化学治疗药医学知识宣教培训课件.ppt

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1、化学治疗药医学知识宣教,化学治疗药医学知识宣教,第九章化学治疗药 Chemotherapeutic agents,抗结核药物,2,抗病毒药物,4,磺胺类药物及抗菌增效剂,3,喹诺酮类抗菌药,1,本章主要内容,抗真菌药物,5,抗寄生虫药,6,7,2,化学治疗药医学知识宣教,第九章化学治疗药 Chemotherapeutic ag,第一节喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents,3,化学治疗药医学知识宣教,第一节喹诺酮类抗菌药 3化学治疗药医学知识宣教,Piromidic acid,Chloroquine,Nalidixic acid,一、喹诺酮类抗菌药物的发展

2、概述,第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性。,4,化学治疗药医学知识宣教,Piromidic acid ChloroquineNali,第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。化学结构特征为在分子中的7位引入哌嗪基团 和6位氟,一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述,cinoxacin,pipemidic acid,5,化学治疗

3、药医学知识宣教,第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述,1980年，Kyorin公司的研究员将pipemidic acid中哌嗪与氟甲喹中6位氟组合得到诺氟沙星（norfloxacin）。它显示抗革兰阳性菌活性和高于先前药物的革兰阴性菌活性，但是由于在血清和组织中较低的浓度和组织中较低浓度分布，使得它只用于尿路感染和性病及前列腺疾病的治疗。第一个氟喹诺酮类药物， 6位引入的氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加强此类药物的活性，使得在1980年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。,一、喹诺酮类抗菌

4、药物的发展概述,第三代喹诺酮类抗菌药物的发现,6,化学治疗药医学知识宣教,1980年，Kyorin公司的研究员将pipemidic a,一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述,ciprofloxacin,ofloxacin,pefloxacin,enoxacin,rufloxacin,fleroxacin,lomefloxacin,7,化学治疗药医学知识宣教,一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述ciprofloxacin o,一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述,levofloxacin temafloxacin sparfloxacin balofloxacin,第三代第四代喹诺酮类抗菌药物具有更新颖和更复杂结

5、构特征，这些药物明显的增加了抗革兰阳性活性，特别是抗厌氧菌活性，一些药物的药代动力学特征也有明显的改善。,8,化学治疗药医学知识宣教,一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述levofloxacin,喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNA回旋酶( Gyrase)和拓扑异构酶IV（Topoisomerase IV）起到抗菌作用。通过抑制细菌DNA回旋酶(Gyrase)抑制DNA的合成，DNA螺旋酶特异性催化改变DNA拓扑学反应，DNA回旋酶创建负超螺旋，这有助于在复制过程中稳定DNA的分离、防止过量和非模版的双连卷曲。细菌DNA 回旋酶由四个亚A亚基，即两个A和两个B聚体组成，A亚基由基因gyrA 控制，B亚基

6、由基因gyrB 控制 。,二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制,9,化学治疗药医学知识宣教,喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNA回旋酶( Gyrase)和拓,DNA回旋酶包裹着A2B2亚基DNA，DNA回旋霉与细菌的环状DNA结合，DNA回旋酶的A亚基使DNA链的后链断裂形成缺口，产生正超螺旋的DNA，随后在B亚基的介导下使ATP水解，前链移至缺口之后，最终在A亚基参与下使断链再连接并形成负超螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和DNA回旋酶-DNA复合物结合，使DNA回旋酶活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻，造成染色体复制和基因转录中断。,二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制,10,化学治疗药医学知识宣教,DNA回旋

7、酶包裹着A2B2亚基DNA，DNA,二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制,(A) DNA 螺旋酶四聚体与 DNA扭曲链结合， A亚基(黑色)被包裹在切断的DNA链中(B)在B亚基部分的构象发生改变，这时在DNA中存在一个暂时双连切断(C) DNA片断通过此切口 (D) DNA通过后，切口被封上,11,化学治疗药医学知识宣教,二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制(A) DNA 螺旋酶四聚体与,近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶IV。 DNA回旋酶和拓扑异构酶 IV两者都属于相同类的DNA酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶IV也由四个亚基组成，即两个parC和个parE。喹诺酮类抗菌药以DNA回旋酶

8、和拓扑异构酶IV为靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制细菌细胞的生长和分裂,二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制,12,化学治疗药医学知识宣教,近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶IV。 DNA,三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系,1.结构与活性的关系,13,化学治疗药医学知识宣教,三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系（1）吡啶酮酸的A 环是抗菌作,三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系,14,化学治疗药医学知识宣教,（3）1位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙,三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系,15,化学治疗药医学知识宣教,（5） 5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，,

9、三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系,16,化学治疗药医学知识宣教,（7） 7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或,三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系,2.结构与毒性的关系,喹诺酮类药物通常的毒性：喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童能引起缺钙、贫血、缺锌等副作用；光毒性；药物相互反应（与P450）；另有少数药物还有中枢渗透性，增加毒性（与GABA受体结合）、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。,17,化学治疗药医学知识宣教,第一节喹诺酮类抗菌药

10、quinolone antimicr,三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系,2.结构与药物代谢的关系,（1）7位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加。将8位以氮取代时，使生物利用度提高（2）食物能延缓其吸收，由于可与金属离子络合，因而此类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用。（3）多数喹诺酮类抗菌药的代谢物是3位羧基和葡萄糖酸结合物。哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少。（4）喹诺酮类药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化合物为两性化合物，其pKa在68之间，这确保了这些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性，在所有的pH范围内的脂水分配系数为2.97.6。,18,化学治疗药医学知识宣

11、教,三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系2.结构与药物代谢的关系 （1,四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物,化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)- 3-quinolinecarboxylic acid,19,化学治疗药医学知识宣教,四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物盐酸环丙沙星ciproflo,四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物环丙沙星的合成,20,化学治疗药医学知识宣教,四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物环丙沙星的合成 第一节喹诺,四、喹诺酮类抗菌药

12、物的典型药物,levofloxacin的抗菌作用大于其右旋异构体8128倍，levofloxacin较Ofloxacin相比的优点为：(1)活性是Ofloxacin的2倍。(2)水溶性好，水溶性是Ofloxacin的8倍，更易制成注射剂。(3)毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者,21,化学治疗药医学知识宣教,四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物左氧氟沙星 levoflox,第二节抗结核药物Tuberculostatics,22,化学治疗药医学知识宣教,第二节抗结核药物Tuberculostatics22化学治,1.异烟肼的发现,氨硫脲 异烟醛缩氨硫脲 异烟肼,1952年抗结核药物研究的重点

13、为合成具有NHCHS基团的化合物。首先得到具有抗结核活性的药物为氨硫脲（thioacetazone），由于对肝脏有一定毒性，将氨硫脲（4-乙酰氨基苯甲醛缩氨硫脲）的氮原子从苯核外移到苯核上，得到了异烟醛缩氨硫脲（isonicotinaldehyde thiosemicarbazone），出乎意料地是其中间体isoniazid对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用，并且为对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌药物 。,23,化学治疗药医学知识宣教,第二节抗结核药物(Tuberculostatics)一、合,2.异烟肼的衍生物,异烟肼的肼基上的质子可以被烷基和芳基取代，某些衍生物具有抗结核活性，另一些衍生

14、物则无抗结核活性。R1上的氢取代有活性，若有取代基则无活性。R3和R2取代时应保留活性。isoniazid与醛缩合生成腙。常见的isoniazid与醛缩合生成的腙药用衍生物有异烟腙（isoniazone）、葡烟腙（glyconiazide）、丙酮酸异烟腙钙（pyruvic acid calcium ftivazide）。其抗结核作用与isoniazid相似，但毒性略低，不损害肝功能 。,异烟腙,葡烟腙,丙酮酸异烟腙钙,24,化学治疗药医学知识宣教,第二节抗结核药物(Tuberculostatics)一、合,3.对氨基水杨酸钠的发现,对氨基水杨酸 帕司烟肼,1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核

15、杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，于1946年发现对结核杆菌有选择性抑制作用的para-aminosalicylic acid。临床上应用其钠盐。对氨基水杨酸钠（sodium aminosalicylate）,ara-aminosalicylic acid，它的作用机制为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。当para-aminosalicylic acid与isoniazid共服时，发现它能减少异烟肼乙酰化，即para-aminosalicylic acid作为乙酰化的底物，这样增加isoniazid在血浆中的水平，那些迅速乙酰化的

16、患者，para-aminosalicylic acid的这种作用显得有实用价值。para-aminosalicylic acid的主要代谢物为氨基的乙酰化物以及羧基与葡萄糖醛酸和甘氨酸的结合体。para-aminosalicylic acid主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些抗结核药物不耐受时使用。基于此点将sodium aminosalicylate与isoniazid制成复合物，为帕司烟肼（pasiniazid）。,25,化学治疗药医学知识宣教,第二节抗结核药物(Tuberculostatics)一、合,4.盐酸乙胺丁醇的发现,运用随机筛选方法得到抗结核药物为盐酸乙胺丁醇（ethamb

17、utol hydrochloride）。其分子中含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体的12倍，为左旋体的200500倍，药用为右旋体。ethambutol hydrochloride的氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深蓝色络合物，此反应可用于鉴别。而且，ethambutol hydrochloride的抗菌机制则是可能与二价金属离子如Mg2+结合，干扰细菌RNA的合成。该药在体内两个羟基氧化代谢为醛，进一步氧化为酸，昼夜内口服量一半以上以原形由尿排出，仅10%15%以代谢物形式排出。主要用于治疗对isoniazid、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结

18、核，可单用，但多与isoniazid、链霉素合用。,26,化学治疗药医学知识宣教,第二节抗结核药物(Tuberculostatics)一、合,5.其他抗结核药物,吡嗪酰胺 乙硫酰胺 丙硫异烟胺,吡嗪酰胺（pyrazinamide）为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物，它为烟酰胺的生物电子等排体，因为是烟酰胺的抗代谢产物，所以起到抗结核作用。尽管吡嗪酰胺单独作为抗结核药物已出现耐药性，但在联合用药中发挥较好的作用，因此吡嗪酰胺已经成为不可缺少的抗结核药物。乙硫异烟胺ethionamide为二线抗结核药物，二线抗结核药物一般在耐受性和副作用的发生率方面高于一线药物。ethionamide为异烟酰胺

19、的类似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即为丙硫异烟胺（prothionamide），两者对结核杆菌都具有较好的活性。ethionamide的作用机制与isoniazid类似，被认为是前体药物，在体内经催化酶过氧化酶氧化成具有活性亚砜化物。ethionamide可与isoniazid及其衍生物合用，减少其耐药性。,27,化学治疗药医学知识宣教,第二节抗结核药物(Tuberculostatics)一、合,化学名：4-吡啶甲酰肼 4-pyridinecarboxylic acid hydrazide,28,化学治疗药医学知识宣教,异烟肼isoniazid化学名：4-吡啶甲酰肼第二节抗结,1.iso

20、niazid可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色；在pH 7.5时，生成两分子螯合物。,2.微量金属离子的存在可使isoniazid溶液变色，故配制时，应避免与金属器皿接触。本品受光、重金属、温度、pH等因素影响变质后，分解出游离肼，使毒性增大，所以变质后不可药用。,29,化学治疗药医学知识宣教,第二节抗结核药物(Tuberculostatics)二、合,3.在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐、异烟酰胺及二异烟酰双肼等。,4.isoniazid分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能

21、氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。本品与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银。,30,化学治疗药医学知识宣教,第二节抗结核药物(Tuberculostatics)二、合,31,化学治疗药医学知识宣教,第二节抗结核药物(Tuberculostatics)二、合,32,化学治疗药医学知识宣教,第二节抗结核药物(Tuberculostatics)二、合,isoniazid的合成是以4-甲基吡啶为原料，在金属钒的催化下，与空气中的氧作用，氧化成为异烟酸；再和水合肼缩合得isoniazid。,33,化学治疗药医学知识宣教,第二节抗结核药物(Tuberculostatics)二、合,链霉素（strept

22、omycin）,卡那霉素（kanamycin）,利福霉素（rifamycins）,卷曲霉素（capreomycin）,紫霉素（viomycin）,环丝氨酸（cycloserin）,34,化学治疗药医学知识宣教,第二节抗结核药物(Tuberculostatics)三、抗,1.利福霉素的基本结构,利福霉素B的结构剖析,35,化学治疗药医学知识宣教,第二节抗结核药物(Tuberculostatics)三、抗,2.利福霉素的结构改造,36,化学治疗药医学知识宣教,第二节抗结核药物(Tuberculostatics)三、抗,3.利福霉素的作用机制,利福霉素类抗生素能与分枝杆菌敏感菌的DNA依赖性RNA聚

23、合酶（DNA-dependent RNA polymerase，DDRP）形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，从而在细菌合成RNA时，抑制初始RNA链的形成，但并不抑制RNA链的延伸，此类抗生素的作用靶点为RNA多聚酶的-亚单位。来自其他细胞的RNA多聚酶不与其结合，故对其RNA合成没有影响。DDRP的抑制导致在RNA起始链的阻断。其研究结果已经表明，rifampin萘核-键合到DDRP蛋白质的芳香氨基酸的芳核上。DDRP是一个含有两个锌原子的酶。rifampin的C5和C6上氧原子与锌原子螯合，这样增加了rifampin对DDRP的键合，在rifampin分子中的C17和C19上的氧和DDRP

24、形成较强的氢键，也增加了rifampin对DDRP的结合。这种结合导致了对RNA合成的抑制。细菌对此类抗生素可迅速产生耐药性，其耐药均在RNA多聚酶基因rpoB的507503编码突变。,37,化学治疗药医学知识宣教,第二节抗结核药物(Tuberculostatics)三、抗,4.利福霉素的构效关系,（1）在rifamycin的6，5，17和19位应存在自由羟基。（2）这些基团在一个平面上，并且对与DDRP结合有着十分重要的作用。（3）rifamycin的C-17和C-19乙酰物无活性。（4）在大环上的双键被还原后，其活性降低。（5）将大环打开也将失去其抗菌活性。（6）在C-8上引入不同取代基往

25、往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高。,38,化学治疗药医学知识宣教,第二节抗结核药物(Tuberculostatics)三、抗,39,化学治疗药医学知识宣教,利福平rifampin第二节抗结核药物(Tubercul,1.鲜红或暗红色结晶性粉末，经不同溶剂重结晶得两种晶型，1-型结晶稳定性较好，抗结核活性也高。在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在水中几乎不溶。其1%水混悬液的pH为46.5。本品遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。2.rifampin分子中含1，4-萘二酚结构，在碱性条件下易氧化成醌型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N处分解，成为缩合前的醛基和氨基

26、哌嗪两个化合物。故本品酸度应在pH 46.5范围内。,40,化学治疗药医学知识宣教,第二节抗结核药物(Tuberculostatics)四、抗,1.rifampin在肠道中被迅速吸收，但食物可以干扰这种吸收。应空腹服用。2.rifampin体内主要代谢为C-21的酯键水解，生成脱乙酰基利福霉素，它虽然仍有抗菌活性，但仅为rifampin的1/81/10。在尿中发现去乙酰化物与葡萄糖醛酸的结合物。rifampin的另一个代谢物为其水解物3-醛基利福霉素SV。它虽然有抗菌活性，但比rifampin低。3.rifampin是酶的诱导剂，会增强代谢活性，促进水解。因此，最初两周内连续服药可导致进行性血

27、药浓度下降和t1/2缩短，但经一定时间后，血药浓度即能相对稳定。4.代谢物具有色素基团，因而尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈橘红色。,41,化学治疗药医学知识宣教,1.rifampin在肠道中被迅速吸收，但食物可以干扰这种吸,42,化学治疗药医学知识宣教,第二节抗结核药物(Tuberculostatics)四、抗,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂,43,化学治疗药医学知识宣教,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂43化学治疗药医学知识宣教,一、磺胺类抗菌药物的发现,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerist

28、s,磺胺 百浪多息 可溶性百浪多息sulfanilamide prontosil prontosil soluble,44,化学治疗药医学知识宣教,一、磺胺类抗菌药物的发现第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 an,一、磺胺类抗菌药物的发现,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,sulfacetamide sulfathiazole,sulfadiazine sulfamethoxazole,45,化学治疗药医学知识宣教,一、磺胺类抗菌药物的发现第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 an,二、磺胺类抗菌药物的

29、作用机制,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,Wood-Fields学说认为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（p-aminobenzoic acid，PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA的利用，PABA是叶酸（folic acid）的组成部分，folic acid为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。PABA在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯（dihydropteridine phosphate）及谷氨酸（glutamic acid）或

30、二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸（p-aminobenzoylglutamic acid，PABG）合成二氢叶酸（dihydrofolic acid，FAH2）。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸（tetrahydrofolic acid，FAH4），为细菌合成核酸提供叶酸辅酶,46,化学治疗药医学知识宣教,二、磺胺类抗菌药物的作用机制第三节磺胺类药物及抗菌增效剂,二、磺胺类抗菌药物的作用机制,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,47,化学治疗药医学知识宣教,二、磺胺类抗菌药物的作

31、用机制第三节磺胺类药物及抗菌增效剂,三、磺胺类抗菌药物的构效关系,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,（1）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。（2）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH、RN=N、NO2等基团，否则无效。（3）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。N，N-双取代化合物一般丧失活

32、性。（4）苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧失。（5）磺胺类药物的酸性离解常数（pKa）与抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值在6.57.0时，抑菌作用最强。,48,化学治疗药医学知识宣教,三、磺胺类抗菌药物的构效关系第三节磺胺类药物及抗菌增效剂,四、药物化学的抗代谢学说,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,Wood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰

33、基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（lethal synthesis），从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理（bioisosterism）。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中。,49,化学治疗药医学知识宣教,四、药物化学的抗代谢学说第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 an,四、磺胺类抗菌药物的典型药物,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸

34、 4-amino-N-2-pyrimidinyl benzenesulfonamide,50,化学治疗药医学知识宣教,四、磺胺类抗菌药物的典型药物第三节磺胺类药物及抗菌增效剂,四、磺胺类抗菌药物的典型药物磺胺嘧啶,磺胺嘧啶钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀。与硝酸银溶液反应则生成磺胺嘧啶银（sulfadiazinum argenticum），具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染，对铜绿假单胞菌有抑制作用。类似药物还有磺胺嘧啶锌（sulfadiazine zinc），用于烧伤、烫伤创面的抗感染。,磺胺嘧啶银 磺胺嘧啶锌sulfadiazinum argenticum

35、sulfadiazine zinc,51,化学治疗药医学知识宣教,四、磺胺类抗菌药物的典型药物磺胺嘧啶第三节磺胺类药物及抗菌,四、磺胺类抗菌药物的典型药物,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,化学名： N-（ 5-甲基-3-异zaozi002唑基）-4-氨基苯磺酰胺 （5-methyl-3-isoxazolyl）-sulfanilamide,52,化学治疗药医学知识宣教,四、磺胺类抗菌药物的典型药物第三节磺胺类药物及抗菌增效剂,四、磺胺类抗菌药物的典型药物,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂 an

36、timicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,化学名： 5-（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基-2，4-嘧啶二胺 5-（3，4，5-trimethoxyphenyl）methyl-2，4-pyrimidinediamine,53,化学治疗药医学知识宣教,四、磺胺类抗菌药物的典型药物第三节磺胺类药物及抗菌增效剂,四、磺胺类抗菌药物的典型药物甲氧苄啶的合成,第三节磺胺类药物及抗菌增效剂antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists,54,化学治疗药医学知识宣教,四、磺胺类抗菌药

37、物的典型药物甲氧苄啶的合成第三节磺胺类药物,第四节抗真菌药物 antifugals drugs,55,化学治疗药医学知识宣教,第四节抗真菌药物 antifugals drugs55化学,第四节抗真菌药物 antifugals drugs,真菌在自然界大量存在，大多数存在于土壤或动、植物尸体中，在有机物矿化过程中起到重要的作用。 真菌感染是一种常见病，分为浅表真菌感染和深部真菌感染。发生在皮肤、黏膜、皮下组织被称之为浅表层感染，侵害人体的黏膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼等为深部感染。,56,化学治疗药医学知识宣教,第四节抗真菌药物 antifugals drugs抗真菌抗,抗真菌抗生素,1,2

38、,3,4,5,非多烯类抗真菌抗生素,多烯类抗真菌抗生素,灰黄霉素（griseofulvin）西卡宁（siccanin）,制霉菌素（nystatin）两性霉素B（amphotericin B）曲古霉素（trichomycin）,57,化学治疗药医学知识宣教,一、抗真菌抗生素第四节抗真菌药物 antifugals d,1. 分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共轭双键的发色团，且连有一个氨基糖。2.多烯类药物结构特点是含碳数目为1214及3537的大环内酯类，有独特的亲水和亲脂区域。亲水区包含几个醇，一个羧酸，通常还有一个糖。亲脂区包括由47个共轭双键构成的部分药效团。共轭双键的数

39、目与其在体外的抗真菌活力直接相关，而与它对哺乳动物细胞的毒性成反相关。3.多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中的溶解度较小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。因结构中含有共轭多烯基团，此类药物性质不稳定，可被光、热、氧等迅速破坏。4.临床使用的静脉注射用amphotericin，一直为去氧胆酸和磷酸缓冲液组成的胶体制剂，因此，该药有许多副作用，最严重的为低血钾和末梢管状酸中毒，使用脂质复合制剂后，其肾毒性已经降低许多，具有很好的耐受性,58,化学治疗药医学知识宣教,二、多烯类抗真菌抗生素的结构特点和性质第四节抗真菌药物 a,抗生素与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，

40、导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。除支原体外，细胞上缺少甾醇的细菌不能被多烯类抗生素所作用。游离甾醇和细胞膜上甾醇竞争多烯类抗生素，而使多烯类抗生素作用减少。哺乳动物细胞膜上的甾醇主要为胆甾烷醇，多烯类抗生素可以使其对含有麦角甾醇囊的亲和力大于对含有胆固醇囊亲和力的10倍。,59,化学治疗药医学知识宣教,三、多烯类抗真菌抗生素的作用机制第四节抗真菌药物 anti,制霉菌素nystatin,两性霉素B amphotericin B,60,化学治疗药医学知识宣教,四、多烯类抗真菌抗生素的典型药物第四节抗真菌药物 anti,唑类药物的化学结构特征分子中有含有两个或

41、三个氮原子的一个五元芳香环。并通过N1连接到一个侧链上，在侧链至少含一个芳香环。依据分子中含有两个或三个氮原子,1咪唑类抗真菌药物,克霉唑 益康唑 咪康唑 噻康唑clotrimazole econazole miconazole sertaconazole,61,化学治疗药医学知识宣教,五、唑类抗真菌药物第四节抗真菌药物 antifugals,咪唑类抗真菌药物,优点：克霉唑（clotrimazole）、益康唑（econazole）和咪康唑（miconazole）体外有较高的活性，有广谱的抗真菌病原体作用，对白色念珠菌、曲菌、新生隐球菌、芽生菌、拟酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌以及酵母菌等都有良

42、好的抗菌作用。缺点：虽然局部使用效果较好。但在体内很快代谢失活，口服或静脉注射给药时，因口服生物利用度较低及较差的持续性血浆浓度，加之静脉给药时产生较高的毒副作用，另外该类药物亲脂性比较强，和血浆蛋白有较高的键合能力，从而造成血液中游离的活性药物浓度比较低，使上述药物难以治疗深度真菌感染。措施：以提高代谢稳定性、降低亲脂性为目标对该类药物进行结构修饰。对噻康唑（sertaconazole）进行结构改造，在其结构中引入了含有极性基团的烷基、苯基和杂环替代氯代噻吩结构，以降低化合物的亲脂性，得到第一个可口服的咪唑类抗真菌药物酮康唑（ketoconazole）。,62,化学治疗药医学知识宣教,五、唑

43、类抗真菌药物第四节抗真菌药物 antifugals,咪唑类抗真菌药物,酮康唑 ketoconazole,伊曲康唑 itraconazole,ketoconazole对代谢比较稳定，口服生物利用度较好，亲脂性也比较低，而产生较高的血浓度。但是大部分ketoconazole也还是被代谢，约有1%的未变化的药物从尿中排出，与血浆蛋白的键合能力比较高，仅有1%的是游离形式。,ketoconazole较其他咪唑类抗真菌药物的优点在于，既可以用于浅表真菌感染又可用于深部真菌感染，既可治疗真菌病又可治疗内脏真菌病。,氟康唑（fluconazole），,63,化学治疗药医学知识宣教,五、唑类抗真菌药物第四节抗

44、真菌药物 antifugals,三氮唑类抗真菌药物,氟康唑（fluconazole），具有广泛的抗真菌谱，口服和静脉注射对各种动物真菌感染有效。体外无活性，但体内抗真菌活性是ketoconazole的520倍。伊曲康唑（itraconazole）是继氟康唑后上市的另一个三唑类抗真菌药物，其化学结构与酮康唑基本相似，但在体内、外抗真菌作用酮康唑强。除了能治疗芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病外，对烟曲霉也有抑制作用。伊曲康唑口服吸收好，脂溶性比较强，在体内某些脏器，如肺、肾及上皮组织中浓度较高。但是与蛋白结合率较高。伊曲康唑在体内半衰期约为20h。用药24周后半衰期约为30h，在体内代谢产生羟基

45、伊曲康唑，活性比伊曲康唑更强，但半衰期比伊曲康唑短。,氟康唑（fluconazole）,64,化学治疗药医学知识宣教,五、唑类抗真菌药物第四节抗真菌药物 antifugals,甾醇是构成真菌和哺乳动物细胞膜的重要成分，同时对细胞膜上酶和离子转运蛋白的功能执行起着重要的作用。真菌与哺乳动物之间的区别是哺乳动物细胞膜的甾醇是胆固醇，而真菌中则是麦角甾醇。 所有的唑类药物都通过抑制14-去甲基化来抑制麦角甾醇的生物合成。唑类药物的N原子可以与真菌CYP450酶的辅基亚铁血红蛋白上的亚铁离子形成络合键，唑类抗真菌药的其余部分与辅基蛋白结合并相互作用，抑制了CYP450酶的脱14-甲基过程，其结果是使聚

46、集到真菌细胞膜的甾醇依然带有甲基基团。这些甾醇没有正常的麦角甾醇所具有的准确的形状和物理特性，导致膜的渗透性改变，发生泄漏，并使膜中蛋白的功能失常，从而导致真菌细胞死亡。,65,化学治疗药医学知识宣教,五、唑类抗真菌药物的作用机制第四节抗真菌药物 antifu,（1）分子中的氮唑环（咪唑或三氮唑）是必需的，咪唑环的3位或三氮唑的4位氮原子与血红蛋白铁原子形成配位键，竞争抑制酶的活性，当被其他基团取代时，活性丧失。比较咪唑和三氮唑类化合物可以发现三氮唑类化合物的治疗指数明显优于咪唑类化合物。（2）氮唑上的取代基必须与氮杂环的1位上的氮原子相连。（3）Ar基团上取代基中苯环的4位取代基有一定的体积

47、和电负性，苯环的2位有电负性取代基对抗真菌活性有利。（4）R1、R2上取代基结构类型变化较大，其中活性最好的有两大类R1、R2形成取代二氧戊环结构，成为芳乙基氮唑环状缩酮类化合物，该类药物的抗真菌活性较强，但由于体内治疗时肝毒性较大，而成为目前临床上首选的外用药；R1为醇羟基，代表性药物为fluconazole，该类药物体外无活性，但体内活性非常强，是治疗深部真菌病的首选药。（5）该类化合物的立体化学：氮唑类抗真菌药对立体化学要求十分严格，情况是在3-三唑基-2-芳基-1-甲基-2-丙醇类化合物中，（1R，2R）立体异构与抗真菌活性有关。,66,化学治疗药医学知识宣教,六、唑类抗真菌药物的构效

48、关系第四节抗真菌药物 antifu,化学名：a-（2，4-二氟苯基）-a-（1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基）-1H-1，2，4-三氮唑-1-基乙醇 a-（2，4-difluorophenyl）-a-（1H-1，2，4-triazol-1-ylmethyl）-1H-1，2，4-triazole-1-ethanol,67,化学治疗药医学知识宣教,七、唑类抗真菌药物的典型药物第四节抗真菌药物 antifu,fluconazole是以三氮唑替换咪唑环后，得到的抗真菌药物。它与蛋白结合率较低，且生物利用度高并具有穿透中枢的特点。fluconazole对新型隐球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黄曲菌、烟

49、曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等有抗菌作用。fluconazole对真菌的细胞色素P450有高度的选择性，它可使真菌细胞失去正常的甾醇，而使14a-甲基甾醇在真菌细胞内蓄积，起到抑制真菌的作用。fluconazole在尿中大量以原形排泄，胃的酸性并不影响其吸收。fluconazole口服吸收可达90%。空腹服药，12h血药浓度达峰值，其t1/2约为30h，在所有体液、组织中、尿液及皮肤中的药物浓度为血浆浓度的10倍，在唾液、痰、指甲中的浓度与血浆浓度相近，脑脊液中浓度低于血浆，为0.50.9倍。,68,化学治疗药医学知识宣教,fluconazole是以三氮唑替换咪唑环后，得到的抗

50、真菌药,69,化学治疗药医学知识宣教,七、唑类抗真菌药物氟康唑的合成第四节抗真菌药物 antif,萘替芬特 比萘芬布 替萘芬 naftifine terbinafine butenafine,烯丙胺类抗真菌药物对真菌的角鲨烯氧化酶有高度选择性抑制作用，使真菌细胞膜形成过程中的角鲨烯环氧化反应受阻，破坏真菌细胞膜的生成，进而产生杀死或抑制真菌作用,70,化学治疗药医学知识宣教,八、其他抗真菌药物第四节抗真菌药物 antifugals,1981年发现了萘替芬（naftifine）为烯丙胺类结构的抗真菌药物，具有较高的抗真菌活性，局部使用治疗皮肤癣菌病的效果优于clotrimazole和econaz