免疫治疗免疫相关不良反应的处理ppt课件.pptx

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1、2020-09-06,免疫治疗免疫相关不良反应的处理,01,免疫相关不良反应的发生机制及特点,免疫相关不良反应的处理原则,02,目 录,什么是 irAEs？免疫检查点抑制剂(ICIs)阻断T细胞负性调控信号，解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡累及到正常组织时发生的不良反应，称为irAEs,irAEs可发生于全身各个器官几乎可以影响全身各个器官常见的irAEs：皮疹、结肠炎、垂体炎、甲状腺炎、关节炎、葡萄膜炎、贫血等危及生命的irAEs：心肌炎、肺炎、脑炎和肝炎,免疫相关不良反应 (Immune-Related Adverse Event

2、s, irAEs),Martins F, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16(9):563-580.,目 录,免疫相关不良反应的发生机制及特点,常见免疫相关不良反应的处理,最常见的靶器官： 皮肤：44%胃肠道：35%内分泌系统：6%肝脏：5%神经、肌肉骨骼系统、血液、眼睛：很少涉及3级及以上：胃肠道：11%皮肤、内分泌系统、肝脏：不到5%,常见irAEs：皮肤毒性、胃肠道毒性、内分泌系统毒性,CTLA-4抑制剂所致不良反应(一项纳入1265例患者的荟萃分析),Wang Y, et al. JAMA Oncol. 2019;5(7):1008-1019. Ber

3、trand A, et al. BMC Med. 2015;13:211.,PD-(L)1抑制剂所致不良反应(一项纳入20128例患者的荟萃分析),NCCN,ESMO,SITC,ASCO,CSCO,随着ICIs的广泛应用，irAEs管理指南/共识陆续发表,免疫治疗涉及：继续使用、延迟/暂停、停用,irAEs的一般处理原则,继续使用,暂停使用局部使用糖皮质激素，或全身使用糖皮质激素，口服泼尼松，0.5-1mg/（kg.d）甲基泼尼松龙,停用基于患者的风险/获益比讨论是否恢复ICICs治疗 全身使用糖皮质激素治疗口服泼尼松或静脉使用1-2mg/（kg.d）甲基泼尼松龙,永久停用全身糖皮质激素治疗静

4、脉使用1-2mg/（kg.d）甲基泼尼松龙，连续3天，若症状缓解逐渐减量至1mg/ （kg.d） 维持，后逐步减量，6周左右减至停药,出现轻度毒性（G1无需住院）,出现中度毒性（G2无需住院）,出现重度毒性（G3需住院治疗）,出现危及生命的毒性（G4住院治疗，考虑收入ICU治疗）,是最常见的不良事件，发生率高：通常发生在治疗的早期，治疗后几天或几周后都有可能出现多数可以通过适当的干预而不会影响ICIs的继续使用,皮肤毒性(斑丘疹/皮疹)的处理,注射用卡瑞利珠单抗说明书.中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南, 2019,纳武利尤单抗注射液说明书帕博利珠单抗注射液说明书,

5、由于CTCAE_4.03缺乏针对RCCEP的分级标准，此分级参考了皮肤和皮下组织疾病的分级标准。导致RCCEP最常见的药物是PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗 ；所有报道的RCCEP都是 GlG2，绝大部是G1(80%)；大部分RCCEP出现在ICIs治疗的第一个周期内（73.1%）。到目前为止，尚无ICIs治疗导致4-5级RCCEP的报道。,皮肤毛细血管增生症,中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南, 2019,胃肠毒性(腹泻/结肠炎)的处理,纳武利尤单抗注射液说明书 帕博利珠单抗注射液说明书注射用卡瑞利珠单抗说明书,是最常见的不良事件之一，发生率：纳武利尤单抗：13%帕博利

6、珠单抗：12%卡瑞利珠单抗：0.9%出现腹痛、腹泻，要警惕免疫相关性胃肠毒性的可能性,Larkin J, et al. N Engl J Med. 2015;373(13):1270-1.中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南, 2019,内分泌系统毒性的处理,中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南, 2019,考虑甲状腺功能减退：出现无法解释的乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁和其他症状考虑甲状腺功能亢进：出现无法解释的心悸、出汗、进食和便次增多和体重减少考虑垂体炎：出现无法解释的持续头痛和/或视觉障碍,肝脏毒性的处理,主要表现：谷丙转

7、氨酶(ALT)和/或谷草转氨酶(AST)升高，伴或不伴有胆红素升高发生时间：ICIs首次用药后 812 周鉴别诊断：应排除活动性病毒性肝炎、其他疾病导致的肝脏损伤(如脂肪肝、酒 精肝等)、其他药物导致的肝损伤等肝癌合并病毒性肝炎的患者： 可以安全使用ICIs，在首次ICIs使用前开始抗病毒治疗，定期监测HBV-DNA和HBV表面抗原和抗体,肺毒性(肺炎)的处理,注射用卡瑞利珠单抗说明书Nishino M, et al. JAMA Oncol. 2016;2(12):1607-1616.Oshima Y, et al. JAMA Oncol. 2018;4(8):1112-1115.中国临床肿瘤

8、学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南, 2019,发生率：小于 5% (卡瑞利珠单抗 3.6%)发生时间：相对较晚，中位发生时间 2.8个月主要症状：呼吸困难(53%)、咳嗽(35%)、发热(12%)、胸痛(7%),超过 85% 的患者可以通过停药和免疫抑制治疗得到缓解或治愈高危人群：接受EGFR-TKI联合ICIs治疗的驱动基因敏感突变阳性的NSCLC患者；存在COPD、肺纤维化、肺部活动性感染的患者,如何区分免疫相关性肺炎和放射性肺炎,免疫相关性肺炎的临床通常表现为呼吸困难，但1/3患者无任何临床症状,CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2019中国医药指南. 2012

9、; 10(31): 72-74,发生率：不超过 1%症状：可能为非特异性的，如胸痛、呼吸急促、肺水肿等高风险人群：心血管病史、呼吸困难症状、基线心脏彩超检查发现异常对基线检查结果异常或疑似患者：推荐行 ECG 和心梗标志物检测,心脏毒性的处理,Johnson DB, et al. N Engl J Med. 2016;375(18):1749-1755.Lurz P, et al. JACC Cardiovasc Imaging. 2012;5(5):513-24.Heinzerling L, et al. J Immunother Cancer. 2016;4:50.Champion SN

10、33(1):99-108.中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南, 2019,一旦确诊为心肌炎，立即大剂量糖皮质激素治疗最近有研究表明，存在高级别和低级别两种形式, 前者病情进展迅速，且CD3+、CD8+淋巴细胞、CD68+巨噬细胞数量更高，肌钙蛋白水平更高,其他少见毒性管理,神经毒性：1、重症肌无力（MG） 2、格林 - 巴利综合征 3、无菌性脑膜炎 4、脑炎 5、横断性脊髓炎 血液毒性 ：1、自身免疫性溶血性贫血 2、再生障碍性贫血 3、免疫性血小板减少症 4、获得性血友病 眼毒性 ：1、葡萄膜炎 2、巩膜炎肾脏毒性心脏毒性,不同免疫检查点抑制剂的irAEs发生率及毒性谱不同大部分irAEs可控可逆，致死性irAEs较为罕见，参考指南进行规范的不良反应管理有助于为免疫治疗保驾护航irAEs的发生与免疫治疗的疗效存在正相关，有待更多研究验证，未来可能用于预测免疫治疗的疗效,总 结,THANKS,