ISO导则35标准样品定值的一般原则和统计方法.docx

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1、CNAS-GLXX：2010 第 1 页 共 57 页GB/T -实施-发布中华人民共和国国家质量监督检验检疫总局中 国 国 家 标 准 化 管 理 委 员 会标准物质/标准样品工作导则（3）标准物质/标准样品 定值的一般原则和统计方法指南Directives for the work of reference materials（3）-Reference materials General and statistical principles for certification（ISO Guide 35:2006, Reference materials General and statis

2、tical principles for certification, IDT）（报批稿）（本稿完成日期：2007.7.14）中国合格评定国家认可委员会二O一O年X月GB/T 代替GB/T15000.3-1994中华人民共和国国家标准ICSx107CNAS-GLXX7CNAS-GLXX：2010 第1页 共X页GB/T15000.3目 次前言III引言IV1 范围12 规范性引用文件13 术语和定义24 符号35 定值项目设计45.1 总则45.2 项目定义45.3 运输45.4 原材料收集45.5 可行性研究55.6 要求的使用寿命和有效期55.7 样品制备55.8 均匀性研究65.9 稳定

3、性研究65.10 测量方法选择75.11 证书85.12 项目设计小结86 测量不确定度评估86.1 CRM/RM特性值不确定度评估基础86.2 批测定的基本模式96.3 不确定度来源106.4 分布函数问题106.5 比率的运用106.6 包含因子选择106.7 重新定值117 均匀性研究117.1 概述117.2 材料117.3 均匀性的概念117.4 实际应用127.5 测量127.6 统计上有效的抽样方案和趋势分析127.7 均匀性研究评估137.8 瓶间均匀性研究137.9 测量方法重复性欠佳的情况147.10 瓶内均匀性148 稳定性研究158.1 稳定性类型158.2 实验设计1

4、68.3 结果评估168.4 稳定性监测198.5 确定与长期稳定性相关的有效期219 特性值测定219.1 总则219.2 建立和证明溯源性219.3 实用方法239.4 测量方案设计249.5 有关特性的一些问题2710 数据及不确定度评估2910.1 模型2910.2 数据格式2910.3 分布3110.4 数据审查3110.5 数据评估3210.6 不确定度评估3310.7 基于不确定度的评估3310.8 一些特定问题3511 证书35附录A（资料性附录）统计方法37附录B（资料性附录）实例42参考文献50II前 言GB/T 15000在标准物质/标准样品工作导则的总标题下，目前共有9

5、个部分，即：GB/T 15000.11994 标准物质/标准样品工作导则（1） 在技术标准中陈述标准物质/标准样品的一般规定GB/T 15000.21994 标准物质/标准样品工作导则（2） 标准物质/标准样品常用术语及定义GB/T 15000.3200X 标准物质/标准样品工作导则（3） 标准物质/标准样品定值的一般原则和统计方法GB/T 15000.42003 标准物质/标准样品工作导则（4） 标准物质/标准样品证书和标签的内容GB/T 15000.51994 标准物质/标准样品工作导则（5） 化学成分标准物质/标准样品技术通则GB/T 15000.61996 标准物质/标准样品工作导则（

6、6） 标准物质/标准样品包装通则GB/T 15000.72001 标准物质/标准样品工作导则（7） 标准物质/标准样品生产者能力的通用要求GB/T 15000.82003 标准物质/标准样品工作导则（8） 有证标准物质/标准样品的使用GB/T 15000.92004 标准物质/标准样品工作导则（9） 分析化学中的校准和有证标准物质/标准样品的使用本部分是其中的第3部分。本部分等同采用ISO导则35:2006标准物质/标准样品 定值的一般原则和统计方法，为GB/T 15000.31994标准物质/标准样品工作导则 标准物质/标准样品定值的一般原则和统计方法的修订版。本部分与ISO导则35:200

7、6的不同点在于：对ISO导则35:2006规范性引用的国际标准，本部分用等同采用相应国际标准的国家标准代替；用“本部分”代替“本导则”；删除了ISO导则35:2006中的前言等资料性概述要素。本部分与GB/T 15000.31994相比，主要变化如下：修改了RM和CRM的定义； 增加了与RM有关的13个术语；对标准物质/标准样品定值、均匀性研究和稳定性研究给出了新的要求。本部分的附录A和附录B均是资料性附录。本部分在实施之日起，代替GB/T 15000.31994。本部分由全国标准物质/标准样品技术委员会提出。本部分由全国标准物质/标准样品技术委员会归口。本部分起草单位：全国标准物质/标准样品

8、技术委员会秘书处。本部分主要起草人：胡晓燕、吴忠祥、王向红、徐大军、唐本玲、彭霞、陈宏愿、杨春梅、何平。本部分1994年首次发布，本次为第一次修订。37CNAS-GLXX：2010 第 55 页 共 61 页GB/T 引 言（ISO）（不像我们的文件要说的话）标准物质/标准样品（RM）的生产、测定和定值是改善和维持世界范围测量一致性体系的关键活动。正如GB/T 15000.92004和GB/T 15000.82003ISO指南32和33中所指出的，有证标准物质/标准样品（CRM）主要用于校准、质量控制和方法验证目的，也用于给其它材料赋值，这些材料反过来又可成为CRM。而且，CRM还用于维持或建

9、立诸如辛烷值、硬度和pH等约定标尺的溯源性。最后，所选的纯物质还可用于维持国际温度标尺这点也很重要。现有三个国家标准（均等同转化3个自ISO导则指南）帮助CRM生产者建立一个生产和测定RM以及确保生产的CRM质量符合最终使用者要求的设施。GB/T 15000.72001 概述了CRM生产者证明其能力应满足的要求，该部分也为如何符合这些要求提供了帮助。本部分本指南从最一般的角度提供了对候选CRM进行均匀性检验、稳定性检验和测定的模型。GB/T 15000.42003 描述了CRM证书的格式和内容。本部分本指南在某些方面可看作是测量不确定度表述导则指南（GUM）在CRM生产这一特殊领域内的应用。只

10、要可能，本部分本指南参考GUM，因为后者详细阐述了如何评估测量值的测量不确定度。本部分本指南在某种意义上是对GUM的补充，即提供了有关CRM特性值不确定度中包含由（剩余）批不均匀性、不稳定性引起的不确定度和对这些不确定度贡献测定的附加导则指南。尽管制定本部分本指南是为更好地生产和测定RM提供支持，但如果在使用本部分本指南时，不仔细地考虑一些特别情形是否适用于特定的CRM，那么，仍可能造成其特性值（和不确定度）建立在一个错误或有问题的基础之上。文件的使用者应注意其不能替代“批判性思考、理性诚实和专业技能”（GUM:1993,3.4.8）。CRM“产品”的质量对这些方面依赖不亚于采用适当的程序和方

11、法。在一个典型的定值项目中，为了正确地进行定值和解释实验数据，既要具备材料及其特性以及均匀性检验、稳定性检验和材料测定中所用测量方法的全面知识，也要具备统计方法方面的全面知识。这些必需的技能组合使得RM生产和定值变得非常复杂，其中最大的挑战是将这些技能组合起来使项目计划平稳实施。本部分本指南的大部分内容可用于RM生产。诸如特性值的溯源性、测量不确定度全面评估的必要性等要求特别适用于那些作为校准器、或核查方法性能的工具、或给另一个材料赋值的绝大部分RM。药典标准和药物由药典权威机构按照本部分本指南的一般原则建立和发布，现已有这类RM生产的专门指南。但应注意，药典权威机构采用不同的方式通过分析证书

12、和有效日期向用户提供信息，并且不说明赋值的不确定度，因为在有关这些RM用法的摘要中不允许对其进行规定。标准物质/标准样品工作导则指南（3）标准物质/标准样品定值的一般原则和统计方法1 范围目的和适用范围本部分本指南给出的统计原理旨在帮助理解和制定为标准物质/标准样品特性赋值的有效方法，包括评估有关不确定度和建立计量溯源性的方法。按照本部分本指南描述的所有步骤制得的标准物质/标准样品（RM）通常附有证书、并被称为有证标准物质/标准样品（CRM）。本部分本指南将有助于充分发挥CRM的潜力，以确保按国家或国际标度使测量结果具有可比性、准确性和一致性。为了能在时空上可比，测量需要溯源到适当和规定的测量

13、标准。在化学、生物学和物理学尤其是涉及材料和/或样品的学科中，CRM在建立测量结果溯源性方面具有重要作用。实验室应用CRM作为易于获得的测量标准建立其测量结果与国际标准的溯源性。在CRM生产过程中，其特性值可以溯源到SI单位或其它国际协议单位。本部分本指南阐明如何制定能很好地确定特性值的方法，使其可溯源到适当和规定的测量标准。本部分本指南适用于从混合气体到生物样品一个很宽范围的材料（基质）范围，也适用于从化学成分到物理和免疫检验特性一个非常宽范围的特性。本部分本指南所描述的方法不一定适用于RM生产和特性值（包括有关不确定度）确定的各个方面。可以认为本部分本指南所给出的方法是大部分RM生产和赋值

14、的主要方法，对一些特别的情况可能需要进行适当的修正。本部分本指南所描述的统计方法通过举例说明了方法概要，并假定数据为正态分布。当数据确定为不是正态分布时，最好采用其它统计方法以获得有效的特性值及相应的不确定度。本部分本指南概述了生产CRM方案的设计。2 规范性引用文件下列文件中的条款通过本部分本指南的引用而成为本部分本指南的条款。凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用于本部分本指南，然而，鼓励根据本部分本指南达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本标准。GB/T 3358.11993 统计学术语 第一部分

15、一般统计术语ISO导则指南30 与标准物质/标准样品有关的术语和定义GB/T 15000.42003 标准物质/标准样品工作导则指南（4）标准物质/标准样品证书和标签的内容GB/T 6379.12004 测量方法与结果的准确度（正确度与精密度）第1部分：总则与定义GB/T 6379.22004 测量方法与结果的准确度（正确度与精密度）第2部分：确定标准测量方法重复性与再现性的基本方法ISO 5725-32003 测量方法和测量结果的准确度（正确度与精密度）第3部分：标准测试方法精密度的中间度量GB/T 6379.42006 测量方法与结果的准确度（正确度与精密度）第4部分：确定标准测量方法正确

16、度的基本方法ISO 5725-52002 测量方法和结果的准确度（正确性和精密度）第5部分：标准测量方法的精确度测定的替代方法ISO 5725-62002 测量方法和结果的准确度（正确度与精密度）第6部分：准确度值的实际应用测量不确定度表述导则指南，BIPM, IEC, IFCC, ISO, IUPAC, IUPAP, OIML, 19931）该版本在1995年进行过改正和重印。计量学中基础和通用术语的国际词汇，BIPM, IEC, IFCC, ISO, IUPAC, IUPAP, OIML, 1993注： 此后将“测量不确定度表述导则指南”用“GUM”表示，而将“计量学中基础和通用术语的国际

17、词汇”用“VIM”表示。3 术语和定义GB/T 3358.11993、ISO导则指南30和VIM中确定的术语和定义以及下面将要给出的术语和定义适用于GB/T 15000的本部分本指南。所用的符号将在第4章给出。3.1标准物质/标准样品（RM） reference material一种或多种规定特性足够均匀和稳定的材料，已被确定其符合测量过程的预期用途的。注 1：RM是一个通用术语。注 2：特性可以是定量或定性的（例如：物质或物种的属性）。注 3：用途可包括测量系统校准、测量程序评估、给其它材料赋值和质量控制。注 4：在给定测量中一种RM只能有一种用途。3.2有证标准物质/标准样品（CRM） c

18、ertified reference material采用计量学上有效程序测定了一个或多个规定特性值的标准物质/标准样品，并附有证书提供规定特性值及其不确定度和计量溯源性的陈述。注 1：值的概念包括定性特征如属性或顺序，这种特征的不确定度可用概率来表示。注 2：标准物质/标准样品生产和定值所采用的计量学上有效程序已在GB/T 15000.72001和本部分本指南等中给出。注 3：GB/T 15000.42003给出证书内容的导则指南。3.3（标准物质/标准样品的）特性值 property value （ of a reference material）赋予（有证）标准物质/标准样品的物理、化学

19、或生物特性量的值。3.4（标准物质/标准样品的）测定 characterization （ of a reference material）确定标准物质/标准样品特性值的过程，是定值过程的一部分。注 1：测定过程提供被定量特性的值。注 2：批定值时，测定的是批的特性值。3.5瓶间均匀性 between-bottle homogeneity标准物质/标准样品的特性在瓶与瓶之间的变差。注： 术语“瓶间均匀性”适用于其它类型的包装（例如小瓶）和其它物理形状及试片。3.6瓶内均匀性 within-bottle homogeneity标准物质/标准样品的特性在一瓶中的变差。3.7混合 blending两

20、种或多种基体材料混合以得到一种具有特定性质的材料。3.8基体材料 matrix material从自然界、工业生产或其它地方采样得到的材料。例如：土壤、饮用水、空气。3.9加料spiking向基体材料中加入已知量的化合物或元素。3.10短期稳定性 short-term stability在规定运输条件下标准物质/标准样品特性在运输过程中的稳定性。3.11长期稳定性 long-term stability在CRM生产者规定贮存条件下标准物质/标准样品特性的稳定性。3.12（标准物质/标准样品的）使用寿命 life time （ of a reference material）标准物质/标准样品可

21、被使用的时间间隔。3.13（RM/CRM的）有效期 shelf life （of an RM/CRM）生产者保证CRM稳定的时间间隔。注： （RM/CRM的）有效期与GB/T 15000.42003中证书的有效期相同。4 符号Ai方差分析（ANOVA）的偏移项a方差分析（ANOVA）的组数Bi方差分析（ANOVA）的偏移项b方差分析（ANOVA）的子组数方差分析（ANOVA）的误差项2）本部分本指南在严格统计意义上使用误差术语，即指观测值与其数学期望之间的差。 k包含因子MS方差分析（ANOVA）的均方n观测数n0（有效）（子）组单元数p合作研究中实验室数sbb瓶间（不）均匀性标准偏差slor

22、因缺乏重复性引起的标准偏差slts长期（不）稳定性标准偏差sr 重复性标准偏差sstab因（不）稳定性引起的标准偏差ssts短期（不）稳定性标准偏差swb 瓶内标准偏差SS方差分析（ANOVA）的平方和ubb 因瓶间（不）均匀性引起的标准不确定度uchar 因测定引起的标准不确定度uCRM特性值的标准不确定度ults因长期（不）稳定性引起的标准不确定度usts因短期（不）稳定性引起的标准不确定度UCRM特性值的扩展不确定度xchar 测定得到的特性值xCRMCRM的特性值xbb 表示瓶间（不）均匀性的误差项xlts 表示长期（不）稳定性的误差项xsts 表示短期（不）稳定性的误差项xij 方差

23、分析（ANOVA）试验中单次测量的结果 总体平均值（期望）注 1：在某些条款中，符号用来举例说明用于解决定值项目中统计问题的典型方法。这些符号在文中解释。注 2：符号MS和SS采自文献，与ISO有关符号使用的规则不相符，但由于其概念很清晰，认为科学文献中的习用符号在本部分本指南通行。5 定值项目设计5.1 总则在开展CRM生产的实际活动之前需要进行大量的项目策划工作，其中主要涉及所需材料的数量以及均匀性、稳定性和测定研究的设计，也包括为这些研究选择适当的测量方法。样品的生产数量是策划过程中一个非常重要的变量。样品的数量和所需原材料的量取决于以上所有这些因素。在有关均匀性研究（见第7章）、稳定性

24、研究（见第8章）和测定（见第9、10章）的各章中，为如何策划和实施项目策划提供了指导。可行性研究也是项目策划的一部分。5.2 项目定义项目策划从将要生产什么CRM开始，这样的典型例子如下所示：“制备一种包含系列痕量元素、适于环境分析化学相应含量水平、标准值的不确定度小于或等于x%的土壤CRM”这个定义很好地概括了项目的内容。与环境化学相关的项目可能各不相同，但是该定义充分限定了材料的范围，同样，“土壤”也限定了基体的选择范围。总之，详细说明将要生产什么是非常重要的。在项目设计阶段可以更详细说明定义。最后，指定的目标不确定度确保材料将符合预期用途。例如，校准标准值的不确定度应远小于确认痕量环境分

25、析方法所用材料的值的不确定度。合理选择特性值溯源性已确定的“规定测量标准”是设计的主要问题，这主要取决于可以得到什么测量标准、什么是实验室常规测量所必需的特定CRM、以及什么是技术上可行的。由于CRM主要使后续测量具有可溯源性，因此，选择合适的测量标准对于所生产的CRM特性值来说，无论在计量学上还是在经济上都是至关重要的。CRM的使用范围也应说明。大多数情况下，使用范围已暗含在项目定义中，但是有时需要进一步的详细描述。这样的使用范围未必排斥其他用途，但是应该记住这样的用途不一定包含在所提供的证书或文件中。RM的使用范围可以依据法规和/或国际协议。5.3 运输在开始实际工作之前，重要的是要考虑一

26、旦CRM研制完成，其运输是否满足现有法规的要求。许多CRM在人们直接接触时存在健康和安全的风险。合适的包装和正确的标签是满足运输（潜在）危险品法规的基本要求。有时，法律和法规禁止运输具有某些特性（如病毒、疾病）的材料，这意味着这种CRM根本不能被销售。因此，在开展实际定值项目之前，建议全面地审查运输和包装。5.4 原材料收集定值项目的首要工作就是获取足够量具有所需特性的原始材料。就基体材料而言，应注意可能存在材料特性的局限性。一些材料/特性的结合是罕见的，或者与其它特性的结合是罕见的，常常需要寻求一个折衷的方案。有时混合和或加料技术可以解决这个问题。所需材料的数量取决于下列因素： 所需CRM/

27、RM样品的数量； 可行性研究的需要； 均匀性研究所需样品的数量； 稳定性研究所需样品的数量； 候选CRM测定所需样品的数量； 一次测量所需材料的量。候选CRM所需样品的数量是一个商业问题，事先应仔细策划。重要的变量在于CRM使用寿命内将要发放的样品数量。由于使用寿命是内在稳定性的函数，这个变量也影响所需原材料量。例如，许多微生物材料由于有限的内在稳定性，因此预期其使用寿命比痕量元素干沉积物标准物质/标准样品短。如果每年发送同样数量的样品，微生物材料所需样品的量要比干沉积物的少。但对于微生物CRM，在第一年或在整个使用寿命内可能需要比干沉积物更多的样品用于稳定性研究。5.5 可行性研究对生产和测

28、定一个足够均匀和稳定的CRM的可行性有疑问时，可考虑可行性研究（见参考文献11）。有关问题诸如制备样品的最好方法、材料的稳定性或者与目标的吻合性等可在项目可行性研究中进行论证（见参考文献11、12）。有时也组织可行性研究，以便参加测定的实验室对设备及其程序进行微调。对于以测定为目的的可行性研究，建议使用一批与候选CRM材料略微不同的材料。5.6 要求的使用寿命和有效期标准物质/标准样品的预期使用寿命是定值项目策划工作中的一个重要变量，另一个与稳定性有关的参数是CRM的有效期。根据影响材料稳定性机理的性质，可以采取各种措施延长有效期和/或使用寿命。控制水的作用是可考虑的首选方法之一，因为过分干燥

29、或者过高的水含量都可能使材料不稳定。许多情况下，水分在导致基体和或参数不稳定性的机理方面起着非常重要的作用。另外，为了抑制细菌活动，可以考虑对材料进行灭菌或消毒，但这些措施也可能对稳定性有负作用。有关稳定性和贮存条件的信息可以在文献中查到，也可以从相类似材料的用户处获取（例如工厂）。制备溶液时，添加剂可以增加样品的使用寿命和或有效期。标准物质/标准样品的有效期既是贮存条件的函数，也是稳定性研究工作质量的函数，后者决定有效期可以外推到何种程度（见8.5）。5.7 样品制备5.7.1 概述给出制备标准物质/标准样品的通用导则指南是非常困难的，本条款力图对某些特定问题提供指导，而并不仅仅是收集那些常

30、常与定值项目成功高度相关、需要仔细考虑的一些问题。5.7.2 人工合成材料人工合成标准物质/标准样品，如纯物质，溶液和混合气体，采用与大多数基体标准物质/标准样品完全不同的方式进行制备。制备纯物质必须采用纯化技术减少杂质的总量，纯化技术的选择取决于目标主成分，可以包括蒸馏和/或重结晶技术。当制备一批CRM时，在分装之后，应按5.7至5.9的规定进行处理。许多溶液和混合气体由于采用称量法制备，因此，通常能够很好地建立不确定度预算。与不确定度一样，原材料的纯度（或组成）也进入计算候选CRM组成的模型。批量材料制备也广泛使用容量技术，通常容量法稍易于进行，但与称量法制备相比其不确定度较大。5.7.3

31、 混合如果认为某个特性值太高或太低，可以考虑将两种或多种基体混合，该过程最好采用相似种类的基体进行，尽管“相似种类”仍可能存在很大的差异。为了能很好混合，应对材料中颗粒结块进行控制。材料中水分含量常常是决定因素，如果材料是“风干”的，在好的混合过程中一般（但当然不总是）不会出现结块。类似泥浆的材料就是这样。混合时如果结块不消失则可能有问题。颗粒结块是不可避免的，例如，含水量小于2的大豆粉仍是粘性的。使不同基体很好混合还要求被混合材料的密度和颗粒粒径分布充分相似，而且分布应足够窄，这实际上将减少偏析风险。采用合适的工艺及正确运用颗粒粉碎和混合技术，一般可获得均匀性和稳定性良好的材料。如有所怀疑，

32、可以对已混合的材料进行一次快速均匀性检验，即从混合好的材料中取出几份来研究待定特性的均匀性。这种检验可以只做少量几份，但如要获得均匀性的一些信息则要多做一些。一般认为10份就能提供有意义的结果，可以决定诸如混合材料是否适于进一步加工之类的问题。5.7.4 加料在某些情况下，加料可作为标准物质/标准样品生产的一种合适方法。例如，由固体材料制备的提取物；再如猪脂肪中三个PCBs系列CRM，该CRM在高温时是液体；加料法制备预定特性CRM的良好例子还有液体、金属和合金、油和工作场所空气。加料的主要问题是要使候选标准物质/标准样品具有足够的均匀性和稳定性。采用适当的加料方法可以使材料、甚至是固体材料满

33、足均匀性和稳定性的要求。例如，固体加料的一种合适方法是 “刚好润湿”技术，即将加料成分溶于适量溶剂中、使其刚好能足以完全润湿固体表面。在选择溶剂时，应选择蒸发速度是可控制的溶剂。蒸发速度太快，加料物可能会再从微孔和微束中出来，不能很好地与表面结合，影响材料的稳定性。蒸发速度太慢将会使基体中原有的其它组分溶出、甚至损失。但是，对某些基体CRM来说，加料肯定不是一个获得具有待定特性期望值材料的合适方法，因为它可能使得CRM与日常样品的性质完全不同。通常可以预期天然的与加料的待测物主要差别是在结合上，这会产生差异如萃取行为。因此，应检查加料的材料和自然（污染）材料间等效性，确保材料可代表实际样品。5

34、.7.5 均匀化与分装采集的材料通常需要经过几个制备步骤才能成为标准物质/标准样品。其中必要的步骤包括干燥、粉碎、筛分、稳定化和分装/装瓶。在项目设计时，应确定样品制备将要达到的程度。例如，可以将采集的材料制备成能够直接测量的一种提取物。但是多数情况下，制备样品时最好保持所采集材料的原有状态，尽管样品制备过程通常会使不均匀性减小、稳定性增加。RM特性值所要求的不确定度和使用寿命决定了对样品制备技术选择的要求。应牢记候选标准物质/标准样品的制备方式将影响其可能的应用，例如，分发提取物将使其不可能检查客户实验室提取步骤的准确性。因此，在决定如何将原料制备成符合应用范围、适于被定值的CRM时，应牢记

35、CRM的制备目标。5.8 均匀性研究在批定值项目中必须进行均匀性研究，以证明一批瓶（单元）是足够均匀的。质量保证与测定批的瓶间变差一样重要，后者是CRM特性值不确定度估计值中应包含的一个不确定度分量。甚至当预期材料与溶液一样均匀时，瓶间不均匀性评估也是需要的。当处理固体标准物质/标准样品时，包括泥浆和淤泥，应通过瓶内均匀性研究来确定最小取样量。原则上该均匀性研究不会增加有关特性值的不确定度。额外所需样品的数量主要取决于瓶间均匀性研究，随机抽取的最小瓶数在10和30之间，而且一般不应少于10。进行均匀性研究的最合适样品数量可根据统计设计技术进行确定，设计时通常需要考虑例如由于测量不确定度而不能检

36、测出任何不均匀性的情况，而且，瓶数取决于批的大小，因此，从一批中抽取的样品数可认为是整批的代表。这个要求应与测量不确定度平衡，后者是（在重复性条件下）测量的重复性标准偏差和重复测定次数的函数。以上所提到的统计技术可能有助于平衡瓶数和重复测定次数，以便选择最佳方法。5.9 稳定性研究稳定性检验的目的是确定候选RM在制备后的不稳定度或材料的稳定性，即使“稳定的”材料也可能会有一个或多个特性值显示不稳定。稳定性可分为： 在规定贮存条件下的稳定性（长期稳定性）和 在规定运输条件下的稳定性。与均匀性研究一样，质量保证与确定不稳定性引起的不确定度预算同样重要。长期稳定性是有关CRM特性值在指定贮存条件下仍

37、存在的不稳定性。因此，重要的是规定这些条件并研究在该条件下材料的稳定性。参考温度的选择应确保材料在该温度下是稳定的。尽管确定了最佳贮存条件，但许多生物和环境标准物质/标准样品在某种程度上仍表现出不稳定性。同样应选择运输条件以使材料在运输中的不稳定性不超过其在生产者库房的不稳定性。因此，短期稳定性是在贮存条件之外指定运输条件（从生产者到使用者）下影响CRM稳定性的一个不确定度分量。短期稳定性研究通常在不同温度下进行，以研究不同温度条件对材料特性的影响。运输中样品温度可能在50到70之间变化，这取决于包装类型和运输方式。根据观察到的影响，可以确定运输条件并拟定包装说明，以便有效地消除不希望出现的副

38、作用。短期稳定性研究一般进行一至二个月，当同时要确定最佳贮存条件时，则可以延长。稳定性研究需要相当多的瓶（单元）数。在每个时间点，应使用一瓶以上。由于大多数长期稳定性研究持续24到36个月，一般五到六个时间点，因此在每个温度下至少需要10到12瓶。当设计预定多个温度时，瓶数应相应增加。短期稳定性研究通常使用三到五个时间点，超过两周，按照与长期稳定性一样的推算，短期稳定性研究在每个温度下应需要6到10瓶。材料的不均匀性也将影响稳定性检验所需的单元数。如果材料是非均匀的，对多瓶进行单次测定比重复测定较少几瓶更好。批定值稳定性研究的最好方法是在重复性条件下工作，否则，由于稳定性检验中因再现性对结果的

39、影响会使得不稳定性产生的估计不确定度不必要地放大。使用同步设计（见参考文献13）使得在重复性条件下工作成为可能。所有样品都保存在同一参考温度，并假定在该温度下不会出现不稳定现象（不一定是预设的贮存温度）。将样品置于稳定性研究的试验温度至所有样品测量完。时间点根据从样品被置于试验温度那一刻到样品被测量那一刻之间的时间间隔确定。在经典方法（见8.2）中，应选择具有良好再现性的测量方法。由于保持测量方法良好的再现性比单独一轮测量中保持良好的重复性要难得多，因此，同步设计优于经典设计。除此以外，采用经典设计评估的不确定度总比同步法大，这意味着通过同步稳定性研究得到的有效期（在给定的不确定度水平下）比经

40、典法要长一些。这些优点很好补偿了其在稳定性研究期间没有数据的缺点，特别是那些重复性和再现性相对较差的方法。当需要中间数据时，则应独立于同步稳定性研究进行测量。当单个制品定值时，只能选择经典方法。稳定性研究的实验设计，包括测定最佳的时间点数和样品数，当预计到测量方法不能检测任何不稳定性时可以以统计设计为基础，而且，由于经验模型用于大部分稳定性研究，因此，时间点的数量应足够大到对模型有效性进行正确评估。例如，有两个参数（截矩和斜率）的线性模型至少需要3或4个点，但为了更准确地评估通常要多做些点。应用多参数模型进行稳定性研究时，时间点数应相应增加。5.10 测量方法选择用于均匀性研究的测量方法应该具

41、有良好的重复性和选择性。对于不在同一天进行样品测量的稳定性研究来说，测量方法的选择性和再现性最重要。因此，用于均匀性和稳定性研究的测量方法不一定相同。只要均匀性、稳定性研究以及测定的结果建立了与共同测量标准的溯源性就不会有问题。这个测量标准可以是一种材料，其适于评估不同的校准或由不同测量方法获得的结果。确保定值项目中所有测量的溯源性是一个重要的要求（见GB/T 15000.72001和参考文献14）。候选标准物质/标准样品、特别是基体标准物质/标准样品的测定，通常最好采用多种方法和多个实验室定值。方法和实验室能力都应该代表“最高水平”，并且它们应能使其测量溯源到项目设计规定的测量标准。候选标准

42、物质/标准样品的测定可以采用不同的方式，其中有两个主要方式：a） 采用单一方法测定b） 采用多种方法和/或多个实验室测定。方式b） 包括被称为协作研究或协作试验的实验计划。这两个名称强调了协作者和参加者测定RM的共同努力。总之，测定中使用的所有测量程序均应可溯源到“规定测量标准”，最好溯源到SI单位。测量结果溯源性涉及面远远超出实际测量，它还包括样品的转化。样品转化是指将材料（或制品）从一种（物理的、化学的）状态转变为另一种状态。例如，样品转化包括破坏样品和提取被测物。最后，为了得到特性值及其标准不确定度的正确估计值，应将均匀性研究、稳定性研究和材料测定的测量结合起来。对数据的一个要求是其应参

43、照相同的“标度”，即所有的测量都是由经过正确校准的设备完成，并且这些校准结果之间相互可比。特别当参加实验室较多时，可以使用某种标准纯物质、混合物和溶液来验证校准之间的一致性。这既是确定适当标准从而建立计量溯源性的问题，也是能够证明项目各个阶段所获得结果的有效性和可比性的问题。5.11 证书CRM的证书在第11章规定。5.12 项目设计小结总之，标准物质/标准样品制备包括以下步骤：a) 标准物质/标准样品的定义，例如：基体，待定特性及其预期的浓度水平和不确定度水平；b) 采样程序设计；c) 样品制备程序设计；d) 适于均匀性和稳定性检验的测量方法选择；e) 标准物质/标准样品测定设计；f) 采样

44、；g) 样品制备；h) 合适的测定方法选择；i) 均匀性检验；j) 稳定性检验；k) 标准物质/标准样品测定；l) 均匀性检验、稳定性检验和测定结果的总结，包括测量不确定度的全面评估；m) 证书设计和定值报告（如果适用）。6 测量不确定度评估6.1 CRM/RM特性值不确定度评估基础GUM是所有测量不确定度评估的基础。大多数CRM都可以通过GUM:1993第8章的方法进行评估。CRM不确定度的评估程序概述如下：a) 用数学式表示待定特性值与所有输入量之间的关系，其中应包括对特性值不确定度有显著贡献的所有量，这种关系式称作测量数学模型。b) 根据数据列的统计分析或其它方法确定所有输入量的值。c)

45、 评估所有输入量的标准不确定度：由数据统计分析获得的量采用A类评估，其他的量采用B类评估。d) 求出各输入量之间的协方差。e) 计算特性值(x)，即待定特性值。f) 应用GUM:1993第5章中给出的传播率，由输入量的标准不确定度和协方差确定特性值的合成标准不确定度。g) 确定包含因子k以获得扩展不确定度U。为此可假设区间x -U, x + U 能够合理地包含待定特性值分布的大部分。包含因子应基于需要的置信水平（通常为95）、y的概率密度函数以及自由度数（如适用）来选择。h) 根据GB/T 15000.42003的要求，报告特性值的同时应报告扩展不确定度U和包含因子k。绝大多数情况下可采用上述方法。然而正如GUM中讨论的那样，在某些情况下，应该选择其它一些方法，这包括: 没有严密的数学模型描述特性值与输入量之间关系，以及 应用不确定度合成和传播率得到的线性近似显然是无效的。此时，可采用其它统计技术，包括蒙特卡洛（Monte Carlo）法或自举（bootstrap）法，确定CRM特性值的不确定度。本部分本指南假设可采用上述方法，其它情况应按GUM规定处理。如何评估单个不确定度分量在GUM中有详述。在许多情况下，为了利用现有数据，如参考文献15第七章中所描述的确认研究结果，可以规定一些组合的不确定度分量。对包括批不均匀性、