医学遗传学南方医科大学线粒体遗传病ppt课件.pptx
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1、本章重点,1掌握线粒体疾病、异质性、阈值效应、母系遗传、遗传 瓶颈等概念。2掌握线粒体DNA的结构与遗传特点。3熟悉线粒体基因组与核基因组的关系。4掌握几种常见的人类线粒体疾病。5. 了解线粒体DNA的复制、转录特点。,power plant,1894年,德国Altmann首次发现线粒体,并命名为bioblast,1897年,Benda正式命名为mitochondrion(线粒体),1963年,Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA,Schatz分离到完整的线粒体DNA,1981年,剑桥大学Anderson小组测定人mtDNA,1987年,Wallace提出mtDNA突变可引起疾病,的完整DN
2、A序列,称为“剑桥序列”,第一节 线粒体DNA的结构特点与遗传特征,线粒体基因组,线粒体是细胞质中独立的细胞器,也是动物细胞核外唯一的含有DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)的细胞器。,25号染色体,每个正常人的细胞内约有几百到几千个线粒体每个线粒体内约有210 mtDNA拷贝,人mtDNA是一个长为16,569 bp的双链闭合环状分子,外环含G较多,称重链(H链),内环含C较多,称轻链(L链)。,一、线粒体DNA的结构特点,线粒体的H链是12种多肽链、12S rRNA、16S rRNA和14种tRNA的转录模板,L链是1种多肽链和8种tRNA转录的模板。,人类的mtDNA
3、编码13条多肽链、22种tRNA和2种rRNA。13种蛋白质均是呼吸链酶复合物的亚单位。,D环复制(取代环复制):不对称复制。特点:两条链的复制起点不在同一点上,一条链先复制,另一条链保持单链而被取代;当一条链复制到一定程度时才暴露出另一条链的复制起点,另一条链才开始复制。,线粒体DNA的复制,复制方式为半保留复制,由线粒体的 DNA聚合酶完成。 H链复制起始点(OH)与L链复制起始点(OL)相隔2/3个mtDNA。,线粒体基因的转录,特点:1. 两条链均有编码功能2. 两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同的速 率转录,L链-顺时针,H链-逆时针3. mtDNA的基因之间无终止子4. tR
4、NA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间5. 线粒体中的tRNA兼用性较强,1个tRNA可以识别 几个简并密码子,二、线粒体DNA的遗传学特征mtDNA半自主性 mtDNA遗传密码与通用密码不完全相同 mtDNA为母系遗传 mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离 mtDNA具有阈值效应的特征 mtDNA的突变率很高,(一)mtDNA具有半自主性 线粒体是一种半自主细胞器,受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制 。,mtDNA编码13种蛋白质,绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于nDNA编码,在细胞质中合成后,经特定转运方式进入线粒体 。 mtDN
5、A基因的表达受nDNA的制约,线粒体氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要nDNA和mtDNA的协调,二者共同作用参与机体代谢调节。,(二)线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不完全等同,多肽内部的甲硫氨酸由AUG和AUA两个密码子编码,起始甲硫氨酸由AUG,AUA,AUU和AUC四个密码子编码 UGA不是终止信号,而是色氨酸的密码 AGA,AGG不是精氨酸的密码子,而是终止密码子,线粒体密码系统中有4个终止密码子(UAA,UAG,AGA,AGG),(三)mtDNA为母系遗传,母亲将她的mtDNA传递给儿子和女儿,但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。,mtDNA的母系遗传,人的细胞里通常有上千个
6、mtDNA拷贝,在突变体和正常mtDNA共存的细胞中,mtDNA在细胞的复制和分离过程中发生遗传漂变,可导致子细胞出现三种基因型:纯合的突变体mtDNA、纯合的正常mtDNA、突变体和正常的mtDNA的杂合体。,(四)mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离,遗传瓶颈效应:10万2200,异质性(heteroplasmy):由于mtDNA突变率极高,使得一个细胞内同时存在突变型和野生型mtDNA,也叫杂质性。 同质性(homoplasmy):同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的,也称做纯质性。,机制:杂质性细胞经过有丝分裂和减数分裂,随机分离到两个子细胞中的突变型和野生型mtD
7、NA的比例发生改变,分别向纯合突变型和纯合野生型漂变,经过无数次分裂后,细胞达到纯合型。,能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。线粒体病发病有一阈值,只有当异常mtDNA超过阈值时才发病。不同的组织器官对能量的依赖程度不同,脑、骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、肝脏对能量的依赖性依次降低。 ATP产生越少,病症涉及的器官越多,症状越严重。最先受损的是中枢神经系统,其后为骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏和肝脏。,(五)mtDNA具有阈值效应的特性,(六)mtDNA的突变率极高 原因: mtDNA中基因排列紧凑,任何突变都可能会影响到其基因组 内的某一重要功能区域。 mtDNA是裸露的分子,
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