产科静脉血栓栓塞症（VTE）与抗凝机制ppt课件.pptx

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1、产科静脉血栓栓塞症（VTE）与抗凝机制 鄂尔多斯妇产医院许虹霞,内容提要,产科静脉血栓栓塞症（VTE）产科人群抗凝药物的作用机制,VTE（静脉血栓栓塞症）妊娠人群中发生风险高且危害巨大,发生率（%）,妊娠人群的VTE风险1,4-5倍,是普通人群的4-5倍,妊娠期相关死亡的主要死因分布,血栓性PE所致死亡占妊娠相关死亡的9.2%2,妊娠本身是VTE的风险因素,妊娠期的生理变化可导致孕产妇VTE风险升高，Caprini评分将妊娠期或产后作为VTE风险因素纳入评分,妊娠期间促凝血因子（如血管性血友病因子、因子、因子、纤维蛋白原）增加，同时蛋白C、蛋白S减少导致抗凝系统活性下降1,2,妊娠妇女在孕晚期

2、（25周至分娩）时静脉血流速度较孕早期（8-12期）明显降低，出现静脉瘀滞状态。,无论是阴道分娩还是剖腹产，在分娩过程中都会产生血管损伤的情况2,孕产妇合并以下风险因素进一步增加VTE风险,*OHSS：卵巢过度刺激综合征,美国一项回顾性流行病学调查研究，纳入9058162名妊娠期妇女和73834名产褥期妇女进行研究分析，发现： 易栓症和血栓史的VTE风险比最高，随后是抗磷脂综合征,VTE史显著升高妊娠期VTE风险,孕产妇总体VTE,伴VTE史妊娠期VTE,伴VTE史产褥期VTE,1. Meng K, et al. J Matern Fetal Neonatal Med. 2015 Feb;28

3、(3):245-53. 2. De Stefano V, et al. Br J Haematol. 2006 Nov;135(3):386-91.,既往有VTE病史的妇女，妊娠期VTE复发率为12.2%, 产褥期的VTE复发率为15.5%,孕产妇总体VTE发生率为1.4,家族史显著升高妊娠期VTE风险,VTE患者的一级家属发生VTE的风险是普通人群（非VTE患者）的2.2倍，同时多名亲属曾发生VTE的人群风险上升至3.9倍,1.Srensen HT, et al. JThromb Haemost. 2011 Feb; 9(2):320-4.,易栓症是导致妊娠期VTE发生的高危因素之一,Jam

4、es AH. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29:32631. Mahmoodi BK, et al. J Thromb Haemost. 2010 Jun;8(6):1193-200.,易栓症（pre-thromobolic state），简称PTS指存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向。,在妊娠期或产褥期发生VTE的产妇中20-50患有易栓症1系列病例分析结果显示VTE患者家属总体易栓缺陷发生率为39%2易栓缺陷人群 VS. 不具易栓缺陷人群的VTE发生率为1.53%年（95% CI, 1.

5、002.34）vs. 0.29% 年(0.130.64)，校正相对HR为7.0 (95% CI, 2.718.0)2,易栓症包括遗传性易栓症和获得性易栓症,1.Croles FN, et al.BMJ. 2017 Oct 26;359j4452. 2.Thrombosis and Embolism during Pregnancy and the Puerperium, Reducing the Risk (Green-top Guideline No. 37a).,通常将易栓症分成两大类：遗传性和获得性,“获得性”则包括两大类，一类是疾病，如肿瘤、肾病综合征、急性内科疾病等；一类是易栓因素，

6、如手术、高龄、妊娠和口服相关药物等,“遗传性”是指患者存在凝血、抗凝和纤溶系统遗传缺陷，这种缺陷具有相应的“基因突变”,遗传性易栓症因素是妊娠期VTE的重要原因,西方人群中FVL或凝血酶原G20210A 突变是遗传性易栓症主要基因突变型1，而亚洲人群遗传性易栓症主要由蛋白C（PC），蛋白S（PS）2和抗凝血酶缺陷（AT-III）所致3,1.ESC Guidelines . European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehr218. 2.贺立山.医学新知杂志,2008,18(3):129-133. 3.臧凡等. 国际内科学杂志, 2007; 34(

7、11):673-675.,OR值,欧洲人群易栓症基因型风险因素评估,患者比例（%）,中国人群易栓症基因型风险因素评估,ACOG指南建议孕妇进行遗传性易栓症产前筛查,1.Obstet Gynecol. 2018 Oct;132(4):1069.,*如果需要在妊娠期进行筛查，则第二和第三孕程中游离蛋白S抗原水平的临界值分别低于30和低于24才具有参考价值,筛查遗传性易栓症只有在结果会影响管理决策时才有用，并且在对其他风险因素进行治疗的情况下无效,抗磷脂综合征（APS）是重要的获得性易栓症因素,抗磷脂综合征（APS）是一种非炎症性自身免疫病；其临床表现包括动脉、静脉血栓形成，病态妊娠和血小板减少症，

8、其中静脉血栓形成特别是下肢静脉血栓形成（DVT）是其最主要表现形式,在血栓形成病例中, 抗磷脂抗体阳性率非常高, 可达 64%-68%1-3,1.Corban MT, et al. J Am Coll Cardiol. 2017 May 9;69(18):2317-2330. 2.中华医学会风湿病学分会. 中华风湿病学杂志 2011; 15(6) : 407-410. 3.林其德, 等. 中国实用妇科与产科杂志 2004.05.15; 20(5) : 264-266,伴APS的产妇PE发生率高,对385万产妇调查发现伴APS的产妇PE发生率较未伴APS患者PE发生率升高12.9倍,Liu S.

9、 et al. J Obstet Gynaecol Can. 2009 Jul;31(7):611-20.,倍,倍,伴APS vs. 不伴APS产妇PE和VTE发生率比较,APS分为原发性APS和继发性APS原发性APS病因目前上不明确，可能与遗传、感染等因素相关继发性APS多见于系统性红斑狼疮（SLE）或类风湿关节炎（RA）等自身免疫病临床表现：动、静脉血栓形成，APS的静脉血栓形成比动脉血栓形成多见,APS临床分型及表现,中华医学会风湿病学分会. 中华风湿病学杂志 2011; 15(6) 407-410.,APS静脉血栓的临床表现,RCOG指南具有APS史的患者需评估并给予相应预防措施,1

10、.Thrombosis and Embolism during Pregnancy and the Puerperium, Reducing the Risk (Green-top Guideline No. 37a).2.Uthman I, et al.Ann Rheum Dis. 2018 Oct 3.,没有VTE史的女性持续抗磷脂抗体（LA和/或ACA和/或2-GP1抗体）阳性应被视为血栓形成的危险因素，若同时伴其他风险因素，应考虑进行产前或产后血栓预防（C）,妊娠,无症状,选择性给予低剂量阿司匹林,既往发生血栓事件,低剂量阿司匹林+低分子肝素（治疗剂量）,产科并发症,复发性流产（孕10

11、周）,妊娠并发症（孕10周）,流产2次,连续流产3次,孕前给予低剂量阿司匹林,孕前给予低剂量阿司匹林+低分子肝素（预防剂量）,孕前给予低剂量阿司匹林+低分子肝素（预防剂量）,APS患者（确诊为APL阳性）,体外受精（IVF）的产妇更易发生妊娠期VTE事件,与自然受孕的产妇相比，体外受精（IVF）产妇产前VTE风险增加1倍孕早期风险增加4-5倍,卵巢过度刺激综合征（OHSS）,非IVF产妇,1.7%,0.17%,10倍,1.Sennstrm M, et al. Acta Obstet Gynecol Scand. 2017 Sep;96(9):1045-1052.,年龄、肥胖、吸烟等多种因素是孕

12、产妇VTE风险因素,年龄、肥胖、吸烟等多种因素是孕产妇VTE风险因素,Larsen TB,et al. Thromb Res 2007;1205059.,剖宫产VTE风险是顺产2.8倍,Blondon M, et al. Chest 2016;150:57296.,剖宫产相对顺产的未校正VTE相对风险（OR）,剖宫产相对顺产的经年龄校正后VTE相对风险（OR）,剖宫产的产妇产后未校正VTE风险是顺产产妇的3.7倍,经年龄校正后，OR值少量下降至2.8,住院、卧床休息和制动增加孕产妇VTE风险,妊娠期间入院，首次发生VTE风险增加17.5倍（95CI 7.69-40.0）住院时间少于3天的患者住

13、院期间和出院后VTE的风险升高4倍，但如果3天则升高12倍出院后28天VTE风险是出院时的6倍,粤东、西、北地区孕产妇围生期DVT/PE高危因素分析,在中国，卧床时间3d是导致孕产妇VTE发生的重要因素，或与“坐月子”的生活习惯相关,静脉血栓栓塞发生率（/10万年）,出院后1-2周,出院后3-4周,出院后5-10周,出院,出院后的周数,1.黄启涛, 等.中华流行病学杂志 2012; 33(4) 413-417.pdf2.Abdul Sultan A, et al. BMJ 2013;347f6099.,参比值（1）,RR 7.98,RR 6,RR 4.19,RR：风险比,产前至出院后VTE发生

14、率分布,发生炎症疾病同样升高孕产妇妊娠期VTE风险,IBD炎症性肠病住院患者VTE发生率高达7.1,Ando K, et al. Intest Res. 2018 Jul;16(3):416-425. Mok CC, et al.Arthritis Rheum. 2005 Sep;52(9)2774-82.,合并系统性红斑狼疮（SLE）的妊娠妇女发生先兆子痫、早产和宫内生长受限的风险较正常人群显著升高多数不良并发症和结局与血栓形成相关,IBD住院患者的VTE发生率,发生率,P0.0001,P0.0001,IBD:炎症性肠病 GI：胃肠道,SLE诊断后3年和5年血栓栓塞的累积发病率,aPL：抗磷

15、脂抗体,妊娠期胎盘前置VTE发生风险升高12.6倍，高血压的妇女升高9.8倍,胎盘前置、妊娠期高血压等因素增加VTE风险,*ART：辅助生殖技术,Won HS, et al. Korean Circ J 2011;41237.pdf,多种其他因素增加妊娠人群VTE风险,1.Sultan AA, et al. Blood 2013;121:395361. 2.Kane EV, et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2013;169:2239.,*IRR（Incidence Rate Ratios ）：发生率比值（与不伴该风险因素相比）,2015 RCOG

16、指南推荐的VTE危险因素分级与评分量表,Thrombosis and Embolism during Pregnancy and the Puerperium, Reducing the Risk (Green-top Guideline No. 37a).,2015 RCOG指南推荐的VTE危险因素分级与评分量表(续),既往已存在的危险因素、产科危险因素、产科危险因素3项危险因素的评分相加，得出总评分，根据总评分评估是否需要进行血栓预防以及血栓预防的时机。ART：辅助生殖技术；IVF：体外人工受精；OHSS：卵巢过度刺激综合征,Thrombosis and Embolism during P

17、regnancy and the Puerperium, Reducing the Risk (Green-top Guideline No. 37a).,RCOG指南：应积极评估孕产妇VTE危险因素，合理抗凝,如果产前总评分4分，应考虑从孕早期开始预防血栓形成。如果产前总评分为3分，应考虑从28周起开始预防血栓形成。如果产后总分2分，应考虑进行至少10天的血栓预防。如果产前入院，应考虑预防血栓形成。如果长期住院（3天）或产褥期入院，应考虑血栓预防。 对于明确存在出血风险的患者，应讨论出血和血栓形成的风险平衡。,2015RCOG 指南推荐,所有妇女应在怀孕早期或妊娠期间接受VTE的危险因素的标

18、准化评估,Thrombosis and Embolism during Pregnancy and the Puerperium, Reducing the Risk (Green-top Guideline No. 37a).,产前根据风险评估后VTE的预防管理流程,RCOG指南建议：所有妇女应在怀孕早期或妊娠期间接受VTE的危险因素的标准化评估,产前VTE风险评估与管理流程图,Thrombosis and Embolism during Pregnancy and the Puerperium, Reducing the Risk (Green-top Guideline No. 37a)

19、.,产前产后VTE风险具有差异，产褥期VTE风险达峰值,Log10分析比较VTE发生率（每 10万人年）,妊娠期VTE风险是非妊娠妇女的3.5倍产褥期VTE风险上升至非妊娠妇女的11.9倍,Sultan AA, et al. Br J Haematol. 2012 Feb;156(3):366-73.,30/10万,40/10万,114/10万,421/10万,35/10万,20/10万,非妊娠期、妊娠和产褥不同时期VTE发生率的比较,产后根据风险评估后VTE的预防管理流程,产后VTE风险评估和管理流程示意图,年龄35岁肥胖 (BMI30kg/m2)胎次3次吸烟择期剖腹产VTE家族史低危血栓形

20、成倾向大静脉曲张目前全身性感染制动，如截瘫、PGP；长距离旅行目前先兆子痫多次妊娠早产本次妊娠死产中位产钳术或伴有旋转的分娩产程过长(24小时)PPH (1升或输血),既往任何VTE事件需要产前使用LMWH高危血栓形成倾向低危血栓形成倾向+FHx,分娩时剖腹产BMI40kg/m2产褥期再次入院或住院时间延长 (3天)产褥期的任何外科手术 (会阴修复术除外)医学合并症，如肿瘤、心衰、系统性红斑狼疮、炎性肠病病变；肾病综合征；I型糖尿病肾病；镰状)细胞病；静脉注射吸毒者,中危产后使用LMWH预防血栓至少10天如或3分，应延长LMWH的血栓预防时间,高危产后使用LMWH预防血栓至少6周,2分,低危尽

21、早活动并避免脱水,2分,Thrombosis and Embolism during Pregnancy and the Puerperium, Reducing the Risk (Green-top Guideline No. 37a).,产后需重新进行风险评估并根据结果合理管理,应根据孕产妇的体重，个体化给予LMWH的具体剂量,* 可分2次给药,依诺肝素的预防剂量1,依诺肝素的治疗剂量2,Thrombosis and Embolism during Pregnancy and the Puerperium, Reducing the Risk (Green-top Guideline N

22、o. 37a). Thromboembolic Disease in Pregnancy and the Puerperium: Acute Management. Green-top Guideline No. 37b. April 2015.,2015年RCOG预防性抗凝用药临床指南指出：合并血栓高危因素(包括肥胖、肥胖引起的妊娠期高血压疾病)的孕妇应用LMWH，应根据体重调节剂量,内容提要,产科静脉血栓栓塞症（VTE）产科人群抗凝药物的作用机制,血栓形成的主要机制,血栓,程鹏飞,等.世界中西医结合杂志,2012; 7(7) : 639-642 . Pollack CV, et al. 2

23、008(34)4: 417-428.,凝血过程包括血小板聚集和纤维蛋白形成两个途径,血小板聚集过程,凝血酶原途径,凝血瀑布是纤维蛋白形成的重要步骤,Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237. Gladwell TD. Clin Ther. 2002;24:38-58. .Oduah EI, et, al. Pharmaceuticals (Basel). 2016 Jul 4;9(3). Dlott JS,et al Circulation，2014，129(13)：1407-1414.,凝血系统的瀑布机制是凝血因子之间的酶促级联反应过程,可以使产生

24、的凝血酶的浓度不断变化,并由此引发在抗凝血系统中起重要作用的AT-浓度的变化不同抗凝药物作用于凝血瀑布的不同反应靶点，发挥抗凝疗效,普通肝素,Xa因子抑制剂,华法林,Ca2+,低分子肝素,直接凝血酶抑制剂,肝素类药物的具体抗凝机制,肝素抗FIIa作用是导致出血综合征的主要原因,低分子肝素能减少肝素所致的出血等不良反应,1.马艳,等.中国误诊学杂志.2008, 8(5)1027-1028 2. Hirsh J,et al.Chest. 2004 Sep;126(3 Suppl)188S-203S.3.Horlocker TT,et al.Anesth Analg. 1997 Oct;85(4)8

25、74-85.,LMWH显著降低孕产妇VTE风险且不增加出血风险,使用LMWH预防可显著降低VTE发生率,LMWH 预防对剖宫产产妇 VTE发生率的影响,使用LMWH预防显著降低产前产后VTE风险，且并未增加出血风险,原发性血小板增多症孕妇的VTE和出血比例,发生率（%）,P0.05,Skeith L , et al. Blood. 2017 Feb 23;129(8):934-939.,梅春美, 等. 中国妇幼保健 2017; 32(18) : 4352-4354.,发生率（%）,孕产妇抗凝药物首要考虑母胎安全性与其他抗凝药相比，LMWH优势明显,Thrombosis and Embolism

26、 during Pregnancy and the Puerperium, Reducing the Risk (Green-top Guideline No. 37a).,不增加骨质疏松风险不增加血小板减少风险无需产后监测不通过胎盘,LMWH,vs,华法林可能会导致胎儿中枢神经系统异常不建议妊娠期间使用,2012年ACCP指南指出妊娠期间使用华法林可能会导致胎儿中枢神经系统异常，不建议在妊娠期间使用，并对LMWH和华法林的疗效和安全性进行了统计分析比较,LMWH vs. VKA用于妊娠患者VTE的长期治疗,Bates SM, et al. Chest. 2012 Feb;141(2 Supp

27、l):e691S-e736S. Thrombosis and Embolism during Pregnancy and the Puerperium, Reducing the Risk (Green-top Guideline No. 37a),2015RCOG指南仅建议华法林用于肝素不适用的极少数患者（进行机械性心脏瓣膜术的女性患者）（B）,DOACs可通过胎盘屏障，可能对胎儿产生不利影响,分钟,阿哌沙班浓度（ 150ng/mL ）,随着时间增加转移量增长，近一半阿哌沙班3h内转移至胎盘内,Bapat P, et al. J Thromb Haemost. 2016 Jul;14(7):

28、1436-41.,目前没有足够的数据来评估DOAC在孕产妇中的安全性，应避免使用,孕妇应避免使用非维生素K拮抗剂口服抗凝药（NOACs）,总 结,妇产科人群是VTE的高风险人群且危害巨大，血栓性PE所致死亡占妊娠相关死亡的9.2%，妊娠本身是VTE的风险因素，VTE史或家族史、易栓症、抗磷脂综合征等是高危因素；RCOG指南建议及时对孕产妇进行VTE风险分层并根据分层结果（高、中、低危）匹配合理的预防方案可有效降低该人群的VTE风险，及时对妊娠期间出现VTE症状的人群进行诊治可改善该类的患者的生存和分娩结局；不同抗凝药物作用于凝血瀑布的不同反应靶点，发挥抗凝疗效，LMWH由于不穿过胎盘且不分泌至母乳中，是各大指南均推荐的用于孕产妇VTE防治的药物。,Thank you!,