地奈德组支气管血管收缩更明显倍氯米松氟替卡松布地奈德健康E,一项研究中，纳入10例轻度稳定期哮喘患者和10例健康志愿者，所有受试者均为非吸烟者。采用经过验证的惰性气体再呼吸法检测气道粘膜血流（Qaw），这是一种有效、部位特异性的评估ICS缩血管作用的指标。研

22、究第1-3天，受试者按照随机次序在3天内先后接受倍氯米松1680g、氟替卡松880g和布地奈德1000gMDI+储雾罐吸入治疗，在给药前和给药后15、30、60、90和120分钟，检测Qaw、FEV1、血压、脉搏。研究第4-6天，受试者按照随机次序每天接受一种ICS的剂量-效应评估，倍氯米松：420、840、1680和3360g，氟替卡松：220、440、880 和1,760g，布地奈德： 200、400、800和1,600g，在给予最低剂量前和每次给药后30分钟，检测血压、脉搏、Qaw和FEV1。,布地奈德收缩气道血管作用显著优于丙酸倍氯米松,Mendes ES, et al. Compar

23、ative bronchial vasoconstrictive efficacy of inhaled glucocorticosteroids.Eur Respir J. 2003;21(6):989-93.,一项研究中，纳入10例轻度稳定期哮喘患者和10例健康志愿者，,布地奈德作为预先治疗可控制哮喘患儿的症状,一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的研究纳入55例哮喘患儿（1-3岁），其中28例接受布地奈德治疗（出现上呼吸道感染症状时，接受治疗），27例患者接受安慰剂治疗，观察患者症状评分。结果表明，布地奈德治疗组患者总的哮喘评分、咳嗽评分和呼吸杂音评分均值低于安慰剂组。,Svedmyr J,

24、 et al. Acta Paediatr 1999;88:42-7.,总哮喘评分,咳嗽,呼吸杂音,安慰剂布地奈德,布地奈德作为预先治疗可控制哮喘患儿的症状一项多中心、随机双盲,研究一,研究一,400g 吸入布地奈德 每天晚上一次,400g 吸入二丙酸倍氯米松 每天早晚各一次,观察哮喘症状控制状况、肺功能检测结果、2激动剂使用情况等,吸入布地奈德Turbuhaler组（n=55）,吸入二丙酸倍氯米松pMDI组（n=54）,研究方法,109例轻到中度哮喘儿童（2周导入期后随机分组）,连用8周,Ohaju-Obodo JO, et al. WAJM, 2005, 24(3): 190-195.,4

25、00g 吸入布地奈德 每天晚上一次400g 吸入二丙,吸入布地奈德治疗哮喘FEV1改善更明显,FEV1平均值,*,*：两组相比，P0.05,Ohaju-Obodo JO, et al. WAJM, 2005, 24(3): 190-195.,吸入布地奈德治疗哮喘FEV1改善更明显FEV1平均值*：两,吸入布地奈德治疗哮喘PEF改善更明显,*,*两组相比，P0.05,PEF平均值,Ohaju-Obodo JO, et al. WAJM, 2005, 24(3): 190-195.,吸入布地奈德治疗哮喘PEF改善更明显*两组相比，P0.0,吸入布地奈德改善哮喘症状更显著,*：两组之间的改变值（治疗

26、后8周与导入期的值）相比，P0.05,Ohaju-Obodo JO, et al. WAJM, 2005, 24(3): 190-195.,吸入布地奈德改善哮喘症状更显著哮喘症状评价指标治疗组Run-,研究二,研究二,Miyamoto T, et al. Respirology, 2001, 6: 27-35.,100g 吸入布地奈德 Bid,100g 吸入二丙酸倍氯米松,一天四次,观察肺功能检测结果、哮喘控制症状评分表等,吸入布地奈德200ugTurbuhaler组（n=104）,吸入二丙酸倍氯米松pMDI组（n=106）,研究方法,350例中度哮喘成人（2周导入期后随机分组）,吸入布地奈德

27、800ugTurbuhaler组（n=112）,400g 吸入布地奈德 Bid,持续6周,Miyamoto T, et al. Respirology,高剂量布地奈德组明显改善PEF日变异率,*800ug布地奈德200ug布地奈德丙酸倍氯米松,Miyamoto T, et al. Respirology, 2001, 6: 27-35.,高剂量布地奈德组明显改善PEF日变异率*800ug布地奈德M,BUD组患者远期哮喘发作率明显低于BDP,Miyamoto T, et al. Respirology, 2001, 6: 27-35.,BUD组患者远期哮喘发作率明显低于BDPMiyamoto T

28、,世界卫生组织儿童基本药物标准清单本标准清单供12岁以下儿童使用,世界卫生组织儿童基本药物标准清单 第1版 （2007年10月）,世界卫生组织儿童基本药物标准清单本标准清单供12岁以下,长期应用对成年后身高影响数据,1.Silverstein MD, et al. J Allergy Clin Immunol. 1997;99(4):466-74.2.Agertoft L,et al.N Engl J Med. 2000 Oct 12;343(15):1064-9.3.Kelly HW, et al. N Engl J Med. 2012;367(10):904-12. 4.Turpeinen

29、 M, et al. Arch Dis Child. 2008;93(8):654-9. 5 Sharek PJ1, Bergman DA. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001282.,成年身高和安慰剂相似,布地奈德,一项纳入3项RCT研究的meta分析，最长的研究时间为54周，结果显示，吸入二丙酸倍氯米松200mcg，每日两次，用于治疗轻中度哮喘患儿，平均每年降低身高1.54cm(95% CI -1.15, -1.94)。,每年降低1.54cm,丙酸倍氯米松,长期应用对成年后身高影响数据1.Silverstein MD,妊娠安全分级 用于指导

30、妊娠期患者安全用药,Herman H. Am J Rhinol. 2007 Jan-Feb;21(1):70-9.,FDA对药物的妊娠安全分级：A：对照研究显示对胎儿无风险（在变应性鼻炎和哮喘的治疗药物中，目前无A类药物B：在人体应用未有证据显示有风险（在变应性鼻炎或哮喘妊娠妇女可应用的最高安全级别药物C：风险不能排除（大部分变应性鼻炎和哮喘的治疗药物均属此类别,布地奈德是目前唯一FDA批准妊娠安全分级B类糖皮质激素，也是FDA唯一批准可用于4岁以下儿童使用的雾化吸入激素,妊娠安全分级 用于指导妊娠期患者安全用药Herman H.,43,怀孕早期使用布地奈德,1995-1998年总新生儿,发生

31、率,100000,10000,1000,100,10,女孩,30,1,出生身长 (cm),35,40,45,50,25,20,65,55,60,数据来自瑞典医学出生登记中心：1995-1998年的293,948名新生儿，其中2,968名母亲在妊娠早期服用布地奈德,50.8cm,50.2cm,Ensio Norjavaara,et al. J Allergy Clin Immunol 2003;111:736-42.,怀孕早期服用布地奈德，不影响新生儿身长,45怀孕早期使用布地奈德1995-1998年总新生儿1000,44,总结,两种常用的吸入吸入型糖皮质激素比较： 二丙酸倍氯米松：主要在体内转

32、化为17-丙酸倍氯米松而发挥作用，局部抗炎作用较弱，治疗剂量较大，周身不良反应较多； 布地奈德： 在气道内能起酯化反应，并有一定的水溶性，气道粘液浓度高，与粘膜组织结合多，肺内沉积率高，滞留时间长。维持治疗时1天只要吸入1次。对肾上腺皮质功能抑制作用较丙酸氟替卡松弱，治疗剂量很少见到周身不良反应。,卞如濂、唐法娣主编 呼吸药理学新论；人民卫生出版社 2004；5（1）：62-3,46总结两种常用的吸入吸入型糖皮质激素比较：卞如濂、唐法娣主,45,总结,布地奈德均衡和独特的药理作用机制,布地奈德强效抗炎、快速起效,雾化布地奈德治疗哮喘、慢阻肺患者获益（疗效和安全性）,47总结布地奈德均衡和独特的

33、药理作用机制布地奈德强效抗炎、快,安全性/耐受性/最小化未来风险,疗效/当前控制,局部抗炎作用,全身不良反应,药理学特性,全身反应小：口服生物利用度低系统清除率高/半衰期短组织分布容积小,药理学特性,效力强： 受体结合率高 吸收快延长肺部反应时间： 亲脂性 酯化作用,总结：布地奈德独特的药理特性是哮喘、慢阻肺治疗获益的保证,安全性/耐受性/疗效/局部抗炎作用全身不良反应 全身反应,47,从药理学特性来看，布地奈德在肺内沉积率高滞留时间较长局部抗炎作用较强，加之消除速率高，在治疗剂量时很少发生周身副反应(包括抑制HPA轴及致骨代谢障碍，影响儿童生长等)，安全有效性高。,总结 布地奈德与倍氯米松药理特性比较,卞如濂.中国实用儿科杂志.2000;15(7):440-441,49从药理学特性来看，布地奈德在肺内沉积率高滞留时间较长,THANKS!,谢谢观看,THANKS!谢谢观看,感谢聆听,感谢聆听,