化学治疗药医学课件.ppt

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1、化学治疗 Chemotherapy,The prevention or treatment of disease by the use of chemical substances. The term is some times restricted to the treatment of infectious diseases with antibiotics and other drugs or to the control of cancer with antimetabolites and similar drugs.,1,12/13/2022,化学治疗药医学,化学治疗 Chemoth

2、erapyThe preventio,Magic bullet,能选择性地杀死病原微生物，而不伤害人体的药物,2,12/13/2022,化学治疗药医学,Magic bullet能选择性地杀死病原微生物，而不伤害人,埃尔利希的魔弹,从15世纪末起，欧洲遭受了梅毒的蹂躏。梅毒感染后期将使CNS受到影响并引起脑损，导致麻痹性痴呆。两个著名的梅毒感染的牺牲者伊凡四世（俄国16世纪的第一位沙皇）15511560年间英明仁慈治理俄国。但由于受到脑梅毒的影响，变得疯狂、偏执、残暴，并导致了成千上万人被屠杀，包括自己的儿子和继承人（被尖的钢棒刺死）温斯顿*丘吉尔的父亲16世纪，从用HgS治疗梅毒,3,12/1

3、3/2022,化学治疗药医学,埃尔利希的魔弹从15世纪末起，欧洲遭受了梅毒的蹂躏。310/,埃尔利希606,埃尔利希 犹太人 曾与德国细菌学家和免疫学家冯*贝林、北里柴三郎共同开发了治疗白喉的马血清抗毒素（白喉杆菌）。 冯*贝林因此获得1901年第一个诺贝尔医学或生理学奖，埃尔利希则在1908年获得该奖项。1910年，他和助手秦佐八郎合作希望发现对抗梅毒的“魔弹”。所用的化学物质大部分是具有高毒性的胂类和化合物氨基苯胂酸钠的衍生物。在对605和化合物进行了实验都失败了。左后第606个化合物砷凡纳明获得成功,4,12/13/2022,化学治疗药医学,埃尔利希606埃尔利希 犹太人410/2/20

4、22化学治疗,1911年，德国赫司特公司以埃尔利希的名义对砷凡纳明进行了专利保护，以商品名洒尔佛散上市。洒尔佛散是第一个抗菌药。埃利希被认为是化学疗法之父。,5,12/13/2022,化学治疗药医学,1911年，德国赫司特公司以埃尔利希的名义对砷凡纳明进行了专,喹诺酮类抗菌药Quinolone Antimicrobial Agents,从1962年-1978年合成十多万个化合物，十多种最常用的喹诺酮类药物抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美,6,12/13/2022,化学治疗药医学,喹诺酮类抗菌药Quinolone Antimicrobi,学习要求,构效关系,结构与毒性,重点药物诺氟沙星,

5、7,12/13/2022,化学治疗药医学,学习要求 构效关系 结构与毒性 重点药物诺氟沙星710/2,喹诺酮类药物发展概况,一般被认为分为三代：No.1：以不含F 的萘啶酸、吡咯酸为代表。对G-有活性，抗菌谱窄，易产生耐药性，作用时间短，中枢毒副作用大。少用。No.2：西诺沙星、吡哌酸为代表。仅对G-有活性，毒副作用少，体内稳定，药物原型由尿中排泄，对尿路及肠道感染亦有用。NO.3：氟哌酸、环丙、左氧。喹诺酮类，引入6-F，使得药物具有良好的组织渗透性，吸收分布代谢状况均佳。抗菌谱广，G+G-,8,12/13/2022,化学治疗药医学,喹诺酮类药物发展概况一般被认为分为三代：810/2/202

6、2,泌尿道感染：消化道感染：对导致腹泻的所有细菌均有一定活性。呼吸道感染结核：与异烟肼、对氨基水杨酸、链霉素无交叉耐药。淋病皮肤及软组织感染：。,临床应用：,9,12/13/2022,化学治疗药医学,泌尿道感染：临床应用：910/2/2022化学治疗药医学,按结构分类：, 萘啶酸类 噌啉羧酸类 吡啶并嘧啶羧酸 喹啉羧酸类,10,12/13/2022,化学治疗药医学,按结构分类： 萘啶酸类1010/2/2022化学治疗药医学,常用的喹诺酮类药物,培氟沙星 洛美沙星 氟罗沙星 Pefloxacin Lomefolxacin Fleroxacin环丙沙星 左氧,11,12/13/2022,化学治疗药

7、医学,常用的喹诺酮类药物培氟沙星 洛,喹诺酮类药物的类型为 ( )A. 吡啶并吡啶羧酸类 , 吡啶并嘧啶羧酸二类 ,喹啉羧酸类B. 吡啶并吡啶羧酸类 , 嘧啶并嘧啶羧酸类 , 喹啉羧酸类C. 萘啶羧酸类 , 吡啶并吡啶羧酸类 ,喹唑啉羧酸类D. 萘啶羧酸类 , 吡啶并嘧啶羧酸类 , 喹唑啉羧酸类 E. 萘啶羧酸类 , 吡啶并嘧啶羧酸类, 喹啉羧酸类,E,12,12/13/2022,化学治疗药医学,喹诺酮类药物的类型为 ( )E1210/,SAR P302,基本母核：喹啉羧酸母核及生物电子等排体（萘啶羧酸、嘧啶并吡啶羧酸等） A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。 B 环可作较大的改变。

8、2. 1-位取代基： * 烃 基：乙基（4.11），以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基取代活性强；可为甲基、羟甲基、正丙基 * 环烃基：环丙基（4.14）。环丙基抗菌活性大于乙基取代衍生物。环丁（戊、己）基、甲基环丙基等 * 芳香基：2,4-二氟苯基和4-羟基苯基为佳，可使抗菌谱扩大尤对G+活性增加。,A,B,13,12/13/2022,化学治疗药医学,SAR P302基本母核：喹啉羧酸母核及生物电子等排体（,2- 引入取代基活性或消失。（可能2-取代基的空间位阻作用干扰吡喹酮类药物与受体的结合时，对与之相邻的N1和C3位取代基的立体构象的要求）4. 3-COOH及4-C=O为活性必需基团

9、。其它基团替代，活性消失。,14,12/13/2022,化学治疗药医学,2- 引入取代基活性或消失。1410/2/2022化学治疗,5-体积小的给电子基团可以增强活性（如p286 司帕沙星5-NH2 ） * C5取代基（包括NH2），从空间张力角度上都一定程度地干扰了4-C=O与靶位结合，且取代基越大，干扰越严重，活性 。 * 但从电效应考虑，凡能有效地向母核共轭键提供电子的取代基，均应使4-C=O氧原子上的电荷密度不同程度提高，从而增加了这种结合力。4-羰基氧原子上电荷密度越大抗菌活性越强。,15,12/13/2022,化学治疗药医学,5-体积小的给电子基团可以增强活性（如p286 司帕沙星

10、,6-F 取代，增强对细胞的渗透性（NO.3的特征，如氟喹诺酮） F 的引入使药物对DNA回旋酶结合力增加217倍，对细菌胞壁的穿透性增加170倍。 F Cl CN NH2 = H,16,12/13/2022,化学治疗药医学,6-F 取代，增强对细胞的渗透性（NO.3的特征，如氟喹诺酮,7. 7-引入杂环，扩大抗菌谱。如哌嗪、吡咯 * 7-哌嗪基使抗菌谱扩大，特别对于G but也增加了对GABA受体的亲和力，因而产生中枢副作用。在哌嗪环上引入甲基或乙基或在N1-引入大体积基团可降低中枢副作用。 * 7-引入吡咯基，3-氨基吡咯基、3-氨基甲基吡咯基有助于提高G+活性同时保留对G - 的活性，溶

11、解性差，体内活性差。在吡咯环引入甲基可解决这个问题。,17,12/13/2022,化学治疗药医学,7. 7-引入杂环，扩大抗菌谱。如哌嗪、吡咯1710/2/2,8-取代基范围较大，如:H、Cl、NO2、NH2、F 等 如与1 位拼环，可减少毒性，增大活性。 F 取代活性最佳，但光毒性也。 甲基、甲氧基和乙基取代，光毒性 。,18,12/13/2022,化学治疗药医学,8-取代基范围较大，如:H、Cl、NO2、NH2、F 等 1,下列叙述中哪项与喹诺酮类的构效关系不符( ) A. B 环是基本结构，A环可以有较大的变化 B. 3-COOH,4- 酮基是必要的结构 C. 1- 位取代基可以是 :

12、烃基或环烃基 , 以乙基或与乙基体积相近的基团为好 D. 6 ,8-位同时或分别引入氟原子,抗菌活性增强 E.7-位引入五元或六元杂环 , 抗菌活性增加 , 以哌嗪环为最好,A,19,12/13/2022,化学治疗药医学,下列叙述中哪项与喹诺酮类的构效关系不符( ),喹诺酮类药物的毒性,1. 与金属离子形成螯合物。3,4-可与Ca2+、Mg2+、Fe3+、Zn2+螯合，使离子流失，造成贫血、缺钙、缺锌等副作用。尤其对妇女、老人和儿童。2. 8 位光毒性3. 少数药物7 位有中枢渗透性（与GABA受体结合），增加毒性、胃肠道反应和心脏毒性。4. 药物相互反应（P450）,20,12/13/202

13、2,化学治疗药医学,喹诺酮类药物的毒性1. 与金属离子形成螯合物。3,4-可与C,作用机制,抑制细菌DNA的旋转酶和拓扑异构酶IV使细菌处于一种超螺旋状态，防止细菌复制,21,12/13/2022,化学治疗药医学,作用机制抑制细菌DNA的旋转酶和拓扑异构酶IV2110/2/,诺氟沙星 Norfloxacin P301,化学名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸（1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylic acid）又名氟哌酸结构特点：,氟原子,哌嗪

14、环,二氢吡啶酮药效基本结构,22,12/13/2022,化学治疗药医学,诺氟沙星 Norfloxacin P301化学名：1-乙基-,发 现,先导化合物 1962年发现萘啶酸* 具有新的结构类型的抗菌药 用合成方法比用发酵法制备抗生素的价廉.* 通过定量构效关系的研究得出（见第十三章QSAR）在喹啉酮母核上，2-Et，6-F ，7-哌嗪活性好。 诺氟沙星的问世是喹诺酮类抗菌药的重要进展，并对此类药物的构效关系有了进一步的认识。,23,12/13/2022,化学治疗药医学,发 现先导化合物 2310/2/2022化学治疗药医学,QSAR (定量构效关系）,Quantitative structu

15、re-activity relationships are mathematical relationships linking chemical structure and pharmacological activity in a quantitative manner for a series of compounds.Methods which can be used in QSAR include various regression and pattern recognition techniques.,24,12/13/2022,化学治疗药医学,QSAR (定量构效关系） Qua

16、ntitative str,定量构效关系使用的参数,试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方法建立定量的函数关系1）生物活性参数2）化合物的整体结合或局部结构产生的理化性质参数,25,12/13/2022,化学治疗药医学,定量构效关系使用的参数 试图在化合物的化学结构和生物活性之间,6-位取代基研究,考查、m、p、F、R、Es、MR等参数，发现Es与生物活性有显著的相关n=8R=0.989S=0.108Es(6)0=-0.66,26,12/13/2022,化学治疗药医学,6-位取代基研究 考查、m、p、F、R、Es、MR等参,6，7，8-单取代化合物,n=25R=0.9789S=0

17、.205 式中I为指示变量，当7位有取代基时I=1 指出的最适条件为：Es(6)=-0.65B4(8)=1.84I=1,27,12/13/2022,化学治疗药医学,6，7，8-单取代化合物 n=25R=0.9789S=,对7-位取代基进行考查,n=22R=0.94S=0.24最适的p值为-1.38 化合物AM715中哌嗪基的p值为-1.74F的Es值为-0.46,28,12/13/2022,化学治疗药医学,对7-位取代基进行考查 n=22R=0.94S=0.24,1位定量构效关系研究,n=8R=0.955S=0.126L(1)0=4.17乙基的L=4.11，故为适当的取代基。,根据以上的结果，

18、合成了在喹啉酮酸的母核上1-位乙基7-位哌嗪6-位氟lg（1/MIC）预计值为6.38实测值为6.63,29,12/13/2022,化学治疗药医学,1位定量构效关系研究 n=8R=0.955S=0.126,理化性质： * 酸碱两性：在醋酸、盐酸或氢氧化钠液中易溶。 pKa1 6.34；pKa2 8.75 * 稳定性：在r t 避光下相对稳定； -日光照射分解 -脱羧:盐酸中回流,诺氟沙星 Norfloxacin P301,30,12/13/2022,化学治疗药医学,理化性质：诺氟沙星 Norfloxacin P3013010,代谢 ： - 约30%以原药由尿排出； - 3-COOH的葡萄糖醛酸

19、结合物.哌嗪环易被代谢，代谢物活性减少，代谢物结构差别较大应用：治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病。抗菌谱广，对G均明显抑制，特别是包括绿脓杆菌在内的G-（强于氨基糖苷类的庆大霉素） 分子中6-F和7-哌嗪基团的引入，使得此药具有良好的组织渗透性.,31,12/13/2022,化学治疗药医学,代谢 ：3110/2/2022化学治疗药医学,盐酸环丙沙星 Ciprofloxacin P304,化学名：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 .别名：环丙氟哌酸.结构特点：相当于氟哌酸N1乙基换作环丙基.理化性质：酸碱两性，溶于水，微溶于甲醇.应用：抗菌谱广.

20、,32,12/13/2022,化学治疗药医学,盐酸环丙沙星 Ciprofloxacin P304化学名：,氧氟沙星 Ofloxacin,化学名：()-9-氟-2, 3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1, 2, 3-de1, 4苯并噁嗪-6-羧酸特点：手性药。左旋体的活性为消旋体2倍。作用：主要用于G-所致的呼吸系统、泌尿系统、消化系统、生殖系统感染。也用于免疫缺损患者的预防感染。毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者。左氧：水溶性好，为消旋体的8倍，更易制成注射剂。活性是右旋体的812倍，消旋体的2倍。毒副作用更小,*,33,12/13/2022,

21、化学治疗药医学,氧氟沙星 Ofloxacin化学名：()-9-氟-2,在醋酸和氢氧化钠中均可溶解的药物是 ( ) A. 肾上腺素B. 氯霉素 C. 诺氟沙星 D. 阿托品 E. 乙胺丁醇下列叙述中与环丙沙星不符的是 ( ) A. 属第三代喹诺酮类 B. 盐酸盐可溶于水, 在乙醇中极微溶解 C. 稳定性好, 室温保存 5 年未见异常 D. 结构中的哌嗪环上带有甲基 E.90加热或 1% 溶液用强光12 h 可检出哌嗪环开环和脱羧产物,D,C,34,12/13/2022,化学治疗药医学,在醋酸和氢氧化钠中均可溶解的药物是 ( ),下列叙述中哪项与氧氟沙星不符 ( )A. 母核是喹琳环与噁嗪环的并环

22、形成稠合的三环B. 分子中含有一个手性碳原子C. 左旋体的抗菌活性大于右旋体8 -12 倍 D. 是现有上市的喹诺酮类药物中毒副作用最小的 E. 稳定性最好遇光稳定, 不分解变色环丙沙星的化学名为 ( ) A. 1- 环丙基 -6, 8- 二氟-1, 4-二氢-4- 氧代 -7(1-哌嗪基 )-3- 喹啉酸 B. 1- 环丙基 -6, 8- 二氟 -1, 4-二氢-4- 氧代 -7(3, 5- 二甲基 -1-哌嗪基 ) -3-喹啉酸 C. 1- 环丙基 -6- 氟 -1, 4- 二氢 -4-氧代 -7(1-哌嗪基 )-3- 喹啉酸 D. 1- 乙基 -6- 氟 -1, 4- 二氢 -4- 氧代

23、 -7(1- 哌嗪基 )-3- 喹啉酸 E. 1- 环丙基 -6- 氟 -1, 4- 二氢 -4- 氧代 -7(4- 甲基 -l-哌嗪基 )-3- 喹啉酸,E,C,35,12/13/2022,化学治疗药医学,下列叙述中哪项与氧氟沙星不符 ( )EC,抗结核药物,结核病是有结核杆菌引起的慢性感染性疾病。结核杆菌是一种特殊细胞壁的耐酸杆菌，其细胞上富有类脂。这种类脂是高度亲水性的，且对醇、酸、碱和某些消毒剂具有高度稳定性。,36,12/13/2022,化学治疗药医学,抗结核药物结核病是有结核杆菌引起的慢性感染性疾病。3610,伟大的白色瘟疫神奇药物青霉素对大部分G+菌感染有效，但是对结核杆菌的感染

24、不起作用。公元前3700年代古埃及木乃伊上就能发现肺结核的损害白色瘟疫夺走了近1/7的生命(过去两个世纪中近20亿人死于肺结核。)肺结核的国际符号是：“”，一种由肺结核创造的坟墓的符号。英国诗人基茨，波兰作家肖邦，美国第一夫人E.罗斯福、中国作家郁达夫等都应感染肺结核而去世。 如此多的艺术家患有肺结核以至于染上肺结核是一件浪漫而有魅力的事。,37,12/13/2022,化学治疗药医学,伟大的白色瘟疫3710/2/2022化学治疗药医学,38,12/13/2022,化学治疗药医学,3810/2/2022化学治疗药医学,结核杆菌主要感染肺部，也可通过血液和淋巴系统，进入脑、骨、皮肤和眼。肺结核中的

25、杆菌到达肺泡后，可被肺巨噬细胞消灭，由于巨噬细胞分泌的物质刺激周围纤维细胞而关闭感染部位，导致肉芽或结核节形成。这种感染可在病灶部位纤维化包裹起来，并休眠多年，再次复发。第一年危险性最大。通常只要口服抗结核药物，但疗程需要至少六个月，有时长达一年另外，肺外结核病在HIV感染病中很常见（4075%）,39,12/13/2022,化学治疗药医学,结核杆菌主要感染肺部，也可通过血液和淋巴系统，进入脑、骨、皮,世界人口1/3或1/2被结核杆菌感染。由结核杆菌引起死亡的人数占世界人口死亡总数的6，为感染性疾病死亡率最高的。结核病持续蔓延。95年300万人死于结核。3.24“世界防治结核病日”艾滋病的爆发

26、使结核病的威胁更为巨大。（更容易感染） 事实上，结核病是导致艾滋病患者死亡的第一诱因。,40,12/13/2022,化学治疗药医学,世界人口1/3或1/2被结核杆菌感染。由结核杆菌引起死亡的人,41,12/13/2022,化学治疗药医学,4110/2/2022化学治疗药医学,超强耐药菌 不正常的治疗过程导致了耐药性结核杆菌的出现，有些病菌甚至可以抵抗所有抗生素的攻击。,42,12/13/2022,化学治疗药医学,超强耐药菌4210/2/2022化学治疗药医学,在上世纪30年代1944年 链霉素 第一个1946年 合成对氨基水杨酸1952年 异烟肼60年代 利福霉素类：利福平 乙胺丁醇,第一代,

27、第二代,一线药物：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺二线药物：对氨基水杨酸、丙硫异烟胺,43,12/13/2022,化学治疗药医学,在上世纪30年代第一代第二代一线药物：异烟肼、利福平、乙胺丁,异烟肼 Isoniazid,化学名：4-吡啶甲酰肼（4-Pyridinecarboxylic hydrazide）别名：雷米封（Rimifon）理化性质：易溶于水，遇光变质。 1. 与金属离子络合：颜色 避免与金属器皿接触。微量的金属离子存在即使之变色。 2. 碱性液中分解： 3. 还原性： NH2-NH2 异烟酸N2,44,12/13/2022,化学治疗药医学,异烟肼 Isoniazid化学名

28、：4-吡啶甲酰肼（4-Py,作用机理： 生成异烟酸，作为烟酸的抗代谢物，代替烟酸结合到NAD+中，生成伪烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 抑制菌体细胞壁组分的分枝菌酸，使细胞壁失去耐酸功能。代谢：大部分代谢为失活物质。乙酰化；甘氨酸结合物作 用：用于各种类型的活动性结核，尤其是结核性脑膜炎。（与VitB6合用）吸 收：口服迅速被吸收， 应空腹使用 食物和各种耐酸药物，特别是含有铝的耐酸药物，可以干扰或延误吸收，eg.Al(OH)3凝胶,习题,45,12/13/2022,化学治疗药医学,作用机理：习题4510/2/2022化学治疗药医学,代谢途径,肝毒性：乙酰肼被认为是微粒体P450的底物 可导致引起肝坏死

29、的乙酰肝蛋白形成,46,12/13/2022,化学治疗药医学,代谢途径肝毒性：4610/2/2022化学治疗药医学,下列叙述中哪项与异烟肼不符 ( )A. 含有酰肼基和吡啶环B. 可与香草醛缩合C. 与氨制硝酸银一起可产生氮气和金属银D. 与铜离子形成螯合物, pH7.5 时一分子异烟肼与铜络合, 酸性条件下两分子异烟肼与一个铜离子络合E. 与链霉素、卡那霉素和对氨基水杨酸钠等合用可减少耐药性的产生,D,47,12/13/2022,化学治疗药医学,下列叙述中哪项与异烟肼不符 ( )D471,Isoniazid 腙类衍生物,异烟腙：葡烟腙：丙酮酸异烟腙钙：,* 腙类衍生物的活性与异烟肼类似，但毒

30、性小，无肝损害。,48,12/13/2022,化学治疗药医学,Isoniazid 腙类衍生物异烟腙：* 腙类衍生物的活性,Isoniazid 结构类似的抗结核药,对氨基水杨酸钠：盐酸乙胺丁醇,竞争拮抗二氢叶酸合成酶，使蛋白质合成受阻。与Isoniazid共服，可减少Isoniazid的乙酰化。主要用于耐药性、复发性结核。,药用右旋体。其NaOH溶液与CuSO4试液，成深兰色。抗菌机制：与Mg2+结合，干扰细菌细胞壁的合成。,49,12/13/2022,化学治疗药医学,Isoniazid 结构类似的抗结核药 对氨基水杨酸钠：竞争,抗结核抗生素,链霉素：主要。卡那霉素：毒性大。利福霉素：利福平。环

31、丝氨酸：链霉菌中分离出的天然产物。毒性大（尤神经系统），但细菌对其不易产生耐药性卷曲霉素：链霉菌中产生的抗分枝杆菌的环状多肽。副作用类似氨基糖苷类，明显肾毒。单用易耐药。常与其它抗结核药联用。,50,12/13/2022,化学治疗药医学,抗结核抗生素链霉素：主要。5010/2/2022化学治疗药医,利福平 Rifampin P312,甲哌利福霉素，利福霉素B的半合成衍生物化学名：3-（4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基甲基 利福霉素结构特点： 27个C 的大环内酰胺 1,4-萘酚核 21-酯基 一平面芳香核与一立体脂肪链相连成桥环,51,12/13/2022,化学治疗药医学,利福平 Rifampin

32、 P312 甲哌利福霉素，利福霉素B,来源：由链丝菌发酵液中分离出的RifamycinsA、B、C、D、E等物质碱性，性质不稳定分离B 得到纯品 抗菌作用很弱理化性质: 鲜或暗红色结晶性粉末；两种晶型，l- 型稳定性较好，抗结核活性也高 1. 还原性: 1,4-萘二酚结构：在碱性条件下易氧化成醌 2 . 酸性分解: 醛缩氨基哌嗪在强酸中易分解,酸度应在pH46.5范围内 吸收： 在肠道中被迅速吸收，食物可干扰吸收应空腹服用 代谢 应用：广谱。与其他抗结核病药物合用，治疗各种结核。可预防脑膜炎、治疗麻风病。,结构改造,52,12/13/2022,化学治疗药医学,来源：由链丝菌发酵液中分离出的Ri

33、famycinsA、B、C,代 谢,脱乙酰产物：脱乙酰基利福霉素抗菌活性为利福平的1/81/10 水解产物：3-甲酰基利福霉素SV 低抗菌活性为酶的诱导剂 增强代谢活性，促进水解红色 ：代谢物具有色素基团 尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈桔红色,53,12/13/2022,化学治疗药医学,代 谢脱乙酰产物：脱乙酰基利福霉素抗菌活性为利福平的1/8,结构改造,利福霉素SV 与1-甲基-4-氨基哌嗪形成腙得到利福平。以利福平为基础，进一步合成出新的混合物，药效较为突出的为利福定和利福喷丁。,54,12/13/2022,化学治疗药医学,结构改造利福霉素SV 与1-甲基-4-氨基哌嗪形成腙得到利

34、福,磺胺类药物及抗菌增效剂Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists,磺胺嘧啶 甲氧苄啶,55,12/13/2022,化学治疗药医学,磺胺类药物及抗菌增效剂Antimicrobial Sulf,发明家,“ 在发展化学治疗方面，我的首要责任是治疗那些迄今为止不能治疗的疾病，所以，那些用别的方法不能获得帮助的人，应该首先得到帮助。”,56,12/13/2022,化学治疗药医学,发明家“ 在发展化学治疗方面，我的首要责任是治疗那些迄今为止,简 介,磺胺类药物的发现和应用，开创了化学治疗的新纪元 使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制从

35、发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径，对药物化学的发展起到了重要的作用。对磺胺药物的深入研究，由其毒副作用的研究发现了具有磺酰胺结构的利尿药和降血糖药。,氢氯噻嗪格列齐特,57,12/13/2022,化学治疗药医学,简 介磺胺类药物的发现和应用，开创了化学治疗的新纪元氢氯,拜耳公司的一位化学家克拉尔1932年合成了鲜艳的橙红色染料2,4-二氨基偶氮苯-4-磺酰胺。多马克发现该化合物能够杀灭细菌并没有毒副作用。 后该化合物以百浪多息为商标名。 可以使鼠，兔免受链球菌和葡萄球菌的感染 次年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一

36、个病例,发现,58,12/13/2022,化学治疗药医学,拜耳公司的一位化学家克拉尔1932年合成了鲜艳的橙红色染料2,1932年，多马克6岁的女儿被链球菌感染的绣针刺伤而感染。很快扩散到淋巴结，引起严重的败血症。医生建议截肢，但即使这样也不一定能够挽救生命。多马克亲自给女儿注射了大剂量的百浪多息，后奇迹般康复。1935年2月多马克发表了他的发现。这一发表时期存在一定的争议。因为百浪多息作为染料的专利在1930年代中期到期，而这正是发现百浪多息具有抗生素的时期。有可能那是多马克在寻找可以获得专利保护的化合物。存在争议的地方是：该发现被封存于该公司的时期，本来有很多人可以得到获救。,59,12/

37、13/2022,化学治疗药医学,1932年，多马克6岁的女儿被链球菌感染的绣针刺伤而感染。很,1935年，法国特雷弗埃尔夫妇发现百浪多息在体外没有活性。真正的抗菌活性成分是磺胺。百浪多息是磺胺的前药。磺胺成本廉价，不会改变病人皮肤的颜色。二战爆发之前，全球化学家向瑞典的诺贝尔组委会提名多马克，他于1939年获得了诺贝尔医学或生理学奖。希特勒为了报复诺贝尔组委会把1935年的和平奖授予冯*奥西茨基（被纳粹抓进监狱的和平主义作家和记者）而禁止德国人接受诺贝尔奖。1939年10月，多马克致信感谢获得此荣誉。盖世太保将之投进监狱。直到他在德国教育部准备的拒绝获奖的信上签字才获准出狱。从那时其起，多马克

38、抑郁症，再也没完全恢复。,60,12/13/2022,化学治疗药医学,1935年，法国特雷弗埃尔夫妇发现百浪多息在体外没有活性。真,推动力,磺胺在美国历史上还与意见臭名昭著的医学错误有关。它也成为美国1938年食品、药品和化妆品法案的推动力。1937年，美国非常需要具有魔力的磺胺药来治疗链球菌感染者。由于没有专利保护，大制药公司（施贵宝、惠氏、礼来等）都快速大量生产磺胺。磺胺在乙醇中不溶解，导致该药没有便于儿童用药的糖浆或液体形式。,61,12/13/2022,化学治疗药医学,推动力磺胺在美国历史上还与意见臭名昭著的医学错误有关。它也成,美国的麻森吉尔公司决定寻找一种糖浆剂型。总裁麻森吉尔把这

39、个任务委派给他的首席化学家沃特金斯。沃特金斯发现磺胺易溶于二甘醇。于是将该混合物的商品名为磺胺酏剂。未经毒性及临床试验，该公司的200个心急的销售员就把它出售给全国的医生和药房。最后有107个病人死于肾衰。这些病人的肾脏比正常人大两倍。,62,12/13/2022,化学治疗药医学,美国的麻森吉尔公司决定寻找一种糖浆剂型。总裁麻森吉尔把这个任,几年后，已经失业的麻森吉尔公司首席化学家沃特金斯在清理他的手枪时自杀。美国食品和药物管理局了解了这一悲剧后，展开了历史上最大的一次没收所有现存磺胺酏剂的行动。甚至把麻森吉尔公司的一名销售员抓进监狱，直到他透露客户名单。这次行动，美国食品和药物管理局估计挽救

40、了近4 000人的生命但是由于但是缺乏合适的立法，麻森吉尔公司仅以标签错误被起诉。,63,12/13/2022,化学治疗药医学,几年后，已经失业的麻森吉尔公司首席化学家沃特金斯在清理他的手,立法,1938年，美国总统罗斯福和第一夫人埃莉诺*罗斯福的幕后操纵下，国会通过了食品、药品和化妆品法案，该法案曾经被搁置在国会山长达十年之久。法案要求一个更为严厉的有关食品、药品和化妆品的销售规则：在药品上市之前必须经过食品和药物管理局的批准，销售没有药物配方的药物是非法的。美国很少出现类似于反应停的悲剧应归功于1938年法案。1962年以前，欧洲的反应停事件导致了许多剂型婴儿的诞生。,64,12/13/2

41、022,化学治疗药医学,立法1938年，美国总统罗斯福和第一夫人埃莉诺*罗斯福的幕后,65,12/13/2022,化学治疗药医学,6510/2/2022化学治疗药医学,基本结构,推断百浪多息在体内代谢成磺胺，而产生抗菌作用1, 有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用2, 无论是Prontosil还是Prontosil soluble在体外均无效，只有在动物体内显效3, 从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺,66,12/13/2022,化学治疗药医学,基本结构推断百浪多息在体内代谢成磺胺，而产生抗菌作用6610,67,12/13/2022,化学治疗药医学,6710/2/2022化学治

42、疗药医学,作用时间* 短效: 磺胺异噁唑* 中效: 磺胺嘧啶* 长效: 磺胺地托辛作用部位* 全身感染用: 磺胺甲基异噁唑* 肠道用: 酞磺胺噻唑* 外用: 磺胺醋酰钠化学结构* N1取代-* N4取代-* N1，N4取代-,分类：,68,12/13/2022,化学治疗药医学,作用时间分类：6810/2/2022化学治疗药医学,对氨基苯磺酰胺是必需结构，即苯环上的取代基应处于对位，邻或间位无抑菌作用。N4游离或潜在氨基是产生制菌作用的关键。苯环被其他换替代，或在苯环的邻位引入其他基团，活性降低甚至消失。N1 单取代衍生物的活性较磺胺高，特别是杂环取代，活性明显增加。如磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑；双取

43、代活性丧失,SAR P312,69,12/13/2022,化学治疗药医学,对氨基苯磺酰胺是必需结构，即苯环上的取代基应处于对位，邻或间,下列叙述中哪项与磺胺类药物的构效关系不符 A. 磺酰氨基与氨基在苯环上必须是互为对位B. 苯环上有取代基时, 有时可增强活性C. 氨基上若有取代基需是在体内易被酶解或还原为伯氨基的才有效D. 磺酰氨基上 N- 单取代为拉电子基团时可增强活性 E. 磺胺类药物的制菌活性与化合物的解离常数 (pka) 有密切关系 ,pka 值在 6.5-7.0 时抑菌作用最强,B,70,12/13/2022,化学治疗药医学,下列叙述中哪项与磺胺类药物的构效关系不符 B7,磺胺嘧啶

44、Sulfadiazine,SD P314,化学名：N-2-嘧啶基- 4-氨基-苯磺酰胺（4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene-sulfonamide）,71,12/13/2022,化学治疗药医学,磺胺嘧啶Sulfadiazine,SD P314化学名：N,作用机制：抑制二氢叶酸合成酶 磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA利用,Folic Acid为微生物生长中必要物质：构成体内叶酸辅酶的基本原料；PABA是体内合成叶酸的原料,Bell-Roblin指出： 磺胺类药物能和PABA竞争性拮抗 分子大小和电荷分布

45、极为相似的缘故,72,12/13/2022,化学治疗药医学,作用机制：抑制二氢叶酸合成酶 Folic A,选择性：磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢 人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取PABA微生物对磺胺类药物都敏感 微生物靠自身合成PABA 一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续,73,12/13/2022,化学治疗药医学,选择性：7310/2/2022化学治疗药医学,抗代谢物的设计,多采用生物电子等排原理（Bioisosterism）代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟,74,12/13/2022,化学治疗药医学,抗代谢物的设计 多采用生物电子等排原理（Bioisoster,理化性质：1.酸碱性：稀

46、盐酸、强碱中溶解；Sulfadiazine钠盐水溶液能吸收空气中CO2，析出Sulfadiazine沉淀2.鉴别反应,具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染，对绿脓杆菌有抑制作用,用于烧伤、烫伤创面的抗感染,磺胺嘧啶Sulfadiazine,SD P314,75,12/13/2022,化学治疗药医学,理化性质：具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染,磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazol） SMZ 1962年问世的磺胺药物，t1/2为11h，抗菌作用较强。 多与抗菌增效剂Trimethoprim（TMP)合用，称为复方新诺明,76,12/13/2022,化学治疗药医

47、学,磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazol） SMZ761,甲氧苄啶 Trimethoprim P318,化学名：5-（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基-2，4-嘧啶二胺 ，又名甲氧苄氨嘧啶.,发现：在研究5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药. 对G+和G- 有广泛的抑制作用.,77,12/13/2022,化学治疗药医学,甲氧苄啶 Trimethoprim P318化学名：5-（,作用机制：可逆性地抑制二氢叶酸还原酶使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻影响辅酶F的形成从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制增效机制：与磺

48、胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断， 从而使其抗菌作用增强数倍-数十倍：使对细菌的耐药性减少,78,12/13/2022,化学治疗药医学,作用机制：可逆性地抑制二氢叶酸还原酶7810/2/2022化,下列药物中哪些是二氢叶酸还原酶抑制剂A盐酸小檗碱 B甲氧苄啶 C磺胺甲噁唑D甲氨蝶呤 E氟尿嘧啶,79,12/13/2022,化学治疗药医学,下列药物中哪些是二氢叶酸还原酶抑制剂7910/2/2022化,浅表层真菌感染 常见病 表现在皮肤、毛发、指（趾）甲、口腔或阴道粘膜由于居住环境较差、气候潮湿卫生习惯不好，生活质量低下的人群更易发生,抗真菌药Antifugals Drugs,80,12/13

49、/2022,化学治疗药医学,浅表层真菌感染 常见病抗真菌药Antifugals Dr,深部脏器的真菌感染 发病率愈来愈高，也愈来愈严重抗生素的大量使用或滥用 菌群失调免疫抑制剂的大量应用 皮质激素 器官移植白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力 对抗真菌药物的研究与开发受到重视,81,12/13/2022,化学治疗药医学,深部脏器的真菌感染 8110/2/2022化学治疗药医学,分 类,来源和化学结构 1、抗真菌抗生素 非多烯类：对浅表真菌有效。如：灰黄霉素 多烯类：深部真菌。大环内酯，含47个共轭双键：两性霉素B2、唑类抗真菌药物* ：益康唑、氟康唑3、其它类：了解,益康唑 氟康唑,82,12/

50、13/2022,化学治疗药医学,分 类来源和化学结构 益康唑,唑类抗真菌药物,60年代末问世 克霉唑和咪康唑 P301大量的唑类药物被开发 可以治疗浅表性真菌感染 还可口服治疗全身性真菌感染,咪唑类：益康唑、克霉唑、咪康唑三氮唑类：氟康唑、伊曲康唑、特康唑,83,12/13/2022,化学治疗药医学,唑类抗真菌药物60年代末问世咪唑类：益康唑、克霉唑、咪康唑8,硝酸益康唑 Econazole nitrate,结构特点 P302：咪唑、乙醇的取代物；C1是手性碳；用消旋体 羟基为氯苯醚 C1被二氯苯基取代 C2与咪唑基联结,84,12/13/2022,化学治疗药医学,硝酸益康唑 Econazol