元素杂质控制策略Q3D解读ppt课件.pptx

《元素杂质控制策略Q3D解读ppt课件.pptx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《元素杂质控制策略Q3D解读ppt课件.pptx（108页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、元素杂质的控制策略-ICH Q3D解读Element Impurity Control Strategy - ICH Q3D Interpretation, 国际事务部 QA 韩斌,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,2,主要内容,一、Q3D概述,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,3,5. ICH Q3D针对贯彻实施采取的培训,2. Q3D的工作进程,4. Q3D的主要内容,3. 已采纳的监管机构,1. 为什么要制定Q3D,1. 为什么要制定Q3D？,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,4,

2、重金属检测现行方法的局限,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,5,Q3D是元素杂质控制现代化的协调,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,6,EMEA/CHMP/SWP/4446/2000 GUIDELINE ON THE SPECIFICATION LIMITS FOR RESIDUES OF METALCATALYSTS OR METAL REAGENTS（2008）,USP ELEMENTAL IMPURITIESLIMITS,ICH Q3D,2. Q3D的工作进程,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务

3、部QA 韩斌,7, Q3D指南已于2014年12月进入ICH第4步流程，现在处于第5步贯彻实施阶段。 Q3D提供了在制剂和成分中定性和定量地限制金属杂质的全球策略。是对现有的Q3A指南将杂质分类为有机（Q3A、Q3B、M7）、无机（Q3D）和残留溶剂（Q3C）的补充。 ICH Q3D元素杂质是控制新制剂（药用产品）中元素杂质的质量指南，并为口服、注射和吸入给药的制剂制定了24种元素杂质（EI）的允许日暴露量（PDEs）。此外，Q3D还提供了如何为通过其他给药途径的制剂制定元素的可接受水平提供指导。 Q3D在持续维护过程中，维护程序适用于Q3D元素杂质指南的修订。这些变化包括：对于新的元素杂质（

4、EI）/给药途径纳入到允许日暴露量（PDE），并在有元素新的毒理数据时，修订Q3D中已有的元素的PDE。 Q3D（R1）修订的皮肤和透皮给药途径的PDEs（step1）：用在皮肤及其附属物（如头发，指甲）上的产品是尚未建立元素PDE的最大领域。2016年9月，ICH管理委员会批准修订ICH Q3D概念文件，必要的情况下，将皮肤和透皮给药途径的PDE纳入继续协调的进程。这导致建立专家工作组（EWG），为皮肤和经皮给药途径开发Q3D指南中包含的所有24个元素的PDE。,已上市制剂在Q3D公布（2014年12月16日）的36月后执行,3. 已采纳的监管机构,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限

5、公司 国际事务部QA 韩斌,8,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,9,4. Q3D的主要内容 1. Introduction简介 2. Scope范围 3. Safety Assessment of Potential Elemental Impurities潜在元素杂质的安全评估 3.1 Principles of the Safety Assessment安全评估的原则 3.2 Other Routes of Administration 其它给药途径 3.3 Justification for Elemental Impurity Levels Hig

6、her than an Established PDE元素杂质水平高 于已建立的PDE的论证 3.4 Parenteral Products 大容量注射剂 4. Element Classification元素分类 5. Risk Assessment and Control of Elemental Impurities元素杂质风险评估和控制 6. Control of Elemental Impurities 元素杂质的控制 7. Converting between PDEs and Concentration Limits PDE和浓度限度之间的转换 8. Speciation and

7、 other Considerations形态和其它考虑 9. Analytical Procedures分析方法 10. Lifecycle Management生命周期管理 Appendix 1: Method for Establishing Exposure Limits建立暴露限度的方法 Appendix 2: Established PDEs for Elemental Impurities已建立的元素杂质PDE Appendix 3: Individual Safety Assessments单个元素安全评估 Appendix 4: Illustrative Example举例说

8、明,5. ICH Q3D针对实施采取的培训 ,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,10, Module 0 Overview概述 Module 1 - Developing Acceptable Levels for Other Routes of Administration其他给药途径可接受水平的建立 Module 2 - Justification for Exceeding a PDE超出PDE的理由 Module 3 - Developing Acceptable Levels for EI not in Q3D不在Q3D中的元素杂质可接受水平的建立

9、 Module 4 - Considerations for Large Volume Parenterals大容量注射剂的考虑 Module 5 - Risk Assessment风险评估 Module 6 - Controls on Elemental Impurities元素杂质的控制 Module 7 - Calculations Options计算方法 Module 8-1a - Case Study 1 for PQS_14Jul2016研究案例1-片剂风险评估 Module 8-1b - Case Study 1 for Dossier_14Jul2016研究案例1-申报片剂风险

10、评估总结 Module 8-2 - Case Study 2 for PQS_August2016研究案例2-注射剂风险评估报告 Module 8-3 - Case Study 3 for PQS_14Jul2016研究案例3-重组蛋白注射剂风险评估 Module 9 - Consolidated FAQs final_14Jul2016常见问题, 因Q3D指南实施方法的复杂性，2014年10月，ICH指导委员会专门批准成立了Q3D实施工作组（IWG），制定综合培训计划和支持性文件，以确保行业和监管机构的适当解释和有效利用，以便在全球范围内协调一致地顺利实施Q3D。,2022/12/13,江苏

11、恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,11, 1. Q3D适用的范围，中草药和生物技术产品是否需要考虑？ 2. Q3D重点关注哪些元素杂质？元素杂质如何分类？ 3. 如何推导元素杂质的PDE（每日最大暴露量）？ 4. Q3D只给出三种给药途径的PDE，其他给药途径如何制定接受限度？ 5. 是否有必要收紧Q3D中的PDE？ 6. 如果制剂中元素杂质水平高于已制定的PDE怎么办？ 7. 不在Q3D范围内的元素杂质如何推导PDE？ 8. 大容量注射剂如何考虑？ 9. PDE如何转化为制剂或组分中的限度？ 10. 元素杂质评估用的分析方法需要验证吗？ 11. 在产品生命周期管理中如何制定元素杂质

12、的控制策略？ 12. 如何做产品元素杂质风险评估？,通过以下问题详细了解Q3D的内容，并理解Q3D的实质,二、 Q3D详解, Control Test,1. Q3D适用的范围，中草药和生物技术产品是否需要考虑元素杂质？,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,12,Q3D适用的范围,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,13,全血细胞类血液组份或包括血浆和血浆衍生物的血液衍生物非用于体循环的透析液有意添加含有治疗作用的元素的制剂先进治疗医药产品（advanced therapy medicinal products，ATMPs ）：

13、基因治疗、细胞治疗和组织工程的产品。,不适用于临床研发阶段的制剂已上市制剂在Q3D公布（2014年12月16日）的36月后执行,只针对制剂,生物技术产品的考虑,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,14,生物技术药物是指采用DNA重组技术或其他创新生物技术生产的治疗药物。如:细胞因子、纤溶酶原激活剂、重组血浆因子、生长因子、融合蛋白、受体、疫苗和单抗、干细胞治疗技术等。,中草药的考虑 ,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,15, 各成员组织的法规是优先于Q3D的。 中草药虽然不适用Q3D，但不是说不需要考虑元素杂质。优先考虑各I

14、CH成员组织的法规要求。 Q3D是否适用中草药以后将由各成员监管机构予以解释。,2.Q3D重点关注哪些元素杂质？如何分类？,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,16,分类基于：毒性；引入制剂的可能性大小 在药品生产中使用概率 用于药品生产物料中的共生 自然界丰度和环境分布 自然丰度百万分之一Si,Q3D提供了在风险评估中应包含的元素杂质的建议。在对制剂中元素杂质进行风险评估时，应根据给药途径考虑所有来源。,元素杂质如何分类,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,17,关于元素的形态,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司

15、 国际事务部QA 韩斌,18, 元素形态定义为化学物质中的元素分布，包括同位素组成，电子、氧化态和复合物或分子结构。当同一元素的不同种类的毒性已知时，已经使用在制剂中预料的种类的毒理信息建立了PDE。 风险评估中在进行元素杂质测量时，申请人不需要提供元素形态信息，而采用总的元素杂质水平来评估对PDE的符合性；然而，当所鉴定的种类分别比Q3D（附录3）中用到的种类毒性增加或减少时，这些信息可用于证明制剂中元素杂质为什么较低或较高的水平。 例如，Q3D在制定Cr的PDE时，使用了Cr（III）而不是Cr（VI），这是因为Cr（VI）是活性的，专家组认为这种形式不可能出现在药物中。如各论所述，如果这

16、种形式被用作催化剂，那么评估应该纳入这种形式。,风险评估应考虑的元素 ,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,19,3.如何推导元素杂质的PDE,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,20,PDE推导的原则,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,21,PDE推导的原则,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,22,PDE推导的原则,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,23,PDE推导的公式,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司

17、 国际事务部QA 韩斌,24,PDE(Permitted Daily Exposure):指每日摄入药物中元素杂质的可接受最大摄入量。NOEL(No-Observed-Effect Level):不能观察到反应的量,就是某种元素被人体或动物接触后，任何反应频率或严重性在生物学上无明显增加的最高剂量。LOEL(lowest observed effect level):能观察到反应的最低量，是在研究人体或动物接触某种元素时产生任何反应的频率或严重性在生物学上显著增加的最低剂量。Weight Adjustment(体重调整):体重调节假定不论性别的任意的成年人体重为50kg。相对于常用于这类计算的

18、标准体重为60kg 或70kg 的人，这一相对低的重量提供了一个附加的安全因素。已经意识到一些病人的体重少于50kg。对这些病人，应考虑用以建立的用于确认PDE 安全系数进行调节。F1F5(Modifying Factor,修正系数):是由毒理学家评定的、由生物测定的结果转换成与人体安全性相关的系数。,PDE推导的公式-修正系数F1和F2,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,25,PDE推导的公式-修正系数F3、F4和F5,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,26,PDE推导的实例 ,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限

19、公司 国际事务部QA 韩斌,27, Co的口服PDE是基于可用的人类数据，在重复口服暴露于150mg氯化钴22天后红细胞增多是人类敏感终点（1mg Co / kg /天; WHO，2006; ATSDR，2004）。另外，在10个人类志愿者（5名男性和5名女性）中，每天摄入1mg / Co的氯化钴88-90天（Tvermoes等人，2014），没有观察到红细胞增多或其他作用。 基于1mg /天的NOAEL测定口服PDE，计算如下：F1 = 1 因为用人做研究； F2 = 10 说明不同个体之间的差异； F3 = 2 因为持续的研究仅3 周（88-90天）F4 = 1 因为没有遇到严重的毒性；F

20、5 = 1 因为使用了AOAEL值 没有发现关于注射暴露于钴化合物的相关数据。 钴和无机钴化合物的口服生物利用度范围为18-97（ATSDR，2004）。 所以，通过将口服PDE除以修饰因子10来计算注射PDE： 硫酸钴和其他可溶性Co(2+)盐是可能诱导肺肿瘤的人类致癌物（2B组）。肺尘埃沉着病,哮喘和接触性皮炎是慢性吸入后人类的主要非致癌作用。 认为最小风险水平(MRL)方法被认为是可接受的,因为数据被认为更可靠,并且缺乏致癌性硫酸钴的人类数据。 人类癌症风险的最佳估计与使用MRL得到的PDE大致相同（WHO,2006）。 因此,使用0.1g/ m 3的慢性吸入MRL（ATSDR，2004

21、）计算PDE。,4.其他给药途径如何制定接受限度？,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,28, 现行Q3D中只有口服、注射和吸入给药途径的PDE，ICH正在开发皮肤和透皮给药途径的PDEs，以后也会考虑其他给药途径。,其他给药途径建立PDE的原则,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,29,Q3D只建立了口服、注射和吸入给药途径的PDE。可使用Q3D的概念推导其他给药途径的PDE。启动依赖路径的安全评估的指导原则： 以口服PDE作为开发特定途径PDE的起点。基于科学评估，注射和吸入性的PDE也许是一个更合适的起点。如：预期是具有

22、高生物利用度的制剂，则注射PDE可能是适当的起始点。 根据预期的给药途径，评估元素杂质是否预期具有局部作用： 如果预期出现局部效应，请评估是否需要修改已建立的PDE。 考虑预期产生这些影响时的剂量/暴露量，与设定已建立的PDE的不良反应相比较。 如果没有出现预期的局部效应，不需要对已建立的PDE进行调整。 如果可用，通过预期的给药途径评估该元素的生物利用度，并将其与具有已建立的PDE的途径的元素的生物利用度进行比较： 当观察到差异时，可以将修正因子应用于已建立的PDE。例如，当没有预期的局部效应时，如果元素的口服生物利用度为50，并且通过预期途径的元素的生物利用度为10，则可以应用校正因子5。

23、 如果为新给药途径建立的PDE高于已建立的 PDE，则可能需要考虑对质量属性的影响。如制剂中某些高浓度的元素可能会造成药品不稳定等。,5.是否有必要收紧Q3D中的PDE？ ,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,30,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,31,6.如果制剂中EI水平高于已制定的PDE怎么办？, 元素杂质水平可以高于已建立的PDE的条件 建立高于PDE的EI水平应考虑的因素和理由 建立高于PDE的元素杂质限度的方法和举例,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,32,注意： 每个路径仅

24、有一个PDE 在某些情况下元素含量高于PDE是可接受的，但是可接受水平（AL）不是PDE,元素杂质水平可以高于已建立的PDE的条件,建立高于PDE的EI水平应考虑的因素和理由,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,33,建立高于PDE的元素杂质限度的方法,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,34,基于风险, A. 次因子法（subfactor approach） 例A1：次因子法：修正系数 例A2：次因子法：口服最小风险水平（MRL） 例A3：次因子法：间歇给药 B. 修正系数的修改（Modification of modify

25、ing factors） 例B4：间歇给药修饰因子F3 例B5：单剂量修饰因子F3/风险效益 C. 最相关研究的改变（Change of most relevant study） 例C6：导出可接受水平的新起点,Q3D中描述的A1和A2两个方法只针对口服制剂；A3是针对由口服PDE推导注射剂AL的方法，但是整个次因子法没有明显区别，只要是间歇给药，都可以采用这种方法。,方法C依赖于内部毒理研究或Q3D发布后的公开的新毒理数据，不再举例。,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,35,A. 次因子法,改变次因子法举例,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司

26、国际事务部QA 韩斌,36,改变次因子法举例,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,37,改变次因子法举例,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,38,B. 改变修正系数的举例,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,39, 例B4：间歇给药修正系数F3 治疗骨质疏松症需每3个月进行注射一次。药物制剂：冻干粉末用无菌水复溶至1 mg/mL，含有23g的元素X。Q3D中已建立的注射PDE：12 g/day PDE (口服) = 0.12 mg/kg/d x 50 kg / 1 x 10 x 5 x 1

27、x 1 = 0.12 mg/d = 120 g/day PDE (注射) = PDE (口服) / 10 = 12 g/day 现在将F3从5改为2，理由为： 已建立的PDE是基于对大鼠进行3个月的研究，外推长期给药，F3 = 5。而该药物是每3个月注射一次，与每日给药相比，给药频率比较低，也没有证据表明元素杂质X显示急性毒性或局部作用，修改计算： 口服AL = 0.12 mg/kg/d x 50 kg / 1 x 10 x 2 x 1 x 1 = 300 g/day 注射AL = PDE (口服)/ 10 = 30 g/day 因此，从安全角度来看，该制剂可观察到23g的元素杂质X水平是合理

28、的，但是可能需要检查质量属性。,改变修正系数的举例 ,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,40, 例B5：单剂量修正系数F3 /风险收益 中风药物急性注射给药，预期用途为单次给药，制剂：冻干粉用无菌水复溶成1mg / ml，含有17.3g的元素X和50g的元素Y，1 ml是治疗所需的剂量。工艺和/或变更供应商不能进一步减少元素X和元素Y的水平。Q3D中已建立的PDE： 元素X: 注射 PDE = 5 g/天 元素Y: 注射 PDE = 20 g/天 PDE来源 元素X：基于最小风险水平（MRL）;没有修正系数可用于调整 元素Y：修正系数F3基于2年啮齿动物致癌

29、性研究; F3已经是1 在此示例中不能修改修正系数F3；风险收益方法可以是另一种选择。 评估风险收益 风险-元素X和元素Y没有急性毒性 收益-对健康有重大影响的治疗和潜在的生命挽救 风险收益结论-益处超出制剂应用于预期适应症的风险,7.不在Q3D中的元素杂质可接受水平推导,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,41, 推导的原则： 遵循Q3D中的指导原则推导PDE 需要通过文献检索得到安全信息 需要对信息的质量和适用性进行判断举例：预填充注射器（PFS）中的单抗制剂，塞子是硫化弹性体，从容器封闭系统的可浸出研究中检测到元素硫（S），而不是从单抗中检测到S，基于制

30、剂的货架期，S水平确定为2.3g/剂量。 每8周注射一次 质量属性-确定S不影响单抗的质量,不在Q3D中的元素杂质可接受水平推导,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,42,确定口服可接受的水平 有限的注射用数据，所以使用口服研究数据来计算AL 报告的人类数据表明S相对无毒，但最小风险水平（MRL）不可用 兔子注射研究;单剂量水平，有限数量的动物，非GLP，使用胶体硫的多硫化物（Greengard和Woolley，1940; Studies on colloidal sulfur-polysulfide mixture.Axicity J.Am.Pharmace

31、ut.Assoc.29：289-292） S的口服生物利用度未知 给牛犊饲喂2种浓度的硫（硫酸钙）85天的饲料研究显示，对于16mg/ kg /天的剂量，对健康，体重，Cu和Se水平以及Cu和Se依赖性酶的活性没有影响。因此，未观察到的不良反应水平（NOAEL）为16mg / kg /天。 这项研究被认为是最适合确定ALS摄入量(口服)= 16mg / kg / d50kg（10101011）= 0.8mg /天（800g/天）,不在Q3D中的元素杂质可接受水平推导 ,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,43, 确定注射AL 因为S生物利用度不可知，所以使用最

32、保守的修饰因子为100（Q3D的3.1节，口服生物利用度1）。 S的注射AL为： 800g/天100 = 8g/天 预充针制剂中的S S的计算AL为8g/天 预充针制剂含有2.3g/剂量的水平 患者每8周给药一次 制剂中的S水平被认为是可以接受的 AL被监管机构/当局审查和批准,8. 大容量注射剂的考虑,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,44,大容量注射剂包括氯化钠注射液，葡萄糖注射液，全胃肠外营养液，灌洗溶液等。 Q3D建立了2升作为大容量注射剂的最大每日体积来计算PDE的允许浓度。 Q3D 中的PDE基于50公斤体重，当体重超过2升的Holliday-S

33、egar列线图时，给体重超过50公斤的患者提供额外的安全系数。见右图。,每消耗1卡路里需要1毫升替换液,范例-10%葡萄糖注射液USP,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,45, 产品信息 1L PVC袋 每日最大用量设定在2L 使用USP注射用水生产 风险评估方法 采用制剂方法进行风险评估（关注包材和制剂代表批的检测） 在审查制剂组分时，没有发现潜在的元素杂质 生产商对来自3个代表性商业批次的制剂进行了测试，以支持风险评估（测试包括1类，2类和3类元素），评估结果见下页。 包材浸出研究表明，在制剂的货架期内，容器封闭系统没有显著的元素杂质贡献。,范例-10%

34、葡萄糖注射液USP,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,46, 结论观察到所关注的潜在元素杂质的所有值小于检测限。对于每个元素，定量限制小于控制阈值,范例-0.9%氯化钠注射液,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,47, 产品信息 1L PVC袋 每日最大用量设定在2L 使用USP注射用水生产 风险评估方法 采用组分方法进行风险评估（关注原辅料） 注射用水的评估表明，所考虑的唯一潜在的元素杂质是As，Cd，Hg和Pb。 文献公布了使用验证方法检测的三个等级的盐的平均结果。 生产设备由于制剂工艺的温和条件而不会造成元素杂质浸出。

35、 浸出研究表明，容器封闭系统没有显著的元素杂质贡献。 监测WFI质量表明没有显著的元素杂质贡献。,范例-0.9%氯化钠注射液 ,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,48, 结论： 所有潜在的元素杂质水平均低于每种元素杂质的控制阈值,9.PDE如何转化为制剂和组分中的限度,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,49,PDE和浓度限度之间转换的意义,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,50,PDE和浓度限度之间的转换方法,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,51,这

36、些方法没有更优，应由制剂生产商自行选择决定。,方法1：制剂日摄入量不超过10g,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,52,元素杂质PDEs和方法1允许的浓度,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,53,方法1的举例,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,54, 限度直接使用10g计算，而不是按照实际MDD=2.5g，这样所有组分中每个元素杂质的限度都是一样的，制剂最大日摄入量=MDDxLimit。如铅， 2.500gx0.5g/g=1.25g，这样控制，最终制剂中每个元素杂质就不会超过PDE。,方

37、法2a：知道日摄入量制剂组分通用允许浓度,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,55,方法2a的举例,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,56, 与方法1 唯一区别是限度按照实际MDD=2.5g计算，这样所有组分中每个元素杂质的限度都是一样的，制剂最大日摄入量=MDDxLimit。如铅， 2.500gx2g/g=5g，这样控制，最终制剂中每个元素杂质就不会超过PDE。,方法2b：知道日摄入量制剂单个组分允许浓度,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,57,方法2b的举例-各组分实际水平信息,202

38、2/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,58, 我们可以先通过先验知识、发行的文献、相似工艺得到的数据、供应商信息或数据、制剂组分的检测、制剂的检测等得到各组分元素杂质的信息或数据，这张表就是得到的各组分实际元素杂质水平的信息。,仍以方法1中的片剂处方为例,方法2b的举例-根据实际信息制定限度,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,59, 这张表是根据上一张表制定的每个组分中元素杂质的最大允许浓度，加合后每个元素杂质不会超过相应的PDE。这种方法适合某些组分中的某些元素杂质水平异常大，但是组分在制剂处方中所占比例较小，这样可以通过减少其它

39、组分中这个元素杂质的含量，以达到制剂中这个元素杂质整体水平不会超过PDE，如果是处方中大比例的组分就不适合这个方法。为了加深理解，以铅（Pb）为例详细介绍方法2b，见下页：,方法2b的举例-以铅为例说明方法2b的计算,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,60, 铅在二氧化钛和氧化铁中水平较高（20和10ppm），但是在整个制剂中这两个辅料用量很小，所以我们可以制定较高的限度（50ppm），相应降低在制剂中用量较大，且铅水平较低的原料药、微晶、乳糖等的限度。,方法3：最终制剂分析,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,61,方法3

40、的举例 ,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,62, 直接根据PDE和制剂最大日用量计算制剂中各元素杂质的最大允许浓度，实际检测的元素杂质水平不能超过这个浓度。 如铅：最大允许浓度=PDE/MDD=(5g/day)/(2.5g/day)=2g/g,10. 评估时的分析方法是否需要验证？,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,63,Q3D和药典通则的关系以及分析方法验证 ,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,64,11.在产品生命周期管理中的EI控制策略？,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有

41、限公司 国际事务部QA 韩斌,65,元素杂质如何控制,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,66, Control Test重点是如何去控制，而不是检测,关于定期检测（periodic testing）,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,67, 按照ICHQ6A描述的原则，对元素杂质进行定期测试。在某些情况下，定期检测可能适用于具有适当理由的元素杂质。定期检测应符合不同ICH成员的法规要求。监管当局可能会就定期检测的不同考虑提供补充指南。 如果风险评估表明不必要进行常规检测，但是在批准后需要额外的一些保证，则制剂或一个或多个组

42、分的定期检测可由申请人提出并经监管机构接受后实施。 例如：一种新片剂，原料药最后一步采用铂催化剂进行催化氢化制备。然后采用过滤和重结晶进行精制。 在风险评估中，申请人得出结论，过滤和结晶可能会降低Pt的含量。这也在三个生产批次中得到确认，其中Pt分别在按照方法2b计算的PDE的24，19和22，低于PDE的30。然而，在合成后期引入的杂质构成更高的被携带风险（ICH Q11），并且可能超过控制阈值。 确定原料药的质量标准，确保制剂符合PDE的要求。申请人在10批次确认后提出申请进行定期检测。,关于催化剂和评估批的检验,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,68,

43、元素杂质的生命周期管理,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,69, 变更控制 符合申报地注册要求。,产品开发阶段进行元素杂质风险评估，制定控制策略。申报时递交元素杂质风险评估总结。,控制策略的生命周期,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,70,新信息,12. 如何做产品元素杂质风险评估？,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,71,元素杂质风险评估的步骤 风险评估中控制和降低元素杂质水平的措施 风险评估中考虑的元素杂质潜在来源 风险评估方法 风险评估的输出 风险评估中的相关文件 采用制剂方法进行

44、风险评估关注的重点 采用组分方法进行风险评估关注的重点,元素杂质风险评估的步骤,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,72,ICH Q3D确定了基于科学和风险的评估过程，以鉴定(identify)、评价(evaluate)和确定控制(define controls)来限制制剂中的元素杂质，最后总结和记录(Summarize and document)风险评估过程。鉴定(Identify)可能进入制剂的已知和潜在的元素杂质来源。评价(Evaluate)通过测定杂质的可观察（observed）或预测（ predicted）水平来确定制剂中特定元素杂质的存在，并与建立

45、的PDE进行比较。 我的理解：Observed是指直接检测制剂得到的元素杂质水平；predicted是指通过加合制剂组分中元素杂质限度水平，从而预测制剂中的元素杂质水平。总结和记录(Summarize and document)风险评估,确定工艺控制是否足够或确定是否要增加额外的工艺控制以限制制剂中的元素杂质。,风险评估中控制和降低元素杂质水平的措施,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,73,生产设备,包装系统,公用设施*,辅料,原料药,制剂中的元素杂质,制剂评估应考虑这些类别中的每一类型向制剂提供元素杂质的潜能。,元素杂质所包含的风险可以通过工艺理解、设备选

46、择、设备确认和GMP 程序来降低。,*水系统是应该首先关注的公用设施，如果工艺中使用纯化水或注射用水，则水的风险可以结合药典中水的质量要求来降低。,风险评估中考虑的元素杂质潜在来源,74,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,2022/12/13,风险评估方法,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,75,制剂的风险评估,用options3计算允许元素杂质浓度,与表中浓度比较,通用的风险评估流程图,76,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,2022/12/13,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,77,确定制

47、剂评估方法的考虑,风险评估的输出,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,78,控制策略的输入,PDE,控制阈值：PDE的30%,制剂的风险评估,风险评估中的相关文件,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,79,产品评估-制剂方法关注重点Product Assessment Drug Product Approach,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,80,生产设备,包装系统,公用设施*,辅料,原料药,制剂中的元素杂质,制剂评估方法关注制剂中潜在元素杂质的测试水平。制剂评估方法需要评估包装容器系统

48、的影响以及其对制剂中元素杂质的贡献。,一个关注于制剂的评估,*水是可能关注的首要公用设施,制剂评估元素杂质的潜在来源,81,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,2022/12/13,制剂评估关注的重点,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,82,制剂评估方法,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,83,制剂评估方法-包装容器密封系统,不同剂型和包材（CCS）相互作用的可能性,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,84,潜在的浸出能力,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事

49、务部QA 韩斌,85,评价Evaluation,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,86,可观察水平与PDE的比较,产品评估-组分方法关注重点Product Assessment Component Approach,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,87,。,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,88,组分方法潜在元素杂质来源,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,89,降低元素杂质的风险来源-公用设施贡献评估,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司

50、国际事务部QA 韩斌,90,降低元素杂质的风险来源生产设备贡献评估,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,91,降低元素杂质的风险来源CCS贡献评估,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,92,风险评估-辅料的贡献,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,93,风险评估-原料药的贡献,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,94,Evaluation评价,2022/12/13,江苏恒瑞医药股份有限公司 国际事务部QA 韩斌,95,可检测到的水平与PDE的比较 ,2022/