第32章 内酰胺类抗生素课件.ppt

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1、1,-内酰胺类抗生素 Beta-Lactam Antibiotics,2,讲授内容,青霉素,3,-内酰胺类抗生素（-Lactam antibiotics）系指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素，临床最为常用的药物是： 青霉素类：基本结构为 6-氨基青霉烷酸 头孢菌素类：基本结构为 7-氨基头孢烷酸,青霉素化学结构与水解酶作用部位,母核：6氨基青霉烷酸,青霉噻唑酸,A环：噻唑环B环：内酰胺环,侧链,5,-内酰胺类抗菌机制,作用于细菌菌体内的青霉素结合蛋白(PBPs) ，阻碍细胞壁粘肽合成 菌体膨胀、裂解激活细菌自溶酶,6,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,N-乙酰胞壁酸前体,N-乙酰胞壁酸,消旋酶

2、合成酶,N-乙酰胞壁酸NAM五肽,N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸NAG,二糖复合物直链十肽,转肽酶,粘肽,抑制细胞壁粘肽的合成,7,革兰阳性菌,革兰阴性菌,8,9,10,革兰阳性细菌和阴性细菌细胞壁结构的比较,11,12,细菌耐药机制,-内酰胺酶的水解机制-内酰胺酶的牵制（trapping）机制*PBPs发生改变细菌细胞壁或外膜通透性改变增强药物外排系统：转运子（transporter）外膜蛋白（outer membrane protein）附加蛋白（accessory protein）细菌自溶酶（autolysins）减少，或产生更多的底物，或改变代谢途径,1,*牵制：非水解性与药物结合，使之滞留在

3、细胞膜外间隙中，而不能到达靶位（PBP）,2,3,4,5,6,13,（一）产生水解酶 最常见的机制 金葡菌、大肠杆菌 青霉素酶 青霉素 绿 脓 杆 菌 -内酰胺酶（二）酶与药物牢固结合 牵制机制 广谱青霉素 -内酰胺酶 23代头孢菌素 形成屏障作用 药物滞留膜外 不能与PBPs结合,头孢菌素,+,结合,14,（三）靶位结构改变 PBP的质：甲氧西林耐药金葡菌 PBP2 高度耐药 PBP的量：增加 低、中度耐药（四）胞壁外膜通透性改变 -内酰胺类 OmpF外膜孔道蛋白 进入菌体 大 肠 杆 菌 OmpF丢失 耐药（五）缺少自溶酶有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药,突变,15,青

4、霉素类抗生素（Penicillin Antibiotics）,青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物母核中的_内酰胺环是抗菌活性所必需，已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。 分类 天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物 合成，有F、G、K、X 及双氢F 等 成分，其中以青霉素G 性质稳定， 抗菌作用强，产量高，用于临床； 半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然 青霉素母核上的侧链而获得。,16,（一）天然青霉素 青霉素 G（Penicillin G）,第一个用于临床的抗生素结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素性质：不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；

5、（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏特点：不耐酸、不耐酶、窄谱,17,【体内过程】1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度；3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄， 90% 经肾小管分泌；因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除延长作用时间。,青霉素G的抗菌谱,青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用；敏感菌株包括G+菌、G球菌及螺旋体，属窄谱抗生素。,19,青霉素G不良反应,局部刺激过敏反应 休克 其他 兴奋CSN 赫氏反应,治疗 肾上

6、腺素 糖皮质激素/抗组胺药预防问病史皮试急救准备,螺旋体抗原抗体免疫反应大量病原体被杀死后释放致热原,20,21,皮 试 注 意 事 项： 1. 第一次用药需作皮试更换批号需重作皮试用药间隔3d以上重作皮试4. 皮试阳性者禁用青霉素,22,半合成青霉素,耐酸青霉素青霉素V耐酶青霉素苯唑西林，氯唑西林，双氯西林广谱青霉素氨苄西林，阿莫西林抗铜绿假单孢菌广谱青霉素羧苄西林，哌拉西林，呋苄西林，替卡西林抗革兰阴性杆菌青霉素类美西林，替莫西林,23,半合成青霉素作用,优点 作用时间延长对酸性环境稳定，可以口服对一内酰胺酶稳定对G-菌和绿脓杆菌有效对厌氧菌如脆弱杆菌有效,24,一、耐酸青霉素,青霉素（P

7、enicillin V）不宜用于严重感染非奈西林（Phenethicillin，苯氧乙基青霉素） 特点：耐酸，可口服。食物可减少其吸收抗菌活性青霉素不耐酶临床用途主要用于轻度感染，恢复期的巩固治疗和防止感染复发的预防用药,25,二、耐酶青霉素,常用药物甲氧西林（Meticillin），少用新型的耐酶青霉素：氯唑西林（Cloxacillin），双氯西林（Dicloxacillin），苯唑西林（Oxacillin），氟氯西林（Feucloxacillin 特点耐酶及耐酸 对敏感菌株氟氯西林、 氯唑西林 苯唑西林对MRSA无效,MRSA可产生高分子量、低亲和力PBP2a，故对同类药物均耐药,26,三

8、、广谱青霉素类,氨苄西林 (ampicillin) ，匹氨西林 (pivampicillin)，阿莫西林 (amoxycillin)、氨氯西林 (ampicloxacillin)特点：广谱，耐酸，不耐酶。但氨氯西林对产酶菌有效。对敏感G+ 青霉素对G菌作用较强对铜绿假单胞菌无效。几乎所有的肠杆菌科都耐药常用于伤寒、副伤寒及G杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染,常与内酰胺酶抑制剂合并使用,27,阿莫西林(amoxycilin),特点耐酸，可口服。口服吸收迅速而完全对肺炎球菌、沙门菌、肠球菌及幽门螺旋菌作用较强临床用途用于敏感菌引起的呼吸道、尿路、胆道感染伤寒的治疗治疗慢性活动性胃炎和消化性溃疡新剂型

9、与氟氯西林组成的“新灭菌（biflocin）”，效力强，适应范围广,28,四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类,羧苄西林 (carbenicillin)磺苄西林 (sulbenicillin)替卡西林 (ticarcillin),阿洛西林 (azlocillin)哌拉西林 (piperacillin)美洛西林 (mezlocillin),特点： 不耐酸不耐酶口服无效，对耐药金葡菌无效； 对大多数G-菌有效可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染； 对铜绿假单胞菌作用强主要用于铜绿假单胞菌所致 的感染如烧伤创面感染,29,羧苄西林 carbencillin特点:对铜绿假单孢菌强用于变形杆菌及大肠杆

10、菌感染单用易产生抗药性肾损作用延长,哌拉西林 Piperacillin特点：抗菌谱与羧苄相似对G+菌作用与氨苄相似作用强，脆弱类杆菌、变形杆菌、大肠埃希菌和多种厌氧菌敏感常用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、胆道的感染和败血症。,30,五、抗G菌青霉素,美西林 (mecillinam)替莫西林 (temocillin)特点窄谱（G菌），主要用于G杆菌所致的尿路感染对铜绿假单孢菌无效作用靶位PBP2，只具有抑菌作用，而不能杀菌不良反应：胃肠道反应和一般的过敏反应,31,小 结,32,“青霉素”口诀,窄谱杀菌青霉素，竞争菌体转肽酶； 粘肽合成受干扰，阳性细菌杀灭掉； 过敏反应危险大，一问二试三观察。

11、说明：一问：询问过敏史；二试：用药前做皮肤过敏试验；三观察：用药后观察30分钟。,33,头孢菌素类 (Cephalosporins),特点：作用机制与青霉素相似抗菌谱广杀菌力强对酶不同程度稳定过敏反应少与青霉素类有部分交叉耐药,母核：7-氨基头孢烷酸（7-ACA）,34,头孢菌素类,35,（一）抗菌作用 抗菌谱： 1. G+菌作用: 第一代 第二代 第三代 2. G-菌：第四代 第三代 第二、一代 3. 铜绿假单胞菌、厌氧菌：第三、四代作用强 作用原理：与青霉素类抗生素相同 与细菌细胞膜上的PBPs结合 粘肽的形成 阻碍细胞壁合成 杀菌药,(-),36,（二）不良反应 1. 过敏反应：过敏性休

12、克罕见，与青霉素有交叉过敏 2. 肾毒性：第一代多见，但第四代无肾毒性 注意：避免与肾毒性的药物合用 如：氨基糖苷类、万古霉素等 3. 静脉炎或出血倾向：头孢孟多、头孢哌酮 防治：Vit K 4. 高钠血症：大量静脉注射钠盐 5. 其他：“醉酒样”反应、二重感染等,37,（四）各代头孢菌素的特点 第一代头孢菌素 1. 体内过程：组织穿透力差，脑脊液浓度低； 2. 抗菌谱：对G+菌（含耐药金葡菌）作用强 24 代头孢菌素 对G-菌作用弱 对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效 3. 酶稳定性：对青霉素酶稳定，但对_内酰胺酶稳定性24代 头孢 4. 不良反应：有肾毒性,38,第二代头孢菌素 1. 抗菌谱 G+

13、菌：作用与第一代相仿或稍逊； G-菌：比第一代强； 铜绿假单胞菌：无效 厌氧菌：部分药物有效 2. 对多种_内酰胺酶稳定 3. 肾毒性较第一代降低,39,第三代头孢菌素1. 分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液； t1/2延长2. G+菌：作用不及第一代和第二代 G-菌：强于第一代和第二代 铜绿假单胞菌及厌氧菌：有较强作用 对多种_内酰胺酶高度稳定4. 对肾脏基本无毒性,40,第四代头孢菌素1. 对革兰阴性菌作用较强 2. 对_内酰胺酶尤其是超广谱质粒、染色体介导 的酶稳定 3. 无肾脏毒性,41,各代头孢菌素的特点小结,药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 G+ G-第一代 强 弱 青霉

14、素酶稳定 耐青霉素酶 铜绿假单胞菌 -内酰胺酶差 金葡菌感染 及厌氧菌无效第二代 强 稍强 -内酰胺酶 G-菌感染 铜绿假单胞菌 稳定 敏感G+菌感染 降低 无效，部分对 厌氧菌有效第三代 弱 强 高度稳定 重症耐药G- 基本无毒 铜绿假单胞菌 杆菌感染 及厌氧菌有效第四代 高效 更强 更稳定 同上 无毒,大,42,其他-内酰胺类,碳青霉烯类亚胺培南 Imipenem美罗培南 Meropenem氧头孢烯类拉氧头孢 latamoxef单环-内酰胺类氨曲南 Aztreonam,43,（一）碳青霉烯类亚胺培南（Imipenem),1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效， 对厌氧菌是-内酰胺类中

15、作用最强者2、对-内酰胺酶高度稳定3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑 制剂西司他丁合用4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染,44,（二）氧头孢烯类 拉氧头孢（Latamoxef）,1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强,45,（三）单环-内酰胺类抗生素 氨曲南（Azthreonam）1. 只对G-需氧菌有效，对G+菌、厌氧菌耐药， 为窄谱杀菌剂2. 对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定3. 作为氨基糖苷替代药选用；用于青霉素严重过敏患者,46,小 结（一）,1、 -内酰胺类抗生素包括两类： 2、 -内酰胺类抗生素共同的化学结构： 3、 -内

16、酰胺类抗生素的抗菌机理： 4、细菌最常见的耐药机制： 5、何谓牵制机制？ 6、青霉素类分为哪几类？ 7、天然青霉素为 谱 期 剂,青霉素类、头孢菌素类,-内酰胺环,抑制粘肽合成酶（PBPs）导致细胞壁缺损,产生水解酶,青霉素酶,-内酰胺酶,窄,繁殖,杀菌,47,小 结（二）,8、青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？9、青霉素的主要不良反应： 最严重不良反应： 首选抢救药物：10、青霉素过敏反应的防治措施11、头孢菌素类与青霉素相比的特点12、各代头孢菌素类发展的基本规律13、亚胺培南需与何药合用？,过敏反应,过敏性休克,肾上腺素,西司他丁,48,思考题,试述青霉素的抗菌谱、作用特点、抗菌机制、耐药性、临床用途、过敏反应及其防治。比较各代头孢菌素的特点。-内酰胺类抗生素中哪些对铜绿假单孢菌有效。,