作用于血液和造血器官药物课件.ppt

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1、作用于血液及造血器官的药物,Chapter 29,南方医科大学药学院,分 类,（一）抗血栓药抗凝血药：肝素、双香豆素纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶抗血小板药：双嘧达莫、氯吡格雷（二）其他促凝血药（止血药）：Vitamin K抗贫血药：铁剂、叶酸、Vitamin B12血容量扩充药：右旋糖酐,第一节 抗凝血药 (溶栓) (Anticoagulants, Antithrombotics),凝血过程： 纤维蛋白原在凝血因子作用下水解成纤维蛋白，网罗血细胞形成凝血块或血栓,Inhibition of clotting cascade in vivo,凝血酶原,纤维蛋白原,纤维蛋白,凝血酶,（一）肝素

2、(heparin),来源和化学 存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中，呈强酸性，带有大量负电荷，与其抗凝作用有关。 分子量530 kDa，平均约12 kDa 低分子量肝素（LMWH）一般小于6.5 KDa,体内过程 高极性大分子，不易通过生物膜，口服不吸收，静脉给药t1/2随剂量增加而延长，静注100、400、800U/kg，抗凝t1/2分别为1，2.5，5h均匀分布于血浆、白细胞，能进入胎盘、乳汁,药理作用 1.抗凝作用 体内、体外均有强大抗凝作用 尚抑制血小板聚集抗凝血酶III(AT-)与含丝氨酸残基的凝血酶IIa、因子a、a、a、a及纤溶酶等结合，形成稳定的复合物，抑制各因子活性肝素与A

3、T-结合后，使其构形改变，活性部位充分暴露，使与上述凝血因子的反应速度提高1000倍,肝素通过AT-灭活因子a、a、a时，必须同时与AT-及因子结合； 低分子量肝素LMWH灭活a时，只需与AT-结合即可。,凝血酶IIa、因子a、a、a、a及纤溶酶,应用血栓栓塞性疾病：防治血栓形成和栓塞心梗、脑梗、心血管手术及外周静脉术后血栓的防治各种原因所致的 DIC（弥散性血管内凝血）早期应用抑制难溶性纤维蛋白的形成，对已经形成的血栓无效体外抗凝：心导管手术，血液透析等,2.降血脂作用 释放脂蛋白酶到血液中，分解甘油三酯，加速乳糜微粒和VLDL分解，提高HDL3.抗炎作用 抑制白细胞游走、粘附、趋化4.抑制

4、血管平滑肌细胞增生5.抑制血小板聚集,其他药理作用,不良反应1.自发性出血 老年妇女、肾衰者易发生；严重出血的特效解救药：硫酸鱼精蛋白预防：测凝血时间 20min减量，30min停药2.血小板减少症 发生率5%，用药710天3.偶有过敏，长期应用至骨质疏松， 禁用于出血素质、肝肾功能低下、高血压者,-PF4-IgG,低分子量肝素 LMWH low-molecular-weight heparins,分子量3.5-5.0 kDa，低于6.5 kDa作用特性：选择性对抗凝血因子a活性，对其他因子影响小 常用制剂：依诺肝素 enoxaparin 替地肝素 tedelparin 弗希肝素 fraxip

5、arin,与肝素比较，不同处： 1)抗凝血因子a活性/抗凝血活性1.54，肝素为1，故LMWH出血的不良反应小 2)抗a t1/2长，i.v. 约12h，s.c. 约24h，生物利用度大 3)对血小板聚集的影响小于肝素 相同处：出血，血小板减少，过敏，禁忌证，过量解救药,香豆素类 coumarins,华法林 warfarin 双香豆素 dicoumarol 醋硝香豆素 acenocoumarol体内过程 华法林：口服吸收完全，99%以上和血浆蛋白结合， t1/2 =40h，作用维持2-5d。 双香豆素：口服吸收缓慢，不规则，几乎全部与血浆蛋白结合,双香豆素类,作用机制拮抗 Vit.K 的作用,

6、谷氨酸残基,作用 1. 体外无抗凝作用，体内缓慢、温和、持久 2. 显效慢12-24h， 持续时间长3-5d 3. 防治血栓栓塞性疾病：心脏瓣膜修复术后，一般先与肝素同用，1-3d后停用肝素 不良反应 1.过量出血 ：Vit.K抢救 检测凝血酶原时间，维持在2530s（正常12s） 2.皮肤坏死 3.致畸 影响胎儿骨骼发育,药物相互作用 1. 增强其作用药 1)口服大量广谱抗生素，抑制肠道细菌，使Vit.K生成减少； 2)阿斯匹林降低血小板聚集协同作用； 3)保泰松与血浆蛋白结合率高，将香豆素置换出来，游离型增多,2. 减弱其作用药 肝药酶诱导剂（苯巴比妥、苯妥英、利福平等）加速香豆素的代谢。

7、,纤溶酶原 血液激活物 尿激酶 链激酶 纤溶酶 降解产物 纤维蛋白原 纤维蛋白 纤维蛋白降解产物,纤维蛋白溶解抑制剂（对氨甲苯酸）,第二节 纤维蛋白溶解药与其抑制药,一、纤维蛋白溶解药 fibrinolytics,溶栓药（thrombolytics）,链激酶 streptokinase 尿激酶 urokinase 血栓栓塞性疾病，6h内应用效果最好 i.v.治疗A、V内新鲜血栓形成和栓塞冠脉注射可使阻塞的冠脉再通，用于心梗早期不良反应出血，用对氨甲苯酸（PAMBA）对抗药热、皮疹等过敏反应（尿激酶少）禁用于出血性疾病、新近创伤、消化道溃疡、严重高血压者,第三节 抗血小板药,（一）抑制血小板代谢

8、药1. 环氧酶抑制药 阿斯匹林 aspirin2.TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药 利多格雷 ridogrel，匹可托安 picotamide3.磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫dipyridamole（潘生丁persantin） 使cAMP，PGI2，TXA2合成 防治血栓栓塞性疾病,（二）阻碍ADP介导的血小板活化药物 噻氯匹定 ticlopidine /氯吡格雷 Clopidogrel 主要用于脑中风、心梗及外周血管栓塞性疾病的复发。 不良反应常见恶心、腹泻、中性粒细胞减少等。,（三）凝血酶抑制药 阿加曲斑 argatroban 安全范围窄 过量无对抗剂,第四节 促凝血药-维生素K,参

9、与肝脏合成凝血因子，是羧化酶的辅酶，使凝血因子具有活性，与Ca2+ 结合再与血小板磷脂结合，使血液凝固正常进行 主要用于维生素K缺乏引起的出血,贫血：循环血液中RBC与Hemoglobin (Hb) 正常分类： 1. 缺铁性贫血：补Fe 2. 巨幼红细胞性贫血 营养性：Vitamin B12、叶酸 恶性贫血：Vitamin B12 3. 再障：骨髓造血功能抑制,第五节 抗贫血药及造血细胞生长因子,(Antianemics),钋（Po）镭（Ra）,（一）铁剂 iron,需要量：成人需铁1mg/d，一般饮食足够 缺铁见于： 急、慢性失血 需要量超过摄入量（妊娠、儿童等） 胃肠道吸收功能不良（溃疡、

10、癌症等）,铁为血红蛋白、肌红蛋白的主要组成成分缺铁时，红细胞合成血红蛋白量减少，致使红细胞体积变小，携氧能力下降，形成缺铁性贫血,常用口服补铁制剂： 硫酸亚铁(ferrous sulfate) 最常用，吸收率高，价廉，不良反应少葡萄糖酸亚铁(ferrous gluconate) 枸橼酸铁胺:三价铁，吸收差，但可制成糖浆剂无刺激性，但不易吸收，适用于儿童或不能吞服片剂的病人右旋糖酐铁分散片：孕妇服用较适合注射制剂右旋糖酐铁、山梨醇铁不良反应多且严重，必须严格掌握适应症，仅限于少数严重贫血又不能口服者小儿误服1g以上可致急性中毒，特效解毒剂去铁胺,（二）叶酸 Folic acid 四氢叶酸，是一碳

11、单位的传递体，参与多种生化反应。 其缺乏导致DNA合成障碍，细胞有丝分裂减少，出现巨幼红细胞性贫血。（三）维生素B12 Vitamin B12,5-CH3-FH4,（二）叶酸 Folic acid治疗各种巨幼红细胞贫血，以叶酸为主，辅以Vit.B12二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨碟呤、乙氨嘧啶所致的巨幼红细胞贫血不能直接补充叶酸，需用甲酰四氢叶酸钙治疗,（三）维生素B12，Vit.B12是细胞分裂和维持神经组织髓鞘所必须对缺乏Vit.B12所致的“恶性贫血”，叶酸只能纠正异常血象，不能改善神经损害症状，治疗以VB12为主，叶酸为辅也可辅助治疗神经系统疾病、肝脏疾病、白细胞减少症、再障等疾病,二、造血

12、细胞生长因子,红细胞生成素 erythropoietin，EPO 重组人红细胞生成素(epoetin-) 用于各种原因贫血，尤慢性肾衰引起者,粒细胞集落刺激因子 ：非格司亭 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF ）： 沙格司亭 用于中性粒细胞缺乏症,第六节 血容量扩充药,高分子化合物，提高血浆胶体渗透压 体内消除慢、无抗原性、无毒性,阻止红细胞、血小板聚集和纤维蛋白聚合血粘滞性抑制凝血因子 改善微循环,右旋糖酐 dextran,中分子量（7075 KD） 右旋糖酐70/75作用维持12h最佳血浆代用品，用于失血性、创伤性及烧伤性休克等低分子量（2040 KD） 右旋糖酐20/40小分子量（10 KD） 右旋糖酐10作用仅维持3h缓解休克所致微循环障碍、DIC、心绞痛、急性心肌梗塞及其他周围血管疾病等,血浆胶体渗透压，吸收细胞外液水分血容量，利尿,小 结,比较肝素与香豆素类抗凝药的作用异同点促凝血药物的类型及应用抗贫血药的类型及作用机制,