更新的环氧化酶理论以及临床实践培训课件.ppt

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1、Wallace. TiPS 1999; 20: 4-6,发现COX同功酶的过程,第一次提出同功酶存在 Flower, Vane, Nature 1972证明有同功酶存在 Xie et al., Proc Natl Acad Sci 1991Kujubu et al., J Biol Chem 1991OBanion et al., J Biol Chem 1991COX 理论假说Xie, Robertson, Simmons, Drug Dev Res 1992 Meade, Smith, DeWitt, J Biol Chem 1993Vane, Nature 1994,Wallace. T

2、iPS 1999; 20: 4-6发现C,COX家族,COX家族,COX-1和COX-2的分类依据：活性位点不同,多一个甲基的异亮氨酸,COX-2,COX-1,少一个甲基的缬氨酸,COX-1和COX-2的分类依据：活性位点不同多一个甲基的,COX 环氧化酶,花 生 四 烯 酸,COX 概念 ( 1971)-Sir John Vane,前列腺素 G2,POX 过氧化物酶,NSAID 非甾体类抗炎镇痛药,PGHSor COX,COX 环氧化酶花 生 四 烯 酸COX 概念 ( 1971,NSAID分类,特异性COX-1抑制剂：eg. Aspirin非选择性NSAID：eg. 芬必得，扶他林选择性C

3、OX-2抑制剂：eg. 美洛昔康特异性COX-2抑制剂: eg. Celebrex(西乐葆), Vioxx(万络),特异性这个概念是否真正存在还有待于研究,NSAID分类特异性COX-1抑制剂：eg. Aspirin,NSAID分类,特异性COX-1抑制剂：定义：临床观察不到COX-2抑制效果的药物目前，仅有小剂量阿斯匹林列入此类非选择性NSAID：定义：在生物或临床指标中都不能显示对COX-1和COX-2抑制程度的差异传统NSAID，如双氯芬酸，布洛芬等Source: The Journal of Rheumatology 1998;25:12:2298-2302,NSAID分类特异性COX

4、-1抑制剂：,NSAID分类,选择性COX-2抑制剂：定义：在抗炎镇痛浓度抑制COX-2，不抑制COX-1，然而在高浓度时也可能抑制COX-1此类药物通常有2-100倍的COX-2选择性此类药物必须有临床指标支持，如美洛昔康；若仅有实验室指标，则依然被列为非选择性NSAID，如尼美舒利等。Source: The Journal of Rheumatology 1998;25:12:2298-2302,NSAID分类选择性COX-2抑制剂：,NSAID分类,特异性COX-2抑制剂：定义：在最大治疗剂量下仍未见抑制COX-1的临床表现通常此类药物试管内对重组酶COX-2的抑制超过对COX-1的抑制

5、100倍以上Source: The Journal of Rheumatology 1998;25:12:2298-2302,NSAID分类特异性COX-2抑制剂：,COX 概念 ( 1995 ),花 生 四 烯 酸,血栓素 A2 前列环素 前列腺素 E2 (血小板) (胃肠粘膜) (肾),炎性前列腺素,促发炎症,非甾体类药物,副 作 用,抗炎镇痛作用,生理保护功能,内毒素 , 细胞因子 ,有丝分裂原,抑 制,抑 制,激 活,COX-1,COX-2,COX 概念 ( 1995 )花 生 四 烯 酸 血栓素 A,NSAID的分类,COX-1选择性 非选择性 COX-2选择性ASA/SA 低剂量A

6、SAASA, SAAPHS(ASA类似物)羧酸类 indoprofen 消炎痛 analogues(profens,fenacs.) 萘普生of 布洛芬ind, flu, dic 氟洛芬双氯芬酸烯醇酸类 炎痛喜康美洛昔康(昔康类) lornoxicam磺基苯胺类尼美舒利(sulides)flosulide昔布类 SC-560 tiflamizole塞来昔布(Diarylheterocycl) (塞来昔布的异构体)罗非昔布valdecoxibetoricoxib,van Ryn et al. Curr Med Chem 7, 1145-1161 (2000),NSAID的分类 CO,COX-2:

7、 从实验室到临床实践,1990,1992,1994,1996,1998,2000,发现COX-2异构体,完善COX-2 理论,美洛昔康上市,塞来昔布， 罗非昔布上市,1971,Sir John Vane发现COX理论,COX-2: 从实验室到临床实践1990199219941,Vane, Botting. IJCP 2000; 54: 7-9,NSAID的未来: 选择性 COX-2抑制剂,选择性COX-2抑制剂在治疗中具有明显的优势。大量的临床资料显示美洛昔康具有很好的耐受性，并且保持了原有NSAID的抗炎镇痛疗效。其他的临床资料显示新的选择性COX-2抑制剂在减少毒性方面不容置疑。,Vane

8、, Botting. IJCP 2000; 54:,如何确认与评价选择性COX-2抑制剂？,如何确认与评价选择性COX-2抑制剂？,试管内药理试验结果 = 临床结果?,试管内酶抑制酶/细胞水平,COX-1和COX-2的抑制比率,体外 / 体内PG合成的抑制组织水平,靶组织的抑制比率,临床治疗疗效和副作用,等效剂量副作用的发生率,试管内药理试验结果 = 临床结果?试管内 COX-1和COX,Vane, Botting. IJCP 2000; 54: 7-9,应用最初的重组酶方法来测试药物COX-2选择性的结果都很好。然而，应用人全血细胞分析法测试，塞来昔布与美洛昔康 相似，对COX-2的抑制程度

9、是对COX-1的抑制程度的10倍。而罗非昔布的比例为40倍。,NSAID治疗的希望：选择性COX-2抑制剂,Vane, Botting. IJCP 2000; 54:,IC50COX-2/IC50COX-1比率不能反映治疗浓度时药物对COX-2和COX-1的选择性,Pairet et al. 1998 in: Clinical Significance and Potential of Selective COX-2- Inhibitors, Vane & Botting (ed.),IC50COX-2/IC50COX-1比率不能反映治疗浓度,萘普生,双氯芬酸,Log M,Churchill

10、et al. Inflammopharmacol 1996; 4:125-135,试管内，人重组酶系统测试各种NSAID对COX-1和COX-2的抑制呈剂量依赖型曲线,萘普生双氯芬酸Log M10-210-11001011,DFP,L-745,337,罗非昔布,NS-398,etodolac,美洛昔康,nimesulide,塞来昔布,tomoxiprol,双氯芬酸,sulindac sulphide,炎痛喜康,meclofenamate,diflunisal,niflumic acid,sodium salicylate,fenoprofen,zomepirac,indomethacin,to

11、lmetin,萘普生,布洛芬,ampyrone,ketoprofen,aspirin,flurbiprofen,suprofen,ketorolac,0,20,40,60,80,100,抑制80%的COX-2时COX-1的抑制%,Warner et al. PNAS 1999; 96:7563-7568,40种NSAIDs在人全血细胞分析法中，治疗浓度（IC80）时，对COX-1抑制程度的研究提示 治疗浓度时，莫比可选择性抑制 COX-2,DFPL-745,337罗非昔布NS-398etodolac,美洛昔康15mg抑制80%的COX-2时，只抑制20%的COX-1,n,n,n,n,n,n,w

12、,w,w,w,-10,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0.01,0.1,1,10,20,n,COX-1 (TXB2),w,COX-2 (PGE2),血药浓度 (g/mL),% 抑制率 SE,Pairet, van Ryn. Inflamm Res 1998; 47 (suppl. 2): S93-S101,15 mg, ss: Cmin -Cmax: 0.46 - 1.10 g/mL,美洛昔康15mg抑制80%的COX-2时，只抑制20%的C,选择性的COX-2抑制剂给治疗带来新的希望。尽管它们在抗炎效果上与传统的NSAID相似，但是，大量的临床资料清楚地显示

13、美洛昔康提高了耐受性，虽然它在过剂量下还是会抑制COX-1。,NSAID治疗的希望：选择性COX-2抑制剂,Vane, Botting. IJCP 2000; 54: 7-9,选择性的COX-2抑制剂给治疗带来新的希望。尽管它们在抗炎效,动物模型胃安全系数高提示COX-2选择性高,ED50 胃溃疡ID50 抗炎,高 安全系数 = 胃肠道耐受好,安全系数,1.0,20,2.2,1.4,0.1,1,10,100,美洛昔康,双氯芬酸,炎痛喜康,萘普生,氟洛芬,0.3,Engelhardt et al. Inflamm Res 1995; 44:423-33,动物模型胃安全系数高提示COX-2选择性高

14、ED50 胃,COX-2 抑制剂不抑制血小板血栓素,罗非昔布 1 12.5 mg 25 mg QD,塞来昔布 2 100 mg 400 mg QD,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Mean %TXB2 inhibition vs. baseline,美洛昔康 3 7.5 mg 15 mg QD,1Schwartz et al. Annals Rheum Dis, Abstr. 857, page 206, EULAR 1999 2Mc Adam et al. PNAS 1999; 96: 272-2773Panara et al. J Pharm Exp Th

15、er 1999; 290:276-280,COX-2 抑制剂不抑制血小板血栓素 罗非,体内，选择性COX-2抑制剂不抑制血小板聚集,1Stichtenoth et al. J Invest Med; 1997; 45:44-49 2de Meijer et al. Clin Pharm 96: 272-277,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,*p0.001 与基线比较 ns = 与基线无显著差异,% change from baseline,*,ns,Baseline,罗非昔布 12.5 25mg,美洛昔康 7.51 15 mg2,塞来昔布 100 400mg

16、,双氯芬酸 75 mg,吲哚美辛75 mg,体内，选择性COX-2抑制剂不抑制血小板聚集 1Sti,选择性COX-2 抑制剂不影响出血时间,-10,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,*p0.01 与基线比较 ns = 与基线无显著差异,% change from baseline,*,1Schwartz et al. Annals Rheum Dis, EULAR 1999, 206 2Leese et al. J Clin Pharm 2000; 40:124-132,ns,*,Baseline,罗非昔布12.5 25mg,美洛昔康15 mg,塞来昔布600

17、BID,布洛芬2400mg,萘普生1100mg,选择性COX-2 抑制剂不影响出血时间 -1001020,美洛昔康的胃肠道安全性高 OA患者的一项随机、双盲试验,% 发生GI副作用的病人,* p0.001 与 美洛昔康 7.5 mg and 15 mg比较,服药天数,*双氯芬酸 100 mg,美洛昔康 7.5 mg 美洛昔康 15 mg 安慰剂,Degner et al., Inflammopharmacology, 2001 in press,美洛昔康 n=11176对照药 n= 5690,美洛昔康的胃肠道安全性高 OA患者的一项随机、双盲试验%,荟萃分析结论：选择性COX-2抑制剂GI P

18、OB的危险性小,Singh et al, Arthritis Rheum 2000; 43: S132,Kaplan-Meier estimates for cumulative risk of POBs (%),荟萃分析结论：选择性COX-2抑制剂GI POB的危险性小,美洛昔康 7.5 mg 病人数 Events Risk(%)* 95%CI 1-30 9636 20.02 0.00-0.05 30-91 511 1 0.05 0.00-0.13美洛昔康 15 mg 1-30 2785 30.12 0.00-0.25 30-91 1683 5 0.40 0.12-0.69 91-182 1

19、090 10.50 0.16-0.83 182-365 642 0 0.50双氯芬酸 1-30 5110 70.14 0.04-0.24 30-91 493 2 0.55 0.00-1.13炎痛喜康 1-30 5071 10 0.20 0.07-0.32 30-91 532 6 1.11 0.35-1.86,*Kaplan-Meier estimates for cumulative risk of POBs (%),Singh et al, Arthritis Rheum 2000; 43: S132,荟萃分析结论：选择性COX-2抑制剂GI POB的危险性小,美洛昔康 7.5 mg 病人数

20、,选择性COX-2抑制剂严重胃肠道不良反应少 美洛昔康的临床结果,观察 4周 美洛昔康 对照药N= 93231, 86562 7.5 mg n=46881 and 43362 PUB （伴随 ASA治疗）00.45% 双氯芬酸 100mg1 0 0.44% 炎痛喜康 20mg2 PUB （无 ASA伴随治疗） 0.11% 0.13% 双氯芬酸 100mg1 0.17% 0.36% 炎痛喜康 20mg2 穿孔/出血04 双氯芬酸 100mg1 0 4 炎痛喜康 20mg2,1 Hawkey et al. Br J Rheumatol 1998; 37; 937-945 2 Dequeker et

21、 al. Br J Rheumatol 1998; 37; 946-951,选择性COX-2抑制剂严重胃肠道不良反应少 美洛昔康的,观察 4周 美洛昔康 对照药N= 93231, 86562 7.5 mg n=46881 and 43362 GIAEs（伴随 ASA治疗）15% 23% 双氯芬酸 100mg1,3 13% 20% 炎痛喜康 20mg2,3 GIAEs（无 ASA伴随治疗） 13% 19% 双氯芬酸 100mg1,3 10% 15% 炎痛喜康 20mg2,3 MI 0.06% 0.11% 双氯芬酸 100mg1 MI 0.12% 0.07% 炎痛喜康 20mg2,1 Hawkey

22、 et al. Br J Rheumatol 1998; 37; 937-945 2 Dequeker et al. Br J Rheumatol 1998; 37; 946-9513 Degner, Richardson. Inflammopharmacology 2001; in press,选择性COX-2抑制剂胃肠道不良反应少 美洛昔康的临床结果,观察 4周 美洛昔康 对,选择性COX-2抑制剂严重胃肠道不良反应少 塞来昔布的临床结果,病人数6个月试验 塞来昔布 双氯芬酸 75 BID + 7968 12个月试验400 mg BID 布洛芬 800 TID POB（所有病人） 0.76

23、%1.45%POB （伴随 ASA治疗） 2.01%2.12%POB （无ASA伴随治疗） 0.44%1.27%,Silverstein et al. JAMA 2000; 284; 1247-1255,选择性COX-2抑制剂严重胃肠道不良反应少 塞来昔布的,0,100,200,300,400,天数,Kaplan-Meier Estimator for CSUGIE (POB) Incidence,塞来昔布,双氯芬酸,布洛芬,Silverstein et al. JAMA 2000; 284; 1247-1255FDA Hearing 07.02.2001,塞来昔布,双氯芬酸,布洛芬,12个月

24、(N=7968)试验中前6 个月数据 (n=4573, 57%),CLASS 试验塞来昔布 在KM曲线上的主要结果,0100200300400天数0.0000.0020.004,0,100,200,300,400,天数,Kaplan-Meier Estimator for CSUGIE Incidence,塞来昔布,双氯芬酸,布洛芬,Silverstein et al. JAMA 2000; 284; 1247-1255FDA Hearing 7.2.2001,CLASS 试验塞来昔布 6个月时POB发生率低于布洛芬和双氯芬酸，但12个月的数据未显示这样的优越性,12个月试验完整数据（P值未报

25、道）,POB发生率,0100200300400天数0.0000.0020.004,12个月发生率 塞来昔布 双氯芬酸布洛芬 病人数POB 400 mg BID 75 mg BID 800 mg TID 7968 1,2 n=3987 n=1996 n=1985所有病人 17 1011(0.43%) ( 0.50%) (0.55%) 伴随 ASA治疗9/882 6/445 1/383 * (1.02%) (1.35%) (0.26%)无ASA伴随治疗8/3105 4/1551 10/1602* (0.26%) (0.26%) (0.62%) *p0.05 vs. 塞来昔布* p not repo

26、rted,1 Silverstein et al. JAMA 2000; 284; 1247-12552 FDA Hearing 7.2.2001,选择性COX-2抑制剂 塞来昔布PUB发生率低于布洛芬，但和双氯芬酸没有区别,12个月发生率 塞来昔布,12 个月发生率 塞来昔布 双氯芬酸 布洛芬病人数PUB 400 mg BID 75 mg BID 800 mg TID 79681,2 n=3987 n=1996 n=1985 所有病人 43/3987 26/199636/1985(1.05%) ( 1.30%) ( 1.76%)* PUB22/882 16/445 8/412*（伴随 ASA

27、治疗） (2.61%) (3.82%) (2.18%)PUB21/3105 10/1551 28/1573* （无ASA伴随治疗） (0.68%) (0.64%) (1.72%) *p0.05 vs. 塞来昔布* p not reported,1 Silverstein et al. JAMA 2000; 284; 1247-12552 FDA Hearing 7.2.2001,选择性COX-2抑制剂 塞来昔布PUB发生率低于布洛芬，但和双氯芬酸没有区别,12 个月发生率 塞来昔布,病人RA 病人罗非昔布 萘普生 80761,2 排除ASA应用的病人50 mg QD500 mg BID n=4

28、047n=4029死亡 22 (0.5%)15 (0.4%)严重副作用378 (9.3%)315 (7.8%)严重心血管副作用 101 (2.5%)46 (1.1%)M I (rate/PY)20 (0.74%)4 (0.15%)严重的GI 48 (1.2%)97 (2.4%) POB(rate/PY)16 (0.59%)37 (1.37%) p0.001PUB(rate/PY) 56 (2.08%)121 (4.49%)p0.001 普通GIAEs320 (32.6%) 1449 (36.0%),1 FDA Hearing 8.2.20012 Bombardier et al. NEJM 2

29、000; 343; 1520-1528,选择性COX-2抑制剂 罗非昔布的严重胃肠道不良反应低于萘普生,来自于VIGOR试验,病人RA 病人罗非昔布,近期1年的临床试验有关选择性NSAIDs在PUBs上的问题,NSAIDs 的临床 持续时间年龄例数PUBs 病例数及%美洛昔康 15mgHuskisson, 1996 18 个月5635730.84%美洛昔康 15mgGromnica, 1998 24 个月 6013410.75% 罗非昔布 12.5mgCannon, 200012 个月 6325920.77% 罗非昔布 25mgCannon, 200012 个月6325720.78%双氯芬酸

30、150mgCannon, 200012 个月 6326831.1% 炎痛喜康 20mgDougados, 199812 个月4410843.7%,近期1年的临床试验有关选择性NSAIDs在PUBs上的问,近期1年的临床试验有关选择性NSAIDs在PUBs上的问题,美洛昔康的临床 持续时间 年龄 Pts PUBs 病例数及% PUBs 美洛昔康 15mg Dougados, 1998 12 个月 44 120 1 0.83% 美洛昔康 15mg Huskisson, 1996 18 个月 56 357 3 0.84%美洛昔康 15mg Gromnica, 1998 24 个月 60 134 1

31、0.75% 美洛昔康 15mg Hosie, 1998 24 个月 64 490 5 1.0%Pooled 1101 10 0.91% 其它 NSAIDs 的临床罗非昔布 12.5mg Cannon, 200012 个月 63 2592 0.77% 罗非昔布 25mg Cannon, 200012 个月63 2572 0.78%双氯芬酸 150mg Cannon, 200012 个月 63 2683 1.1% 炎痛喜康 20mg Dougados, 1998 12 个月44 1084 3.7%,近期1年的临床试验有关选择性NSAIDs在PUBs上的问,选择性COX-2抑制剂的GI副作用总结,美

32、洛昔康 1罗非昔布2 塞来昔布 3适应症OA, RA, ASOAOA,RA上市时间9/19966/199910/1999 国家英国英国澳大利亚报告时间跨度21 个月13个月6个月处方量超过100万超过55万未报导副作用报告数量7731120919GI ADR的例数317554普遍提及 GI PUB 的例数 576859 高危病人优先选择是是建议,1MCA/CSM. Current Problems in Pharmacovigilance 1998; 22: 52MCA/CSM. Current Problems in Pharmacovigilance 2000; 26: 133Austra

33、lian Adverse Drug Reactions Bulletin 2000; 19: 6,选择性COX-2抑制剂的GI副作用总结 美,选择性COX-2抑制剂的药代动力学特点,表观分布容积429 L (Vss/f)*,表观分布容积10-15 L (Vss),表观分布容积100 L (Vss),代谢: 肝脏， P450 2C9 是重要代谢途径,代谢: 肝脏， P450 2C9 and 3A4,代谢: 肝脏， 不依赖P450,未报道*,生物利用度89%,生物利用度93%,代表结合率97%,代表结合率99%,代表结合率 85%,半衰期: 11 小时,半衰期: 20小时,半衰期: 17 小时,塞

34、来昔布2,美洛昔康2,罗非昔布1,*No studies on absolute bioavailability reported,1Summary Product Characteristics, UK2US Product Information,选择性COX-2抑制剂的药代动力学特点表观分布容积429 L,Mass Balance and Distribution of Selective COX-2 Inhibitors,% radioactivity Volume Metabolism recovered of distribution Rofecoxib1,2 65%100 L w

35、ithout P450, partly reversibleMeloxicam1 89%10-15 L P450, 2C9, 3A4 Celecoxib1 87%429 L (Vss/f) P450, 2C9,1US Product information 2Summary Product Characteristics, UK,Mass Balance and Distribution,“药物引起的严重GI并发症在临床表现与胃镜研究的发现并不一致。”,FDA的论点,Celecoxib US product information, 1999Rofecoxib US product infor

36、mation, 1999,“药物引起的严重GI并发症在临床表现与胃镜研究的发现并不一致,Simon et al. JAMA 1999;282:1921-1928,胃镜发现和GI副作用不一致,萘普生 500 mg BIDn=225,0,5,10,15,20,25,30,35,4 %,26 %*,安慰剂n=231,6 %,4%,25 %,31 %,28 %,19%,萘普生 500 mg BIDn=225,塞来昔布 200 400 mgn=235 n=218,安慰剂n=231,塞来昔布200 400 mgn=235 n=218,*p0.001 与安慰剂和塞来昔布比较,% 病人 胃镜下溃疡 胃肠道不良

37、反应,Simon et al. JAMA 1999;282:192,COX-2的抑制比例是否越高越好？比例高是否真正安全？,COX-2的抑制比例是否越高越好？,Degner et al., William Harvey Research Press, 2001,每一个病人年血栓副作用的发生率 (%),来自于59个临床试验的32539例 病人,有关选择性COX-2抑制剂 美洛昔康的临床结果血栓副作用的荟萃分析,安慰剂,美洛昔康,7.5mg,15mg,22.5mg,双氯芬酸,炎痛喜康,Degner et al., William Harvey,观察 4周 美洛昔康 对照药N= 93231, 865

38、62 7.5 mg n=46881 and 43362 GIAEs（伴随 ASA治疗）15% 23% 双氯芬酸 100mg1,3 13% 20% 炎痛喜康 20mg2,3 GIAEs（无 ASA伴随治疗） 13% 19% 双氯芬酸 100mg1,3 10% 15% 炎痛喜康 20mg2,3 MI 0.06% 0.11% 双氯芬酸 100mg1 MI 0.12% 0.07% 炎痛喜康 20mg2,1 Hawkey et al. Br J Rheumatol 1998; 37; 937-945 2 Dequeker et al. Br J Rheumatol 1998; 37; 946-9513

39、Degner, Richardson. Inflammopharmacology 2001; in press,选择性COX-2抑制剂心血管不良反应少 美洛昔康的临床结果,观察 4周 美洛昔康 对,塞来昔布 双氯芬酸 布洛芬 病人数 400 mg BID 75 mg BID 800 mg TID 79681,2 n=3987 n=1996 n=1985房性心率失常 所有病人 14(3.51%)2(1%) 4(2.01%)伴随 ASA治疗 7(1.76%) 1(0.5%) 4(2.01%)无 ASA伴随治疗 6(1.75%)1(0.5%) 0心绞痛副作用 所有病人 30(7.52%)14(7.0

40、1%) 10(5.03%)伴随 ASA治疗 20(5.02%)11(5.51%) 8(4.03%)无 ASA伴随治疗 10(2.5%) 3(1.5%) 2(1%)M I SAEs所有病人 19(4.77%) 4 (2%) 9(4.53%)伴随 ASA治疗 13(3.26%) 2(1%) 7(3.52%)无 ASA伴随治疗 6(1.51%) 2(1%) 2(1.01%),1 Silverstein et al. JAMA 2000; 284; 1247-12552 FDA Hearing 7.2.2001,高度选择性COX-2抑制剂 的心血管副作用塞来昔布的临床结果,塞来昔布,高度选择性COX-

41、2抑制剂 的心血管副作用罗非昔布的临床结果,1 FDA Hearing 8.2.20012 Bombardier et al. NEJM 2000; 343; 1520-1528,病人数,16,20,48,378,101,37,4,97,315,46,4.94%,0.99%,2.5%,1.14%,高度选择性COX-2抑制剂 的心血管副作用罗非昔布的临,高度选择性COX-2抑制剂 的心血管副作用 罗非昔布的临床结果,评判严重的心血管血栓副作用发生率 (每病人年的发生率)病人数 罗非昔布 萘普生 80761,2 50 mg QD 500 mg BID ASA 应用被排除 n=4047 n=4029

42、所有病人 45 (1.67%) 19 (0.70%) * 有潜在低剂量ASA需要 15 (14.3%) 3 (2.94%) * 无低剂量ASA需要30 (1.16%) 16 (0.62%) * *p0.05*p0.01,1 FDA Hearing 8.2.20012 Bombardier et al. NEJM 2000; 343; 1520-1528,高度选择性COX-2抑制剂 的心血管副作用 罗非昔布的,与NSAID直接相关的副作用 (每病人年的发生率)病人数 罗非昔布 萘普生 80761,2 50 mg QD 500 mg BID ASA应用被排除 n=4047 n=4029心衰副作用

43、19 (0.70%) 9 (0.33%) p=0.065因水肿副作用停药 25 (0.93%) 13 (0.48%)p=0.057因高血压副作用停药28 (1.04%) 6 (0.22%)p0.001因肝脏副作用停药10 (0.37%) 3 (0.1%) p=0.067,1 FDA Hearing 8.2.20012 Bombardier et al. NEJM 2000; 343; 1520-1528,高度选择性COX-2抑制剂 的心血管副作用 罗非昔布的临床结果,与NSAID直接相关的副作用 (每病人年的发生率),Study 102 (”ADVANTAGE”) 是一个12周, 随机, 双盲

44、比较 罗非昔布 25 mg/天和 萘普生 1000 mg/天用于OA病人的试验，允许伴随低剂量ASA治疗（81 - 325 mg/天），总数为5500人。 罗非昔布和萘普生治疗组中伴随ASA治疗的病人分别占12.1% 和12.8% 。OA 病人 罗非昔布 萘普生 病人数允许ASA伴随治疗 25 mg QD 500 mg BID 5500 临床上消化道副作用612严重的CV副作用(MI)6 (3ASA, 3 无ASA) 1 (无ASA) 很少病人发生GI副反应和治疗时间较短使我们无法作统计学上的比较，但是罗非昔布胃肠道副作用较少的趋势是存在的 。同时，在一项12周的临床试验中，罗非昔布25mg组

45、中过多的心梗发生率值得引起人们的关注。这个结果与VIGOR试验是一致的。,FDA Hearing 8.2.2001,高度选择性COX-2抑制剂 的心血管副作用 罗非昔布的临床结果,Study 102 (”ADVANTAGE”) 是一个12,国外临床报告IMPROVE试验,国外临床报告IMPROVE试验,内容,IMPROVE 试验MELISSA 试验莫比可国内临床应用,内容IMPROVE 试验,IMPROVE 试验设计,目的：对美洛昔康(莫比可)治疗OA的临床疗效与安全性的评价方法： 随机，开放，多中心，试验周期6个月时间：1998年10月 - 2000年5月在美国进行2001年6月， EULA

46、R会议报道,EULAR 2001 Poster,IMPROVE 试验设计目的：对美洛昔康(莫比可)治疗OA的,IMPROVE 试验设计,试验组共662例： 美洛昔康(莫比可)7.5mg qd(两星期后不见效，剂量 加大到15mg qd)对照组共647例：常规NSAID治疗年龄(41-70岁)及性别：二组具有可比性疗效评价：WOMAC分数副作用评估,IMPROVE 试验设计试验组共662例： 美洛昔康(莫比可,IMPROVE 试验：常规治疗组所用药物,IMPROVE 试验：,结果,结果,IMPROVE 试验：美洛昔康(莫比可) 完成率高于对照组,ITT patient= randomized+t

47、ook at least 1 dose of medication + at least one post-dose efficacy evaluation,EULAR 2001 Poster,IMPROVE 试验：美洛昔康(莫比可) 完成率高于对照组,IMPROVE 试验治疗成功率美洛昔康(莫比可)组高于常规治疗组,* P 0.0005 vs 常规治疗,成功 = 完成试验并且没有改变用药或试验期间即不需药物治疗,EULAR 2001 Poster,治疗成功率,IMPROVE 试验治疗成功率美洛昔康(莫比可)组高于常,IMPROVE 试验美洛昔康(莫比可)的治疗成功率最高,总结与对照药比较，美

48、洛昔康(莫比可) 的成功率最高,EULAR 2001 Poster,IMPROVE 试验美洛昔康(莫比可)的治疗成功率最高总结,IMPROVE 试验美洛昔康(莫比可)治疗成功率最高,EULAR 2001 Poster,美洛昔康(莫比可),IMPROVE 试验美洛昔康(莫比可)治疗成功率最高EUL,IMPROVE 试验第一治疗失败率美洛昔康(莫比可)组低于常规治疗组,EULAR 2001 Poster,累积失败率,IMPROVE 试验第一治疗失败率美洛昔康(莫比可)组低,IMPROVE 试验美洛昔康(莫比可)的起始剂量治疗成功率高,IMPROVE 试验美洛昔康(莫比可)的起始剂量治疗成功率,IM

49、PROVE 试验: 因缺乏疗效引起的换药率美洛昔康(莫比可)组低于常规治疗组,EULAR 2001 Poster,因缺乏疗效引起的累积换药率,IMPROVE 试验: 因缺乏疗效引起的换药率美洛昔康(莫,IMPROVE 试验: 因副作用引起的换药率美洛昔康(莫比可)低于常规治疗组,EULAR 2001 Poster,因副作用引起的累积换药率,IMPROVE 试验: 因副作用引起的换药率美洛昔康(莫比,IMPROVE 试验: WOMAC评分改善美洛昔康(莫比可)组明显优于常规治疗组,*P =0.0001,EULAR 2001 Poster,IMPROVE 试验: WOMAC评分改善美洛昔康(莫比可

50、,IMPROVE 试验: 病人对治疗的满意度美洛昔康(莫比可)组高于常规治疗组,* P0.05,低数值代表满意度高,EULAR 2001 Poster,VAS评分,IMPROVE 试验: 病人对治疗的满意度美洛昔康(莫比可,IMPROVE 试验总副作用美洛昔康(莫比可)组少于常规治疗组,总副作用累积发生率,IMPROVE 试验总副作用美洛昔康(莫比可)组少于常规,IMPROVE 试验GI 不良事件美洛昔康(莫比可)组少于常规治疗组,累积发生率,IMPROVE 试验GI 不良事件美洛昔康(莫比可)组少,IMPROVE 试验胃肠道耐受性美洛昔康(莫比可)优于常规治疗组,EULAR 2001 Pos