儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范.doc
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1、儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范(2018年版)一、概述急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia,ALL)是急性白血病的一种类型,是儿童最常见的恶性肿瘤。主要起源于B系或T系淋巴祖细胞,白血病细胞在骨髓内异常增生和聚集并抑制正常造血,导致贫血、血小板减少和中性粒细胞减少;白血病细胞也可侵犯髓外组织,如脑膜、性腺、胸腺、肝、脾,或淋巴结、骨组织等,引起相应病变。儿童ALL一般专指前体细胞性白血病,成熟类型不仅免疫表型独特,而且常有独特的细胞遗传学特点以及独特的治疗方案和预后。因此本规范不涉及成熟类型的淋巴细胞白血病。近年来ALL疗效有明显提高,5年生存率可以达到
2、80%以上。矚慫润厲钐瘗睞枥庑赖賃軔朧。二、适用范围经形态学、免疫表型、细胞遗传学、分子遗传学等检查确诊的儿童和青少年ALL。不包括婴儿白血病。三、ALL诊断(一)临床表现发热、贫血、出血和白血病细胞脏器浸润包括肢体疼痛、肝脾淋巴结、中枢神经系统、皮肤、睾丸、胸腺、心脏、肾脏以及唾液腺浸润症状等是急性淋巴细胞白血病重要的临床特征。但个体间可存在较大差异,不能仅凭临床表现做出诊断。聞創沟燴鐺險爱氇谴净祸測樅。1. 一般情况:起病大多较急,少数缓慢。早期症状有:面色苍白、精神不振、乏力、食欲低下,鼻衄或齿龈出血等;少数患儿以发热和类似风湿热的骨关节痛为首发症状,少数晚期患者可呈现恶液质状况。残骛楼
3、諍锩瀨濟溆塹籟婭骒東。2. 出血:以皮肤和黏膜出血多见,表现为紫癜、瘀斑、鼻衄、齿龈出血,消化道出血和血尿。偶有颅内出血,为引起死亡的重要原因之一。酽锕极額閉镇桧猪訣锥顧荭钯。3. 贫血:出现较早,并随病情发展而加重,表现为苍白、虚弱无力、活动后气促、嗜睡等,查体时发现面色、甲床、眼睑结膜不同程度的苍白。彈贸摄尔霁毙攬砖卤庑诒尔肤。4. 发热:约5060%的患者首发症状为发热,热型不定。发热主要原因是白血病本身所致,这种发热用抗生素治疗无效,在诱导治疗72小时内缓解;其次是感染所致。謀荞抟箧飆鐸怼类蒋薔點鉍杂。5. 感染:起病时常伴有感染,最常见的感染有呼吸道感染如扁桃体炎、气管炎和肺炎;消化
4、道感染如胃肠炎;少数患儿发病时即有较严重的感染如脓毒血症。几乎任何病原体都可成为感染源,如真菌(念珠菌、曲霉菌、卡氏肺囊虫等)、病毒(单纯疱疹病毒、水痘病毒、巨细胞病毒等)都可导致感染。白血病患儿易于合并感染,与其免疫功能低下、白细胞数量减少及其功能异常,尤其中性粒细胞的数值减低密切相关。厦礴恳蹒骈時盡继價骚卺癩龔。6. 白血病细胞浸润:常见部位:肝、脾、淋巴结、骨和关节。少见部位:中枢神经系统、皮肤、睾丸、胸腺、心脏、肾脏等。茕桢广鳓鯡选块网羈泪镀齐鈞。(二)实验室检查1. 骨髓细胞学及细胞化学(1)骨髓细胞形态学(Morphology):原始及幼稚淋巴细胞20%,按照FAB分类可分为L1、
5、L2和L3三型,但目前这种分型已不再作为危险度分型的依据。鹅娅尽損鹌惨歷茏鴛賴縈诘聾。(2)细胞化学染色:表现为过氧化酶染色(POX)和苏丹黑染色(SB)阴性,糖原染色(PAS)常+,多为粗大颗粒或呈小珠、团块状。酸性磷酸酶(ACP)染色,T淋巴细胞白血病常阳性。籟丛妈羥为贍偾蛏练淨槠挞曉。2. 免疫分型(Immunology)应用系列单克隆抗体对白血病细胞进行标记,常用多参数流式细胞仪进行分析,确定白血病类型;主要分为T细胞系和B细胞系两大类,儿童ALL主要以B细胞型为主,占80%。根据白血病细胞分化阶段不同,B细胞型ALL主要分为早期前B、普通B、前B、成熟B四种类型,具体免疫表型特征见表
6、1。T细胞型ALL主要分为早前T、前T、皮质T及髓质T四种类型。T细胞型免疫表型特征见表2。預頌圣鉉儐歲龈讶骅籴買闥龅。表1.急性B细胞型淋巴细胞白血病免疫表型特征型别CD19CD10CD34TDTCymSIgM(、)(早期前B)+(普通B)+-(前B)/-+-(成熟B)/-+注:Cyu为胞浆免疫球蛋白重链,SIgM为膜表面免疫球蛋白M表2. 急性T细胞型淋巴细胞白血病免疫表型特征型别CD34CD7CD5CD2CD3CD4CD8CD1aCyCD3早前T+-/-前T+-皮质T+/-+髓质T-+/-+在2016版WHO白血病分型中ETP ALL是最近定义的一种T-ALL亚型,以独特的免疫表型为特征
7、:cCD3+,sCD3-, CD1a-,CD2+,CD5dim( 5106/L并见有幼稚细胞,便可诊断为CNSL。当患儿伴有高白细胞血症、血小板严重减低者及凝血异常时应避免行腰椎穿刺,以免将白血病细胞带入中枢神经系统。对这类患者可先行化疗及输注血小板等,使其白细胞下降及DIC纠正后再进行腰椎穿刺术。详见脑脊液分级。蜡變黲癟報伥铉锚鈰赘籜葦繯。5. 血液常规、生化、凝血检查:血常规检查:除自动化血常规检查外,还应该做血涂片进行人工分类。外周血白细胞计数多数增高,但可以正常或减低,范围很广,可从0.1109/L到1500109/L不等,中位数为12109/L。高白细胞(大于100109/L)占15
8、%,通常血涂片可见原始及幼稚细胞,血红蛋白及红细胞下降,血小板呈不同程度降低。買鲷鴯譖昙膚遙闫撷凄届嬌擻。生化检查:肝肾功能、LDH、电解质是必查项目。白细胞负荷大的患者可出现血尿酸及乳酸脱氢酶含量增高。0.5%患者会出现血钙过多,这是由于白血病细胞和白血病浸润骨骼产生甲状旁腺激素样蛋白所致。綾镝鯛駕櫬鹕踪韦辚糴飙钪麦。凝血功能:包括PT、APTT、TT、FIB、DD二聚体、FDP。白血病发病时可造成凝血酶原和纤维蛋白原减少,从而导致凝血酶原时间延长和出血。驅踬髏彦浃绥譎饴憂锦諑琼针。6. 影像学检查:胸部X摄片、腹部B超,根据病情选择以下其他影像学检查:(1)超声(US)检查:心脏超声了解心
9、功能;腹部超声了解腹部脏器情况。(2)电子计算机断层成像(CT):头颅CT评估占位及出血,必要时行胸、腹部CT评估占位、出血及炎症。(3)磁共振(MRI):必要时头颅MRI评估占位及出血及血管情况,胸、腹部、骨骼MRI。7. 活检对于骨髓干抽或骨髓坏死的患儿应进行骨髓活检。初诊男性患儿睾丸可以有白血病细胞浸润,所以不建议活检。在全身化疗骨髓缓解的患儿出现睾丸肿大者,应进行活检以确定是否睾丸白血病复发。猫虿驢绘燈鮒诛髅貺庑献鵬缩。(三)儿童ALL的诊断标准1. 诊断标准所有疑诊病例需经形态学-免疫学-细胞遗传学-分子生物学(MorphologyImmunophenotypeCytogenetic
10、s-Molecular biology, MICM)诊断与分型,并需符合以下标准其中一项:锹籁饗迳琐筆襖鸥娅薔嗚訝摈。(1)骨髓形态学标准:按照WHO2016诊断标准,骨髓中原始及幼稚淋巴细胞20%。(2)若幼稚细胞比例不足20%必须要有分子诊断确定存在ALL致病基因,如 ETV6-RUNX1。2. CNSL的诊断与分级(1)CNSL的诊断CNSL在ALL发病时或治疗过程中往往缺乏临床症状,仅在脑脊液行常规检测时发现异常,但需与细菌感染与药物所致化学性脑膜炎区别。CNSL若发生在ALL停药时,早期有颅压增高如头疼或呕吐症状,后期出现颅神经麻痹、脑炎症状如嗜睡甚至昏迷。構氽頑黉碩饨荠龈话骛門戲鷯
11、。诊断时或治疗过程中以及停药后脑脊液中白细胞(WBC)计数5个/l,同时在脑脊液离心涂片标本中以白血病细胞为主,或白血病细胞所占比例高于外周血幼稚细胞百分比。有颅神经麻痹症状。輒峄陽檉簖疖網儂號泶蛴镧釃。或有影像学检查(CT/MRI)显示脑或脑膜病变。排除其他病因引起的中枢神经系统病变。(2)脑脊液的分级对于新诊断的ALL判断是否存在CNSL需进行CNS状态分级,准确评估CNS状态对于CNSL的诊断、预防和治疗具有重要指导意义。根据脑脊液细胞学(包括脑脊液细胞计数及细胞形态学)、临床表现和影像学检查结果,将CNS分为3级:尧侧閆繭絳闕绚勵蜆贅瀝纰縭。CNS1:需要同时符合以下3项:a.脑脊液中
12、无白血病细胞;b.无CNS异常的临床表现,即无明显的与白血病有关的颅神经麻痹;c.无CNS异常的影像学依据。识饒鎂錕缢灩筧嚌俨淒侬减攙。CNS2:符合以下任何1项:a.腰穿无损伤即脑脊液不混血,RBC:WBC100:1时,脑脊液中WBC计数5个/l,并见到明确的白血病细胞;b.腰穿有损伤即脑脊液混血(RBC:WBC100:1),CSF中见到明确的白血病细胞;c.腰穿有损伤并为血性CSF,如初诊WBC50109/L则归为CNS2。凍鈹鋨劳臘锴痫婦胫籴铍賄鹗。CNS3(即CNSL):a.CSF中RBC:WBC100:1,WBC5个/l,并以白血病细胞为主,或白血病细胞所占比例高于外周血幼稚细胞百分
13、比;b.或有无其他明确病因的颅神经麻痹;c.或CT/MRI显示脑或脑膜病变,并除外其他中枢神经系统疾病。恥諤銪灭萦欢煬鞏鹜錦聰櫻郐。3. 睾丸白血病的诊断ALL患者表现为睾丸单侧或双侧肿大,质地变硬或呈结节状缺乏弹性感,透光试验阴性,超声波检查可发现睾丸呈非均质性浸润灶,初诊患儿可不予活检。在全身化疗骨髓缓解的患儿出现睾丸肿大者,应进行活检以确定是否睾丸白血病复发。鯊腎鑰诎褳鉀沩懼統庫摇饬缗。4. 诱导缓解状态血常规显示血红蛋白90g/L,白细胞正常或减低,分类无幼稚细胞,血小板100109/L;骨髓象增生好,有正常骨髓的再生,原始细胞加早幼阶段细胞(或幼稚细胞)5%,红细胞系统及巨核细胞系统
14、正常。脑脊液中无白血病细胞;临床和影像学评估无白血病浸润的证据;之前存在的纵膈肿块在诱导治疗结束后必须至少减少到最初肿瘤体积的1/3。硕癘鄴颃诌攆檸攜驤蔹鸶胶据。(四)鉴别诊断1. 类白血病反应:可有肝脾大,血小板减少,末稍血像中偶见中晚幼粒及有核红细胞,但本病往往存在感染灶,当原发病控制后,血象即恢复。阌擻輳嬪諫迁择楨秘騖輛埙鵜。2. 传染性单核细胞增多症:EB病毒感染所致,有肝脾、淋巴结肿大,发热、血清嗜异凝集反应阳性,EBV抗体阳性,白细胞增高并出现异型淋巴细胞,但血红蛋白及血小板计数正常,骨髓检查无白血病改变。氬嚕躑竄贸恳彈瀘颔澩纷釓鄧。3. 再生障碍性贫血:出血、贫血、发热和全血细胞
15、减少与白血病低增生表现有相似点,但本病不伴有肝脾、淋巴结肿大,骨髓细胞增生低下,无幼稚细胞增生。釷鹆資贏車贖孙滅獅赘慶獷緞。4. 风湿与类风湿关节炎:风湿与类风湿关节炎常见发热、关节痛为游走性及多发性,轻者仅有关节痛而无局部关节红、肿、热、痛,这与首发症状为关节痛而无明显血液学改变的急性淋巴细胞白血病易混淆,遇不典型病例应争取尽早行骨髓检查。怂阐譜鯪迳導嘯畫長凉馴鸨撟。(五)临床治疗反应评估时间点及方法1. 骨髓细胞形态学评估目前主要用于缓解和复发状态的初步评价以及化疗期间骨髓增生情况的评估。2. 治疗反应及白血病微小残留(MRD)水平评估时间患儿在诱导治疗早期、结束、巩固治疗前进行危险度评估
16、治疗反应;MRD阳性患者在其后的治疗阶段追踪评估直至转阴。谚辞調担鈧谄动禪泻類谨觋鸾。3. MRD评估方法(1)流式细胞法利用白血病细胞和正常细胞间抗原表达异常区分白血病细胞和正常细胞,是目前应用最广泛、最快速的方法,推荐使用。流式细胞术进行MRD监测都必须在初次诊断时对白血病细胞进行免疫标记的筛查。只有那些和正常细胞(包括正常幼稚细胞)间存在明显不重叠差别的抗原或抗原组合才能用于MRD监测。嘰觐詿缧铴嗫偽純铪锩癱恳迹。(2)融合基因定量RT-PCR监测灵敏度高,但只有不到50%病例存在融合基因而且这一方法的结果和真实MRD相关性的线性较差,可作为其它方法的补充手段。熒绐譏钲鏌觶鷹緇機库圆鍰缄
17、。(3)IgH/TCR重排定量PCR监测灵敏度高,线性好,90-95%以上病例可用此方案。(4)新一代测序(NGS)如果有条件下可开展新一代测序,目前新一代测序只能基于IgH/TCR重排进行MRD监测,95%以上病例可以应用这一方法,可克服RT-PCR的一些局限性,并且在分析足够数量的细胞时可增强敏感性(10-5-10-6)。NGS提供了治疗期间和治疗后的与预后相关的生理B细胞和T细胞的信息,可用于分析免疫系统多样性、免疫重建等,质量比较稳定,但是使用的校准仪、质量控制和正确解释NGS数据指南仍然缺乏。鶼渍螻偉阅劍鲰腎邏蘞阕簣择。四、临床危险度分层ALL危险度标准至今国内外没有统一标准,原则上
18、应该综合诊断时的年龄、外周血白细胞计数、髓外白血病状态、肿瘤细胞遗传学特征以及治疗反应加以确定。综合以上及考虑不同的治疗方案对最终分层的影响,故以下标准是被广泛接受的危险度分组原则。纣忧蔣氳頑莶驅藥悯骛覲僨鴛。(一)与儿童ALL预后不良确切相关的危险因素包括:1. 诊断时年龄1岁婴儿或10岁的年长儿童。2. 诊断时外周血白细胞(WBC)计数50109/L。3. 诊断时已发生中枢神经系统白血病或睾丸白血病者。4. 免疫表型为T-ALL。5. 不利的细胞及分子遗传学特征:染色体数目5%。濫驂膽閉驟羥闈詔寢賻減栖綜。7. 微小残留病(MRD)水平:如诱导缓解治疗早期(d1519)MRD10-1,诱导
19、缓解治疗后(d33d45)MRD10-2,或巩固治疗开始前(第12周左右)MRD10-4。銚銻縵哜鳗鸿锓謎諏涼鏗穎報。(二)临床危险度分型临床危险度应该结合初诊危险度和治疗反应。一般将ALL分为3型:低危组、中危组、高危组。根据临床危险度不同分别采用不同强度的治疗方案。推荐分组危险度分组标准为:挤貼綬电麥结鈺贖哓类芈罷鸨。1. 低危(Low Risk,LR)符合以下所有条件:年龄1岁且10岁WBC50109/L诱导化疗d1519骨髓M1(原淋+幼淋5);或诱导化疗d3345天骨髓 M1MRD 的LR 标准:诱导治疗d1533 MRD110-2和巩固治疗前MRD110-42. 中危(Interm
20、ediate risk,IR)符合以下任何1项或多项:年龄10岁初诊最高WBC50109/LCNS2、CNSL(CNS3)或/和睾丸白血病(TL)t (1;19)(E2A-PBX1)d1519骨髓M2(5%原淋+幼淋20%,且d33d45 骨髓M1Ph+ALLPh样ALLiAMP 21T-ALLMRD 标准:诱导治疗d15d19:110-3MRD110-1或诱导治疗后(d33d45) 110-4MRD110-2或巩固治疗前MRD110-4赔荊紳谘侖驟辽輩袜錈極嚕辫。3. 高危(High Risk,HR)符合以下任何1项或多项:d1519 骨髓 M3(原淋+幼淋20%)d33d45 骨髓未完全缓
21、解M2及M3(原淋+幼淋5t(4; 11)(MLL-AF4)或其它MLL基因重排阳性低二倍体(44)或DI指数0.8IKZF阳性MEF2D重排TCF3-HLF/t(17;19)(q22;p13)(8)诱导治疗后(d33d45)评估纵隔瘤灶没有缩小到最初肿瘤体积的1/3,评为高危,巩固治疗前仍存在瘤灶者列入高危塤礙籟馐决穩賽釙冊庫麩适绲。(9)符合MRD的HR标准:诱导治疗d1519 MRD110-1,或诱导治疗后(d33d45)MRD110-2,或巩固治疗前 MRD110-4裊樣祕廬廂颤谚鍘羋蔺递灿扰。五、治疗系统化疗1.化疗原则目前国际上儿童ALL的治疗原则相似,本建议提供的治疗方案各医院根
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