肿瘤病理学课件.ppt

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1、肿瘤病理诊断基础,北京肿瘤医院病理科李向红,精准医学时代的肿瘤病理诊断,美国总统奥巴马于今年月日发表国情咨文的演讲中宣布：“今晚，我将启动一个崭新的精准医学计划，这将使我们距离治愈癌症和糖尿病等疾 病更进一步。并且， 这将使我们所有人利 用个性化信息让自 己的家人更健康成 为可能。”,精准医学时代的肿瘤病理诊断,精准医学（ ）又称为精准医疗，是指基于每个个体的基因差异而制定的个性化治疗方案，正如量体裁衣才能制作出合身的衣服一样，这样的医疗比 传统医疗才会更加有效。,医院病理科的主要任务是为病人的诊治提供临 床需要的重要信息。病理诊断在疾病（肿瘤） 的诊断，治疗的选择和预后的判断中有着不可 替代

2、的作用。,精准医学时代的肿瘤病理诊断,精准医学时代的肿瘤病理诊断,精准医学的首选目标是癌症，在精准癌症医学（ ）模式中，癌症的精准诊断是精准治疗的重要保证。在精准诊断中，病理医师起着不可替代的关键作用。以往，病理医师通过光学显微镜、电子显微镜、特殊染色和免疫组化化学等方法对肿瘤分类和分型。这种基于组织起源的传统分类没有考虑各种类型肿瘤其下的基因改变。,精准医学时代的肿瘤病理诊断,在精准医学时代，病理医师需要依据各种基因检测方法，包括荧光原位杂交（）、比较基因组杂交（）、聚合酶链反应（）和实时定量（）、测序以及技术，如基因表达谱（）、阵列和二代测序（）等对肿瘤进行分子分型（或分子诊断），这些分子

3、分型中的各个亚型常与患者预后相关，因此也与个性化治疗相关。,病理学在医疗实践中的地位 （）病理医生在医疗实践中的地位 , . , , , , , , , .,精准医学时代的肿瘤病理诊断,一般来讲，生活中最成功的人是那些获得最佳信息的人。 , .,精准医学时代的肿瘤病理诊断,精准医学时代的肿瘤病理诊断,获取人体组织和体液中所含有的肿瘤相关信息,解剖病理,组织病理,免疫组化,原位杂交,精准医学时代的肿瘤病理诊断,病理能反映活组织的状态能够追寻疾病的起始和终结需要丰富的临床医学背景知识和渊博的组织诊断技术知识病理诊断的准确性依赖于临床医生输入的信息，应了解其潜力和局限性, , ,精准医学时代的肿瘤病

4、理诊断,套细胞淋巴瘤,组织中的信息反映个体的差异,. (),.,打开了外科病理学通向个体化医疗之门,肿瘤病理在个体化医疗中的独特地位,“ ”,肿瘤病理在个体化医疗中的独特地位,常用病理诊断技术,常规病理技术组织形态特殊染色技术糖原、脂肪、胶原弹力纤维等免疫组织化学（）技术检测蛋白荧光定量，突变，融合原位杂交（、）技术，测序技术突变生物芯片技术，蛋白质等技术,常用病理诊断技术,常用病理诊断技术,常用病理诊断技术,多学科平台在病理诊断中的作用,(),:,的 肺癌分类（ , , ）是病理医生为病理医生写的。 的修订引入了相关的分子遗传和临床信息近年来，由于临床肿瘤学、分子生物学以及放射影像学在肺腺癌

5、领域的显著进步，迫切需要有一个新的修订的分类，不仅仅基于病理学，而且基于多学科整合的平台。,目的是提供一个整合了临床、影像、分子和病理的途径来对各种肺腺癌进行分类，这一分类能够帮助明确具有特征性的临床、影像、分子和病理特点的各种类型 ，以能够确认预后和预测的因素和治疗的靶点。,组织分型和分子改变的相关性,组织分型和分子改变的相关性,组织分型和分子改变的相关性,分子病理学引起肿瘤治疗模式的变化,肺癌分子诊断与靶向治疗 基因突变 突变 融合 基因表达定量分析：，（以上是指南明确指定基因） 其它基因包括, 基因突变等及预后 基因, . .,根据肺癌驱动基因定制治疗方案可延长患者生存期,肺癌突变联盟（

6、 ）研究结果,分子病理学引起肿瘤治疗模式的变化,分子病理学引起肿瘤治疗模式的变化,分子病理学导致临床病理分型的演变, . . .,驱动基因分型,分子病理学引起肿瘤治疗模式的变化, 肠癌 、基因突变检测与西妥昔单抗、帕尼 单抗疗效的预测 基因缺陷或者修饰与氟尿嘧啶类单药辅助方 案疗效及预后评价 胃癌 基因扩增与曲妥珠单抗的使用 中、的突变与格列卫（以上是指南明确指定基因） 其它如抗、等靶向药物的使用,胃肠消化系统疾病分子诊断与靶向治疗,分子病理学引起肿瘤治疗模式的变化,美国同时批准了罗氏公司的黑色素瘤靶向药物和伴随基因检测（试剂和设备）,病理医生应位于个体化医疗的中心,“ , .”病理医生必须适

7、应伴随诊断的时代病理医生应在决定是否要做检测，用什么方法做检测及检测结果的意义方面提供权威的意见病理医生应了解样本、形态以及药物反应和可能发现的突变之间的关系病理医生应该了解诊断和治疗反应的方方面面，能够综合所有的信息并告诉（）临床医生,病理医生,决策,支持,医学文献,大体病理,组织学,影像诊断,蛋白质组学 和,基因组学,遗传学,流行病学,结果,病人,结果反馈,临床医生,日常管理,诊断,治疗,其他(, ),电子数据层,临床病历,临床实验室,“ ”,免疫组化在病理诊断中的意义,诊断和鉴别诊断 预后判断预后标志物 指导治疗和靶向药物的选择预测标志物 与分子病理学的关系,预后和预测标志物,预后标志物

8、（ ）：能够提供肿瘤患者自然病程信息的生物标志物预测标志物（ ）： 能够确认对某一治疗反应最好的患者群的生物标志物,预后和预测标志物, ,. : . : . . .,免疫组化在病理诊断中的意义,作为替代的标志物: 间接反映基因水平的分子改变 肿瘤特异性的染色体易位 肿瘤特异的基因突变 基因缺失、功能获得或丧失 基因扩增,免疫组化在病理诊断中的意义,免疫遗传学 通过免疫组化的方法来反映基因的改变了解疾病或肿瘤的发病机制帮助诊断协助预后判断预测药物的选择和反应,免疫组化在病理诊断中的意义,免疫组化技术的进步，能够检测到非常低表达的抗原对肿瘤分子改变日益深入的了解可获得许多新的抗体，包括兔单抗，针对

9、基因突变的单抗是一种简单且不昂贵的方法来提示特异性的分子改变,免疫组化在病理诊断中的意义,肿瘤特异性的染色体易位,滤泡性淋巴瘤的基因融合和蛋白表达,胃肠道间质瘤的基因突变和免疫组化染色预测 治疗的反应,肿瘤特异的基因突变,、号密码子的缺失,号密码子的突变,免疫组化在病理诊断中的意义,对于某些淋巴瘤，免疫组化标志可提供额外的预 后信息，如： 弥漫大细胞淋巴瘤，预后好，非预 后差 间变大细胞淋巴瘤： 亚型比 亚型 预后好 表达提示 预后差 增殖指标高提示预后差,预后判断,: :,生发中心性(): . . , ,非生发中心性(): . , , . ,预后判断,预后判断, (), (),( , ),指

10、导治疗和靶向药物的选择,弥漫大细胞淋巴瘤阳性指导美罗华的应用,与乳腺癌,和他的同事发现 (, ) 基因, 位于号染色体，编码跨膜酪氨酸激酶受体，属于表皮生长因子受体或家族,与乳腺癌,与乳腺癌, 的浸润性乳腺癌有基因的扩增和或蛋白的表达 过表达常见于高级别和广泛的导管原位癌以及粉刺癌低水平的 过表达见于良性乳腺病变，与发生浸润性导管癌的高风险相关,基因的扩增与（ ()蛋白过表达相关乳腺癌 基因的扩增与细胞的增殖、运动 、浸润、局部和远处转移、血管生成以及凋亡相关阳性的乳腺癌更多为中等或高组织学级别，多缺乏和 ( ), 并常伴有淋巴结转移,与乳腺癌,在项涉及 例病人的研究中， 项() 通过单因素或

11、多因素分型明确了无论是 基因的扩增还是 ( ) 蛋白的过表达都能预测乳腺癌的预后 在项多因素分析研究中， 项()显示了基因、或蛋白过表达是独立的不良预后因子,与乳腺癌,基因无扩增,基因高倍扩增,与乳腺癌,基因无扩增,基因高倍扩增,与乳腺癌,与乳腺癌,靶向治疗靶向治疗前，阳性的乳腺癌容易早期转移到腋窝淋巴结、骨髓、肺、肝、肾上腺和卵巢. 靶向治疗后，发生其他器官的转移减少，而的转移更多见,检测 阳性状态与乳腺肿瘤的预后差相关 是肿瘤复发和总生存期长短的独立 预后因子 是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的重要预后因子,与乳腺癌,累计生存率, . ; : ,阳性状态的患者无病生存期亦缩短,淋巴结阴

12、性,淋巴结阳性,与乳腺癌,四大国际多中心临床研究（病例） 一致显示:赫赛汀辅助治疗可以降低阳性早期乳腺癌复发风险,与乳腺癌,赫赛汀的副反应心脏毒性反应：赫赛汀的心脏不良反应发生主要与蒽环类药物同时使用时出现，对既往有心脏病史或射血分数用药前应特别慎重。用药期间应持续监测心脏功能。严重副反应：严重副反应通常发生在首次输注赫赛汀内。表现为呼吸困难、气管痉挛、呼吸道窘迫等呼吸系统症状。一些患者可以出现低血压。皮疹等过敏反应。,与乳腺癌,半定量检测蛋白表达,检测方法,与乳腺癌,检测基因扩增,阴性 ,阳性 ,与乳腺癌,检测方法,检测流程,与乳腺癌,检测存在的问题检测结果存在明显的误差检测误差导致的结果

13、的患者接受了 不必要的靶向治疗, 的患者丧失了 获得靶向治疗的 机 会，其中一半病人 可延长生命,化疗联合赫赛汀,单纯化疗,赫赛汀辅助治疗显著改善无进展生存时间,检测问题,与乳腺癌,导致误差的原因 检测与普通染色的差别 没有相应的质量保证体系,与乳腺癌,检测缺陷的纠正 发布了 乳腺癌指南 中华病理学杂志发表了 乳腺癌 检测指南（版） 更新了乳腺癌指南中华病理学杂志发表了乳腺癌 检测指南（版）,与乳腺癌,检测指南传达的重要信息 检测不再是一种单纯用于诊断的或染色检测的结果是独立的预测和预后指标，会导致治疗的重大差别病理医师提供给临床医师和患者的检测结果必须是正确的,与乳腺癌,检测的重要影响因素

14、标本的处理 固定液的种类和固定时间 不能检测和评估的标准 试剂的选择 方法的有效性 结果的判读 和报告的内容,与乳腺癌,与胃癌,公布的试验结果被称为赫赛汀的又一个里程碑（ ）,与胃癌,是第一个随机对照的 期临床试验，目的是研究曲妥珠单抗治疗阳性且无法手术的局部进展期和复发转移胃癌的作用约例胃癌病人进行了检测，例阳性病人进入治疗组 例病人进一步分成两组进行两种方案的一线治疗,对例胃癌病例的状态进行和检测，例弥漫型胃癌中例阳性()，例肠型胃癌中例阳性（）,与胃癌,与胃癌,与胃癌,: （ ）,与胃癌,结果显示曲妥珠单抗将中位生存期延长了个月对赫赛汀的反应提高 高表达的肿瘤病人从赫赛汀的治疗中获益更大

15、,与胃癌,， 研究结果公布 ，（欧洲药品管理局）批准胃癌适应症 ， 批准胃癌适应症 ，（日本厚生劳动省）批准胃癌适应症 ， 批准胃癌适应症,检测的重要影响因素 标本的处理 固定液的种类和固定时间 不能检测和评估的标准 试剂的选择 方法的有效性 结果的判读 和报告的内容,与胃癌,北京肿瘤医院胃癌统计,手术标本 活检标本 评分 例数 例数,我院检测的问题,固定！固定！再固定！及时！及时！再及时！,肺癌的免疫组化,肺癌组织病理亚型的预后和预测作用,表面活性剂蛋白（） ( ） 腺癌,（， 鳞癌,肺低分化腺癌,肺低分化鳞状细胞癌,肺癌的免疫组化,肺癌的驱动基因,. .,肺腺癌根据其基因突变的不同可以被进

16、一步分 型, 开辟了基于肿瘤驱动基因的精准医学,与肺癌,特罗凯对于突变的肺癌患者可作为一线治疗 对于阳性的肺癌患者可作为一线治疗,虽然肿瘤的病理组织形态和临床特点与突 变有关，但它们的预测价值有限，有必要进行 突变的检测。 因此每例肺腺癌都应该做 突变检测( ). 虽然少见，但确实有粘液腺癌发生突变， 以及男性抽烟患者从治疗中获益,与肺癌,与肺癌,近年的研究显示 突变除了作为预测标志物，可能同时还是预后的标志物，因为有突变的肺癌患者即使用常规的化疗临床预后也比较好。, , , , . (). () , , , , . (). (),(),() () () (), , ; ,突变与肺癌患者无病生

17、存率、总生存期, .,与肺癌,突变检测的方法直接测序 聚合酶链反应 单链构象多态性分析 高分辨率熔解扩增分析 突变特异的抗体免疫组化方法,与肺癌,无突变,外显子突变,与肺癌, 肺腺癌患者发现有 基因融合最常见的融合为 . 至少有种 融合变异 融合基因和产物可进一步导致 通路的激活阳性患者如果接受二线或三线的 ，生存率明显高于任何其他二线治疗的患者 ( , ). 但和 突变不同, 基因的重排是预后不良标志物,突变特异性兔单抗隆抗体 ， ， 融合基因特异性兔单抗隆抗体 , 均来自,与肺癌,针对靶点的小分子抑制剂克唑替尼（）是一种竞争性酪氨酸激酶抑制剂，可特异性靶向抑制激酶，也可抑制和等信号通路。,

18、与肺癌,与肺癌, 融合基因检测方法双色分离荧光原位杂交方法（ ）, 价格昂贵 不推荐，由于福尔马林固定后组织的检测失败率高需要有免疫组化的方法, :,荧光原位杂交,阳性（分离 倒位）,倒位（）,基因融合,阴性两个信号之间的距离小于个信号直径,本图由 提供,检测问题: 需要做多次检测，因为可能有多种的亚型新的 抗体可检测 融合基因 ( , ),与肺癌,全自动,价格便宜，可同时用于的筛选和诊断 (欧盟)批准 用于诊断阳性在今年月批准了 用于诊断阳性，从而帮助确定可使用克唑替尼的患者,经典分离模式 ( , ),单独红色信号模式 ( , ),检测,全自动 ：,检测,和总体符合率,检测,检测,例肺腺癌,

19、例 阳性率,与的一致性,检测,阴性,阳性,方法检测融合基因图示,例免疫组化阳性样本：检测例阳性，符合率例免疫组化阴性样本：检测全部阴性，符合率例免疫组化不确定样本：检测例阳性，符合率为,免疫组化与方法比较，敏感度为，特异性为,检测,检测,患者,病理医生技术人员,肿瘤科内科医生,病理医生,外科内窥镜室医生,获取肿瘤组织并按照规范进行固定后转送病理科,标本处理和制片病理诊断选取有代表性的组织按照规范检测,结果判读和评分签发报告与临床医生沟通 并作必要的解释,评估检测需求、提出手术或活检以获得标本,及时且成功的检测需要多学科合作,规范的检测准确的结果正确的用药满意的疗效,病理医师的职责?,病理医师处于中心环节，决定：什么病人进行检测？何时进行检测？用什么标本进行检测？用什么方法进行检测？检测的结果的判断和解释报告的出具多学科讨论,提供完整的临床信息保证标本采集的代表性，完整性告知标本采集的时间保证标本的及时固定：离体后分钟告知标本进入固定液的时间保证标本的正确固定：中性缓冲的福尔马林，组织与固定液比： 固定时间小时对病理报告有疑问及时反馈,临床医师的职责?,:,Thank you!,