心律失常药物治疗现状.pptx

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1、心律失常药物治疗现状,心律失常药物治疗现状,心律失常的治疗,目的：消灭心律失常？改善症状？改善预后？方法：抗心律失常？基质治疗？手段：药物？非药物？评价：心律失常情况？硬终点？,心律失常的治疗目的：消灭心律失常？改善症状？改善预后？,心律失常的药物治疗,抗心律失常药应用的历史心律失常治疗理念的变化药物安全性的重要性新的抗心律失常药,心律失常的药物治疗抗心律失常药应用的历史,抗心律失常药应用的历史,奎尼丁是第一个在临床正式使用的药物，用来治疗各种心律失常。该药曾在这一领域独占鳌头数十年之久普鲁卡因胺和苯妥英钠也在其后开始用于临床 在上一世纪70年代开始，新的抗心律失常药开始如雨后春笋般地问世。V

2、aughan Williams分类的各类药物都有新药用于临床,抗心律失常药应用的历史奎尼丁是第一个在临床正式使用的药物，用,抗心律失常药的历史,有关抗心律失常药物的理论逐渐建立 细胞电生理 抗心律失常的药物分类 抗心律失常药的血流动力学作用 抗心律失常药在整体心脏中的作用 抗心律失常药对心电图的影响 药物的抗心律失常谱 药物电生理试验 ,抗心律失常药的历史有关抗心律失常药物的理论逐渐建立,抗心律失常药的历史,20实际90年代以前，无论药物品种和理论如何发展，都是围绕着一个中心消灭心律失常各项指南，药品管理当局的指导意见，都以心律失常减少为依据“疗效评价”： 显效：心律失常消失或减少超过90%

3、有效：心律失常减少50-90% 无效：心律失常减少50%或加重,抗心律失常药的历史20实际90年代以前，无论药物品种和理论如,一切随着一个临床试验结果的公布发生了天翻地覆的变化,CAST!1989年,一切随着一个临床试验结果的公布发生了天翻地覆的变化CAST!,CAST: 心律失常抑制试验设计,患者：1725 例 心肌梗死6 室早/小时，LVEF 90 天 LVEF0.40随访和终点：平均随访10个月主要终点心律失常死亡治疗15天开放滴定期：选择英卡胺，氟卡胺或莫雷西嗪可以抑制心律失常的患者 在选定的患者中随机使用 安慰剂 英卡胺3550 mg tid 氟卡胺100 mg tid 莫雷西嗪20

4、0250mg tid,CAST: 心律失常抑制试验设计患者：1725 例,CAST: 心律失常抑制试验- 结果,All-cause mortality,Days after randomization,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,85,90,95,100,Survival,(%),Placebo (n=725),Encainide or flecainide (n=730),CAST Investigators.,N Engl J Med,1989;,321,:406,12.,P=0.0003,80,CAST: 心律失常抑制试验- 结果Al

5、l-cause m,CAST N Engl J Med, 1991, 324: 781-788, 1992, 327：227-233,结果 1374例进入莫雷西嗪试验 14天心脏骤停安慰剂组0.5%，用药组2.6%，RR=5.6 2年生存率二组无异 莫雷西嗪组非致命性副作用明显多于安慰剂组结论： 在心肌梗死半轻度室性心律失常患者中 英卡尼、氟卡尼可有效地抑制心律失常，但却使心律失常和再次心肌梗死的死亡率增高 莫雷西嗪可有效地抑制心律失常，但有早期死亡率的增高，长期服用对预后无任何益处,CAST,抗心律失常药应用的历史,CAST试验后，抗心律失常药物在过去的20年间经历过一次大的洗牌相当多数的药

6、物或因没有改善预后的作用，或因明显的副作用而缩小了使用范围，甚至走向消失。目前仍在广泛使用的只有很少的几个品种阻滞剂的应用受到了广泛的重视新药的开发十分缓慢,抗心律失常药应用的历史CAST试验后，抗心律失常药物在过去的,I类抗心律失常药,1989年CAST试验结果公布之后，就再也没有新药出现其他没有经过系统评价的药物，也都受到“株连”奎尼丁因为副作用严重，目前全球已很少使用目前的使用情况： 在无严重器质性心脏病的室上性心律失常（如终止室上速和治疗心房颤动）中应用氟卡尼和普罗帕酮， 普鲁卡因胺的静脉制剂用于某些急性心律失常 其他I类抗心律失常药已很少用于其他心律失常 丙吡胺用于夜间发作的阵发房颤

7、？ 奎尼丁用于过早复极综合征？,I类抗心律失常药1989年CAST试验结果公布之后，就再也没,II类抗心律失常药：-阻滞剂,阻滞剂目前在临床中占有十分重要的地位其直接抗心律失常作用并不很强，但却是目前唯一能减少猝死并改善预后的药物，在预防中有十分重要的地位近期的指南中都把-阻滞剂作为恶性心律失常和猝死预防的基石，在恶性心律失常的一级和二级预防中都是高度推荐使用的药物,II类抗心律失常药：-阻滞剂阻滞剂目前在临床中占有十分,B-HAT试验,Annals of Internal Medicine. 1993;118:99,B-HAT试验,-受体阻滞剂多中心临床试验中猝死的发生率,-受体阻滞剂多中心

8、临床试验中猝死的发生率,III类抗心律失常药,胺碘酮： 在上世纪70年代问世 起初只是作为抗心绞痛药物使用，后发现其具有抗心律失常作用 80年代中期，美国的系统评价中发现其有明显的远期副作用，特别是肺间质纤维化，胺碘酮的应用曾一度跌至谷底 CAST试验后又对其进行了大量的重新评价，发现小剂量规范使用并加强随访，该药并不使器质性心脏病患者预后变差,III类抗心律失常药胺碘酮：,III类抗心律失常药,胺碘酮： 该药不能改善器质性心脏病患者的预后，远期副作用仍是一个问题，在后来的指南中，没有将其列为严重心律失常预防猝死的首选药物 经过一些临床试验，胺碘酮在某些新的领域中重新找到了定位，如减少ICD的

9、放电。 在房颤的治疗中，该药是长期维持窦性心律的有效药物，此类患者超过一半是在使用胺碘酮，近来的地位因其兄弟-决奈达隆的出现而尴尬 静脉制剂在多种急性心律失常中有十分出色的表现，一直使用至今,III类抗心律失常药胺碘酮：,III类抗心律失常药,索他洛尔 具有一定的-阻滞作用 半衰期较短，抗心律失常作用广泛 因为有致长QT和扭转性室速的作用，应用受到一定限制 目前用于房颤和室性心律失常的治疗 对心功能异常者增加死亡率,III类抗心律失常药索他洛尔,SWORD病人：3121例心肌梗死后病人，LVEF0.40，心功能级,Lancet. 1996 Jul 6;348(9019):7-12.,SWORD

10、病人：3121例心肌梗死后病人，LVEF0.4,III类抗心律失常药,伊布利特 静脉应用是转复近期（90天）房颤的有效药物 转复成功率可达70% 因长QT致TdP限制了应用 2010年ESC房颤指南中将其推荐由IA类下降为IIb类（2014年ACC/AHA/HRS仍为IA）,III类抗心律失常药伊布利特,IV类抗心律失常药,钙拮抗剂作为抗心律失常应用的药物有限，而且没有什么新的品种问世目前只有维拉帕米和地尔硫卓两种，适应症主要是终止室上速和房颤的室率控制维拉帕米可用于某些特殊类型的室速这两种药物也有治疗高血压和心绞痛的作用,IV类抗心律失常药钙拮抗剂作为抗心律失常应用的药物有限，而且,心律失常

11、的药物治疗,抗心律失常药应用的历史心律失常治疗理念的变化药物安全性的重要性新的抗心律失常药,心律失常的药物治疗抗心律失常药应用的历史,2018抗心律失常药物临床应用和临床决策共识,2018抗心律失常药物临床应用和临床决策共识,个人观点： 这一共识提出的抗心律失常药物应用理念十分重要，应该贯彻执行 有关各种心律失常的具体处理方法，共识提出的意见不完全适合中国，需要结合我国的情况执行,2018抗心律失常药物临床应用和临床决策共识,个人观点：2018抗心律失常药物临床应用和临床决策共,抗心律失常药物应用现状,抗心律失常药物治疗实践显示，与其他治疗相比，医生较少遵循循证医学的证据，大多只简单依赖抗心律

12、失常作用分类，而此种分类与临床的相关性很小,Europace (2018) 0, 142,抗心律失常药物应用现状抗心律失常药物治疗实践显示，与其他治疗,心律失常处理理念的变化,长期处理： 室性心律失常的长期处理 房颤的长期处理急诊处理： 另有讲座,心律失常处理理念的变化长期处理：,长期处理原则,原发疾病和诱因的治疗重点从长期预后的角度处理：根据循证医学的证据预防各种事件的发生，包括恶性心律失常事件明确改善预后的措施和改善症状的措施有所为有所不为,长期处理原则原发疾病和诱因的治疗,室性心律失常长期处理：CAST试验的启示,长期抗心律失常治疗的理念逐渐明确： 对心律失常要进行危险分层 明确了不同心

13、律失常的治疗目标不同：对器质性心脏病，改善预后是重要的目标 心律失常本身的改变并非预示着相同的预后变化 治疗手段（药物）不同可能产生不同的结果,室性心律失常长期处理：CAST试验的启示长期抗心律失常治疗,ESC2015室性心律失常治疗和猝死的预防指南基础疾病的治疗,基础疾病治疗是根本,药物和ICD要在当今疾病标准治疗的基础上进行,European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehv316,ESC2015室性心律失常治疗和猝死的预防指南基础疾病的治,室性早搏的检查项目,常规检查：心电图，超声心动图，胸片，Holter运动试验：作为冠心病的初筛，同时了解

14、运动与心律失常的关系特殊检查：MRI若有发现，进行针对性更强的检查,室性早搏的检查项目常规检查：心电图，超声心动图，胸片，Hol,无器质性心脏病的室性早搏,若无器质性心脏病，首先要使患者明了早搏的良性本质，打消其各种顾虑，进行心理治疗从预后角度讲不支持抗心律失常药物治疗对症状明显而一时无法耐受者，可以首选-受体阻滞剂可短时间应用抗心律失常药，可选Ib类（如美西律）和Ic类（如普罗帕酮）以缓解症状，以利患者逐渐适应和耐受不宜选用Ia类或III类药物，尤其不要使用胺碘酮尽量不要用数早搏或Holter的方法来评价所谓的“治疗效果”,无器质性心脏病的室性早搏若无器质性心脏病，首先要使患者明了早,无器质

15、性心脏病的室速,预防复发的药物治疗： 对右室流出道室速，-阻滞剂，维拉帕米和地尔硫卓。如果无效，可换用Ic类（如普罗帕酮、氟卡尼）或Ia类（如普鲁卡因胺，奎尼丁）药物，胺碘酮和索他洛尔的有效率为50%左右 对左室特发性室速，可选用维拉帕米，160-320mg/天 特发性室速（右室流出道和左室分支性）可用射频消融根治，成功率很高,无器质性心脏病的室速预防复发的药物治疗：,有器质性心脏病的室性心律失常,一级预防有危险因素但尚未有致命的快速室性心律失常发作二级预防 已有威胁生命的室性心律失常史,有器质性心脏病的室性心律失常一级预防,2014年室性心律失常共识,“心血管事件的危险常常是基础心脏病而非心

16、律失常所致，因此推荐对基础心脏病和危险因素的最佳治疗”“非频发无症状的室早，二联律，三联律，如果不合并结构性心脏病或遗传性心律失常，应考虑为正常变异”,2014EHRA/HRS/APHRS室性心律失常专家共识,2014年室性心律失常共识“心血管事件的危险常常是基础心脏病,胺碘酮在快速室性心律失常的应用猝死一级预防,单个临床试验没有证实胺碘酮能够减少总死亡率，但可明显减少心律失常死亡荟萃分析显示胺碘酮可使总死亡率明显下降SCD-HeFT（高危患者的一级预防）证实胺碘酮对轻、中度心衰患者不能提高生存率，不能预防CHF心源性猝死的发生，不增加死亡率在降低总死亡率方面ICD明确优于抗心律失常药物,20

17、08胺碘酮抗心律失常治疗应用指南,胺碘酮在快速室性心律失常的应用猝死一级预防单个临床试验没有,ATMA(胺碘酮在室性心律失常中的作用荟萃分析）,总死亡率,研究(索引)EMIAT(8)CAMIAT(7)GEMICA(9)PAT(10)SSSD(11)BASIS(12)HOCKINGS(13)CAMIAT-P(14)CHFSTAT(15)GESICA(16)EPAMSA(17)NICKLAS(18)HAMER(19)总括,相关性检验P=0.030异源性检验P=0.058,比数比,1/81/41/21248,0.87(95% Cl 0.780.99),ATMA(胺碘酮在室性心律失常中的作用荟萃分析）

18、总死亡率研究,心律失常/猝死,研究(索引)EMIAT(8)CAMIAT(7)GEMICA(9)PAT(10)SSSD(11)BASIS(12)HOCKINGS(13)CAMIAT-P(14)CHFSTAT(15)GESICA(16)EPAMSA(17)NICKLAS(18)HAMER(19)总括,相关性检验P=0.00026异源性检验P=0.24,比数比,1/81/41/21248,0.71(95% Cl 0.590.85),ATMA,心律失常/猝死研究(索引)相关性检验P=0.00026比数比,猝死一级预防的临床试验,猝死一级预防的临床试验,HR97.5% CIP-ValueAmiodaro

19、ne vs. Placebo1.060.86, 1.300.529ICD Therapy vs. Placebo0.770.62, 0.960.007,SCD-HeFT：意向治疗患者的死亡率,N Engl J Med. 2005 Jan 20;352(3):225-37.,HR97.5% CIP-ValueSCD-HeFT：意,有器质性心脏病的室性早博,基础心脏病的治疗是首要的任务注意寻找有无造成早搏的诱因 心肌缺血，交感神经和儿茶酚胺系统的过度兴奋，肾素-血管紧张素系统的激活，电解质紊乱等使猝死的危险增加。 -受体阻滞剂和转换酶抑制剂都已证实有疗效一般不要使用I类抗心律失常药，如果早博很多，

20、或有多形复杂室早，可以使用III类药物胺碘酮,有器质性心脏病的室性早博基础心脏病的治疗是首要的任务,Trials Therapy Study Size All-cause mortality Population (F-U duration),CASCADEWever et alAVIDCASHCIDS,Empirical amiodarone vs guided conventional AADImplantable defibrillator as first choice Implantable defibrillator vs class III(mainly amiodarone)G

21、roups:implantable defibrillator, amiodarone, metoprolol,PropafenoneImplantable defibrillator vs amiodarone,n=202(6 years)n=60(24 months)n=1016(18.2 months)n=346(2 years)n=659(3 years),Including resuscitated VF and syncopal defibrillator shocks 47% vs 60% P=0.007Including sudden circulatory arrest an

22、d terminal pump failure 14% vs 35% p=0.0215.8% vs 24.0%(drugs)P0.02Propafenone limb interrupted due to excess mortality 12.1% vs 19.6% (drug limb) p=0.04725% vs 30% (amiodarone)p=0.072,Cardiac arrest survivorsCardiac arrest survivors Pts resuscitated from cardiac arrest or poorly tolerated VT Cardia

23、c arrest survivorsCardiac arrest survivors and patients with poorly tolerated VT,抗心律失常治疗对猝死二级预防的研究汇总,结 论: 目前支持用ICDs进行二级预防，ICDs已成为心脏猝死病人复苏后首 选的预防措施,关于恶性心律失常的预防,Trials Therapy,猝死二级预防,早期的临床试验中，胺碘酮较其它传统抗心律失常药物减少心脏骤停患者室性心律失常的复发，改善长期生存AVID研究显示ICD较其它抗心律失常药物显著降低总死亡率对于已经有恶性室性心律失常病史的患者，目前已明确二级预防应该首选ICD在无条件或无法

24、置入ICD的患者应该使用胺碘酮。单用胺碘酮无效或疗效不满意者可以合用受体阻滞剂即使不能完全控制心律失常的发作，但胺碘酮可使室速的频率明显减慢，血流动力学可以耐受引自胺碘酮抗心律失常应用指南,猝死二级预防早期的临床试验中，胺碘酮较其它传统抗心律失常药物,胺碘酮作为ICD的辅助治疗,胺碘酮与-阻滞剂的联合治疗比单用索他洛尔或-阻滞剂明显减少ICD放电JAMA.2006;295(2):165-171,胺碘酮作为ICD的辅助治疗胺碘酮与-阻滞剂的联合治疗比单用,心房颤动：循证医学对患者处理的影响,ESC心房颤动处理指南2016,心房颤动：循证医学对患者处理的影响ESC心房颤动处理指,AF患者的整体管理

25、的四大组成部分,从四个维度提出了房颤治疗的整体流程，试图使所有患者都能及时接受最优治疗并增强依从性,ESC心房颤动处理指南2016,AF患者的整体管理的四大组成部分AF患者的综合管理患者参与多,整体治疗的任务 目标1.急性室率或节律控制血流动力学稳定2.致病因素的处理 心血管危险减低3.评价卒中风险 卒中预防4.评价心率改善症状和左室功能5.评价症状节律控制改善症状改善生存：1.2.3.4. 改善生活质量，自理和社活动能力：1-5,ESC心房颤动处理指南2016,整体治疗的任务,心律失常药物治疗现状,心律失常药物治疗现状,ESC房颤指南血栓栓塞危险分层CHA2DS2 -VASc评分,既往卒中，

26、TIA，体循环栓塞，年龄75岁心衰或中重度左室收缩功能不全（EF40%)，高血压，糖尿病，女性，年龄65-74岁，血管疾病根据新的分层，ESC提出了新的抗凝治疗策略,2010ESC心房颤动处理指南European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehq278,ESC房颤指南血栓栓塞危险分层CHA2DS2 -VASc评,HAS-BLED 出血危险评分,对3分者，无论使用华法林还是阿司匹林，都要谨慎且密切随访,2010ESC心房颤动处理指南European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehq278,HAS-BLED

27、 出血危险评分对3分者，无论使用华法林还是,出血风险评估,可纠正的出血风险因素高血压(尤其是当收缩压160 mmHg)接受维生素K拮抗剂治疗的患者，INR不稳定或在治疗范围内的时间60%药物诱导出血，如抗血小板药和非甾体类抗炎药酗酒(8次饮酒/周)有可能纠正的出血风险因素贫血肾功能不全肝功能不全血小板数量或功能降低,不可纠正的出血风险因素年龄(65岁)(75岁)大出血史既往卒中因肾脏疾病或肾移植依赖透析肝硬化疾病恶性肿瘤遗传因素出血风险因素的生物标志物高敏肌钙蛋白因子15生长分化血清肌酐/CrCl估测值,ESC房颤处理指南2016,出血风险评估可纠正的出血风险因素不可纠正的出血风险因素E,卒中

28、相对危险度下降 95% CI ,华法林抗凝效果 -与安慰剂相比，使卒中的相对危险下降62,1. Hart et al. Ann Intern Med 1999.,*对照组的患者允许使用安慰剂,卒中相对危险度下降 95% CI 华法林抗凝效果 -,高危房颤患者的抗凝治疗,华法林已经成为高危房颤患者的标准治疗，使用经验丰富，监测手段成熟存在诸多问题：剂量调整，相互作用，代谢种族差异，INR达标范围华法林的使用十分不尽人意，尤其在中国,高危房颤患者的抗凝治疗华法林已经成为高危房颤患者的标准治疗，,引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布,引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤

29、领域REGISTRY的结,引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布,引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结,全球不同地区房颤患者1年卒中发生率,- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -,非校正全球平均,引自2012年8月欧洲心脏病大会RE-LY房颤REGISTRY的结果发布,ESC2012 RELY AF Registry report,全球不同地区房颤患者1年卒中发生率- - - - - - -,已完成临床评

30、价的新型抗凝药物,利伐沙班阿派沙班艾多沙班,Ximelagatran达比加群,口服制剂,非口服制剂,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,AT,Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005,Idraparinux磺达肝癸钠,比伐卢定,已完成临床评价的新型抗凝药物利伐沙班阿派沙班Ximelag,ESC2010房颤指南心房颤动的症状EHRA分级,I级：无症状II级：轻度症状；日常活动不受影响III级：严重症状；日常活动受限IV级：“致残症状”；不能进行任何日常活动,2010ESC心房颤动处

31、理指南European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehq278,ESC2010房颤指南心房颤动的症状EHRA分级I级：无症,2016年ESC指南修改了房颤症状分级,将原来的2级分为2a和2b2b级（中度症状：房颤发作虽不影响日常生活但症状明显）可作为进行节律控制的症状阈值,ESC心房颤动处理指南2016,2016年ESC指南修改了房颤症状分级将原来的2级分为2a,ESC2010房颤指南节律控制还是室率控制,2010ESC心房颤动处理指南European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehq278,ESC20

32、10房颤指南节律控制还是室率控制2010ESC,No. At RiskStrict303 282 273 262 246 212 131Lenient311 298 290 285 255 218 138,Lenient,Strict,Cumulative Incidence (%),14.9%,12.9%,months,RACE-II结果：宽松和严格室率控制的终点事件发生率,宽松控制和严格控制的主要终点发生率满足非劣效,N Engl J Med. 2010 Apr 15;362(15):1363-73. doi: 10.1056/NEJMoa1001337. Epub 2010 Mar 15

33、,No. At RiskLenientStrictCumula,急性和长期室率控制,与以往推荐没有原则区别比较强调110次/分的目标心率（包括急性）胺碘酮可用于血液动力学不稳定或EF严重下降的患者不支持地高辛使预后恶化的说法,ESC心房颤动处理指南2016,急性和长期室率控制与以往推荐没有原则区别ESC心房颤动处,抗心律失常药维持窦律的治疗原则,1.治疗的目的是为了减少房颤相关症状2.抗心律失常药物维持窦律的效力是中等程度的3.临床上成功的药物治疗是减少房颤的复发，而不是使其彻底消除4.若单一药物治疗失败,用另一种药物则可能会达到治疗目的5.药物的致心律失常作用以及心脏外的副作用非常常见6.选

34、用抗心律失常药物应首先考虑其安全性，其次是疗效,2010ESC心房颤动处理指南European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehq278,抗心律失常药维持窦律的治疗原则1.治疗的目的是为了减少房颤相,症状性AF患者长期节律控制治疗流程,起始和长期节律控制以改善AF症状,决奈达隆(IA)氟卡胺(IA)普罗帕酮(IA)索他洛尔(IA),导管消融(IIaB),无或轻微征的结构性心脏病,冠状动脉疾病，明显的心脏瓣膜疾病，异常的LVH,心衰,患者的选择,患者的选择,患者的选择,决奈达隆(IA)索他洛尔(IA)胺碘酮(IA),导管消融(IIaB),胺碘酮(IA)

35、,导管消融(IIaB),ESC心房颤动处理指南2016,症状性AF患者长期节律控制治疗流程起始和长期节律控制以改善A,心律失常的急诊治疗原则,血流动力学状态第一器质性心脏病和缺血，心衰对心律失常处理的影响从急诊开始注意改善预后的措施症状控制与改善预后的处理区别药物疗效和安全性的权衡,心律失常的急诊治疗原则血流动力学状态第一,急诊心律失常药物处理现状,药物治疗仍占有重要地位可使用的抗心律失常药物品种少：胺碘酮，利多卡因，普罗帕酮，伊布利特，维拉帕米，地尔硫卓，腺苷等多数药物不能用于器质性心脏病或合并缺血，心衰的患者。胺碘酮是唯一选择注意抗心律失常药物的安全性，可能出现的不良反应,急诊心律失常药物

36、处理现状药物治疗仍占有重要地位,抗心律失常药物用于稳定心动过速的急性期处理EHRA2018抗心律失常药物临床应用专家共识,此表中，我国没有腺苷，氟卡胺，普鲁卡因胺和索他洛尔此表中没有我国常用的普罗帕酮此表不完全适合我国的现状,Europace (2018) 0, 142,抗心律失常药物用于稳定心动过速的急性期处理EHRA201,心律失常的药物治疗,抗心律失常药应用的历史心律失常治疗理念的变化药物安全性的重要性新的抗心律失常药,心律失常的药物治疗抗心律失常药应用的历史,抗心律失常药物安全性,药物安全性是近些年来越来越受到重视的问题几乎所有的抗心律失常药都有明确的副作用分为即刻副作用和远期副作用2

37、类 急诊使用中，发生低血压，心功能抑制，心动过缓，加重传导障碍为最常见的副作用 远期副作用包括肝功能损害，胺碘酮的甲状腺功能异常，肺间质纤维化等,抗心律失常药物安全性药物安全性是近些年来越来越受到重视的问题,促心律失常作用,几乎所有的抗心律失常药都有这一作用： 使原有心律失常加重 出现原来没有的心律失常 获得性长QT致TdP奎尼丁所致的长QT和扭转性室速发生率达8%，普鲁卡因胺，丙吡胺也有类似的作用III类药物中的索他洛尔和伊布利特，均有明确的延长QT和造成尖端扭转性室速的报道,促心律失常作用几乎所有的抗心律失常药都有这一作用：,促心律失常作用,促心律失常作用在有器质性心脏病，有心功能不全或合

38、并心肌缺血的患者中特别严重此时抗心律失常药物的治疗作用可能减弱，副作用发生率明显增加除了药代动力学方面的一些原因外，电解质紊乱，其他药物的协同等可能起到很大的作用，严重限制了其应用,促心律失常作用促心律失常作用在有器质性心脏病，有心功能不全或,胺碘酮较少引起尖端扭转性室速,长期使用胺碘酮明显延长QT，但很少引起TdP与其他选择性延长中层细胞复极的高危药物不同，胺碘酮是心肌各层一致性延长（仅为推测，尚需证实）因此只有QT延长，但无跨室壁离散度的增加，而后者是发生折返性心律失常的必要基础另一可能得机制是 胺碘酮抑制了可最 终产生心律失常 的生理性晚钠电流,Circulation 2010;121;

39、1047-1060; originally published online Feb 8, 2010;,胺碘酮较少引起尖端扭转性室速长期使用胺碘酮明显延长QT，但,胺碘酮的长期不良反应甲状腺功能异常,使用胺碘酮后，减少了由T4到T3的转化，使反T3增高，TSH增高最早在用药24小时内就可开始在最初的3个月常会出现TSH升高 ， 游离T4、总T4增高，轻度游离T3减少，并不意味着甲功异常。不建议3月内检查甲功3个月后，达到新的平衡，TSH重新恢复正常，可以作为评 甲功的指标，但是T4将保持正常高值或升高，T3维持正常低值,胺碘酮的长期不良反应甲状腺功能异常使用胺碘酮后，减少了,胺碘酮的不良反应甲

40、状腺,强调随访中甲状腺功能的监测：开始每3个月一次，1年后可每半年一次若仅有化验异常，如T4，反T3和TSH轻度升高，T3水平轻度降低而无临床表现的患者，可加强监测而不需要特殊处理甲减多于甲亢临床诊断甲减，需权衡用药的必要性，以确定是否停药，还是不停药而加用甲状腺素甲亢原则应停药。实在无法停药，有行甲状腺次全切的病例报告,胺碘酮的不良反应甲状腺强调随访中甲状腺功能的监测：开始每3,胺碘酮的不良反应肺毒性,胺碘酮肺毒性的症状和体征缺乏特异性，起病隐匿，最短见于用药后一周，多在连续应用胺碘酮3-12个月后出现。最早表现为咳嗽，但病情发展时可出现发热和呼吸困难。胸部X线片或高分辨肺CT扫描显示局部或

41、弥漫纤维化，一氧化碳弥散功能（DLCO）较用药降低15%，诊断可确定。,胺碘酮的不良反应肺毒性胺碘酮肺毒性的症状和体征缺乏特异性，,患者男性，69岁心梗后室速，安装ICD服用胺碘酮16月近半年出现咳嗽、气短症状2016-5-5胸片,患者男性，69岁心梗后室速，安装ICD,患者男性，69岁，心梗后室速，安装ICD，服用胺碘酮16月。近半年出现咳嗽、气短。呼吸功能中一氧化碳弥散量仅为预计值50%,患者男性，69岁，心梗后室速，安装ICD，服用胺碘酮16月。,胺碘酮的不良反应肺毒性,一旦出现肺部不良反应，应予停药糖皮质激素治疗胺碘酮的早期肺毒性可能是有效的。肺毒性的早期表现可以类似于充血性心力衰竭，

42、因此高度警惕这一毒性作用是必要的。未能早期诊断肺毒性反应可能导致生命危险。目前临床实践中主张使用小剂量维持，肺毒性的发生率大大降低。,胺碘酮的不良反应肺毒性一旦出现肺部不良反应，应予停药,心律失常的药物治疗,抗心律失常药应用的历史心律失常治疗理念的变化药物安全性的重要性新的抗心律失常药,心律失常的药物治疗抗心律失常药应用的历史,新的抗心律失常药,在抗心律失常领域，新药成功者甚少。上一世纪末和本世纪初，新药的研究主要集中在III类药物，而且适应症也一般是房颤只有伊布利特和多非利特已经上市在某些国家还有一些自行研制但评价方法并不规范且没有广泛应用的药物，如日本的尼非卡兰治疗恶性室性心律失常,新的抗

43、心律失常药在抗心律失常领域，新药成功者甚少。,新的抗心律失常药,对胺碘酮的结构进行改造： 决奈达隆 水溶性的静脉胺碘酮 Celivaron已经进行了临床试验，无甲状腺和促心律失常的副作用，但疗效不佳 ATI-2001对心房和房室结的作用比胺碘酮还强，半衰期只有12分钟，可能更适于急性终止房颤,新的抗心律失常药对胺碘酮的结构进行改造：,决奈达隆的化学结构,Wei Sun et al. Circulation 1999;100:22762281,Amiodarone (MW=682),O,O,O,N,(CH2)2,C2H5,C2H5,C4H9,I,I,SR33589B/Dronedarone (M

44、W=593),O,O,O,N,(CH2)3,C4H9,C4H9,C4H9,CH3SO2NH,决奈达隆的化学结构Wei Sun et al. Circul,决耐达隆维持窦律首次房颤/房扑复发,决奈达隆 400 mg bid,安慰剂,首次房颤/房扑的复发明显并持续的减少,Log-rank test results: p=0.0017,0,60,120,180,240,300,360,0,60,Cumulative Incidence,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,Time(days),Cumulative Incidence,0,60,120,180,24

45、0,300,360,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,Time(days),Log-rank test results: p=0.0138,EURIDIS,ADONIS,HR=0.80 p=0.16 95%CI = 0.59; 1.09,N Engl J Med. 2007 Sep 6;357(10):987-99.,决耐达隆维持窦律首次房颤/房扑复发决奈达隆 400 mg,到心血管住院或死亡的时间,Mean follow-up 21 5 months,决奈达隆：ATHENA主要终点,N Engl J Med. 2009 Feb 12;360(7):668

46、-78. doi: 10.1056/NEJMoa0803778.,到心血管住院或死亡的时间Mean follow-up 21,决奈达隆,与胺碘酮比较，控制非常发作的疗效较低，但副作用较少在ADROMEDA试验中，IV心功能患者用药后死亡增加目前已经在国外上市，是近年来唯一一个上市的抗心律失常新药上市后发现严重肝功能损害事件永久性房颤终点试验（PALLAS）因终点事件增加而提前终止,决奈达隆与胺碘酮比较，控制非常发作的疗效较低，但副作用较少,N Engl J Med. 2011 Dec 15;365(24):2268-76. doi: 10.1056/NEJMoa1109867. Epub 20

47、11 Nov 14.,N Engl J Med. 2011 Dec 15;365(,欧洲药品局限制决奈达隆应用的建议,建议中仍然肯定了该药在阵发和持续房颤患者中的效益，但鉴于潜在的肝，肺和心脏副作用，提出应在考虑选择其他药物之后使用决奈达隆通知还提出了几点意见： 决奈达隆不应用于目前存在房颤的患者； 该药必须在有经验的专家监测下使用； 如果房颤复发，应该考虑停用； 不能用于以往胺碘酮治疗出现肝和肺损害的患者； 要定期检查肝功能和肺功能，在治疗的前几周一定要密切监测肝功能,欧洲药品局限制决奈达隆应用的建议建议中仍然肯定了该药在阵发和,尼非卡兰,注射用盐酸尼非卡兰是新型的类抗心律失常药物，通过选择

48、性阻滞心肌细胞钾离子通道（主要为Ikr），延长心肌动作电位时程，发挥抗心律失常作用我国批准的适应证:“其它药物无效或不能使用情况下的危及生命的室性心动过速、心室颤动”只有少数国家上市，我国正在进行IV期临床试验正在进行终止房颤的临床试验,尼非卡兰注射用盐酸尼非卡兰是新型的类抗心律失常药物，通过选,新的抗心律失常药,Ikur阻断剂：Ikur是心房特异的钾通道，如果能有其阻断剂，将是房颤治疗的新希望。 Vernakalant是一个心房选择性钠离子和钾离子通道阻滞剂，半衰期3.1小时。国外已经上市。我国正准备进行临床试验,新的抗心律失常药Ikur阻断剂：Ikur是心房特异的钾通道，,心律失常药物治疗现状,心律失常药物治疗现状,心律失常的治疗现状,药物在器质性心脏病中 类抗心律失常药物的应用正日趋减少 -阻滞剂已成为治疗的基石 类抗心律失常药物胺碘酮孤军奋战 新的抗心律失常药还没有看到希望心律失常的非药物治疗飞速发展，必将成为治疗的重要方法，但药物治疗仍然是治疗的主要方法改善患者的远期预后成为最关注的问题心律失常的相关情况（如血栓栓塞）成为预防治疗的主要内容,心律失常的治疗现状药物在器质性心脏病中,感谢聆听,感谢聆听,